Professional Documents
Culture Documents
Introduo
Origem em clulas do sistema endcrino difuso do intestino embrionrio Tumores carcinoides e pncreas Outros: Paratireoide, Adrenal, hipfise, tireoide(carcinoma medular) Incidncia: 5,25 casos por 100.000 pessoas (EUA) Prevalncia: 100.000 casos (EUA) Maior parte espordico Sndromes genticas: MEN 1 (paratireoide, hipfise e pncreas) MEN 2 (CMT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo) von Hippel-Lindau Esclerose tuberosa Neurofibromatose
Yao et al. J Clin Oncol 2008; 26:3063-3072
Classificao
Foregut Brnquios Estmago Duodeno pncreas Vescula biliar Midgut Intestino delgado Apndice Clon ascendente Hindgut Clon transverso Clon descendente Sigmide Reto
Classificao: Prognstico
Fraenkel M et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2012;26: 691703
Classificao OMS
Grau Mitoses (10/CGA) <2 Ki-67 TNE G1 <2
TNE G2
2-20
3-20
CNE G3
>20
>20
Funcionantes: Pncreas
Tumor Manifestaces Clnicas Potencial de malignidade Muito alto Baixo Gastrinoma Insulinoma lcera pptica recorrente /Diarreia/ Dor abdominal Hipoglicemia/ Sncope/ Ganho de peso/ Confuso mental
Glucagonoma
Diabetes / Eritema necroltico Muito alto migratrio/ Depresso/ Diarreia/ TVP Diarreia/ Hipocalemia/ Acloridria Alto Muito alto
VIPoma
Estmago
Caractersticas Frequncia Doena associada Histologia Tipo 1 70-80% Gastrite atrfica crnica Bem diferenciado Tipo 2 5-6 % MEN 1/ ZollingerEllison Bem diferenciado Tipo 3 14-25% Espordico Bem/ Pouco diferenciado/ Misto Normal Normal 50-100%
Gastrina pH Metstases
Diagnstico
5-HIAA (Urina 24 horas) Especfico Midgut (73%) Dieta Cromogranina A Sensvel Valor prognstico Seguimento Omeprazol Pncreas Glucagon Gastrina VIP Somatostatina Insulina
Sensibilidade de deteco de metstases hepticas RM : 95% [11-In-DTPA]-octreotide (Octreoscan): 79% TC: 49% Octreoscan: Deteco primrio desconhecido 68Ga-DOTATOC PET vs. Octreoscan Maior sensibilidade para leses em pulmo e osso
Kanakis G. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2012;26:791802 Sundin A. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2012;26:803-818
Prospectivo Brao nico 25 pacientes Tumor carcinoide metasttico Sndrome carcinoide 5-HIAA elevado
Objetivos: Segurana Taxa de reposta - Bioqumica (5-HIAA) - Sintomas - Tamanho Tumoral - Exame fsico - Liver scan
N Engl J Med 1986; 315:663-666
Doena mensurvel (13 pacientes) Doena estvel: 8/13 Reposta parcial: 1/13 Resposta duvidosa: 3/13
Efeitos adversos -Hiperglicemia transitria - Sem toxicidade renal, hematolgica, heptica, neurolgica
Octreotide pode ser til e seguro em pacientes com sndrome carcinoide Efeito est relacionado a sntese e liberao de serotonina
N Engl J Med 1986; 315:663-666
Prospectivo Brao nico 22 pacientes Tumor carcinoide metasttico 5-HIAA elevado Sndrome carcinoide
Objetivos: Segurana Taxa de resposta Bioqumica (5-HIAA) Sintomas Tumor
Acta Oncologica 1993; 315:235-238
Concluso
Anlogos de SS so eficazes no controle de sintomas IFNa pode ser uma opo para pacientes com piora dos sintomas em uso de anlogos de SS, porm h dvidas com relao a eficcia e tolerncia
Estmago Hipergastrinemia Tumores <2 cm: resseco endoscpica, octreotide para controle sintomtico >2 cm: resseco endoscpica ou cirrgica Tipo 3: Resseco radical + linfadenectomia Duodeno Resseco endoscpica (pancreatoduodenectomia*) Jejuno, leo, clon Reseco radical + linfadenectomia + colecistectomia profiltica Apndice < 2 cm: apendicectomia > 2 cm: descartar doena distncia + hemicolectomia D Reto <2 cm: resseco endoscpica >2 cm: invaso de muscular prpria ou N+: resseco anterior baixa ou AAP
Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 90 pacientes TNE bem diferenciado avanado Apenas midgut
Excluso: KPS<60% Tratamento com ASS, IFN, QT, TACE Uso de ASS para controle de sndrome carcinoide
J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663
43 pacientes Placebo
Octreotide LAR aumenta o tempo at progresso em pacientes com TNEs metastticos de midgut
J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663
Sobrevida mediana: 85 meses Sobrevida mediana (O vs P) No alcanada vs 84 meses (HR: 0,85 [CI: 0,46-1,56]; p=0,59) Tratamentos 2 linha (O vs P) Octreotide LAR 29 vs. 38 TACE 5 vs 12 PRRT 13 vs 13 QT 4 vs 5
Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 429 pacientes TNE graus baixo e intermedirio avanados Sintomticos Progresso de doena nos ltimos 12 meses Permitido crossover para grupo experimental
Lancet 2011; 378: 200512
216 pacientes Everolimo 10 mg VO Octreotide LAR mg LAR a cada 28 dias 213 pacientes Placebo Octreotide LAR mg LAR a cada 28 dias
Objetivos: 1: SLP (RECIST) 2: Sobrevida global, taxa de resposta, segurana, mudanas de 5-HIAA e CGA
Avaliao Central
Avaliao Local
Everolimo + Octreotide LAR no aumentou SLP em pacientes com tumores neuroendcrinos avanados com sndrome carcinoide na anlise central (desbalano entre os grupos? Diferenas no critrio de avaliao?)
Lancet 2011; 378: 200512
Fatores prognsticos significativos para SLP CgA basal (HR, 0.47; IC, 0.34-0.65; p<.001) WHO PS (HR, 0.69; CI, 0.52-0.90; p=.006) Mts. sseas (HR, 1.52; CI, 1.06-2.18; p=.02) Stio primrio em pulmo (HR, 1.55; CI, 1.01-2.36; p=.04). Ajustando para essas covariveis Reduo de 38% em risco de progresso (HR, 0.62; 95% CI, 0.51-0.87; p=.003).
Terapia-alvo - Carcinoide
Droga Sunitinibe Sorafenibe Pazopanibe N 41 50 22 TR(%) 2,4 11% 0% SLP(m) 10,2 11,9 12,7 SG(m) NR NR NR Referncias Kulke et al 2008 Hobday et al 2007 Phan et al 2010
Fase II/III Prospectivo Randomizado* Multicntrico 249 pacientes Tumor carcinoide avanado sintomticos Permitido crossover para grupo DTIC
Objetivos: Taxa de resposta Sobrevida Toxicidade
J Clin Oncol 2005; 23:4897-4904
Droga
TR(%) 16
15,9
70
8,2
NR
11,9
TR semelhante SG > de 5-FU + Streptozotocina SLP curta nos 2 braos 1/3 dos pacientes que receberam Streptozotocina apresentaram toxicidade renal leve a moderada
QT:Carcinoide
QT
Streptozoctoina + Ciclofosfamida Streptozotocina + 5-FU
N
47 42
Doxorrubicina
Streptozotocina + 5-FU Capecitabina + Bevacizumabe
81
80 49
21
22 18 23,4
11,1
14,9 NR
Engstrom 1984
Mitry
Concluso
Cirurgia para doena metasttica ressecvel com inteno curativa a primeira opo Doena irressecvel estvel pode ser apenas observada Doena predominantemente heptica pode ser tratada localmente (TACE,TAE, RA) Doena irressecvel em progresso pode ser tratada com anlogo de SS Benefcio de QT discutvel Everolimo uma opo
Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 410 pacientes TNE de pncreas graus baixo e intermedirio avanados Sintomticos Progresso de doena nos ltimos 12 meses Permitido crossover para grupo experimental
Objetivos: 1: SLP (RECIST) 2: Sobrevida global, taxa de resposta, durao de resposta, segurana
Everolimo aumentou significativamente SLP em pacientes com TNEs pancreticos avanacos Taxa de efeitos coletarais graves foi baixa
Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 171 pacientes TNE de pncreas graus baixo e intermedirio avanados Sintomticos Progresso de doena nos ltimos 12 meses ECOG 0 e 1 Permitido crossover para grupo experimental
N Engl J Med 2011;364:501-13.
85 pacientes Placebo
Objetivos: 1: SLP (RECIST) 2: Sobrevida global, taxa de resposta, tempo at resposta, durao de resposta , QoLe segurana
Sobrevida mediana 30,5 vs 24,4 m HR: 0,737 (95% IC 0,465-1,168; p=0.1926) SLP (avaliao independente) 12,6 vs 5,8 m HR 0.315 (95% CI 0.181, 0.546; p=0.000015)
Pazopanibe
29
17
11,7
NR
Phan et al 2010
Temsirolimo
15
10,6
NR
Duran et al 2006
CLARINET
Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico 105 pacientes Carcinoma de clulas das ilhotas pancreticas avanado ECOG 0 a 3 Permitido crossover para grupo experimental
Objetivos: SLP (OMS, exame fsico) Sobrevida global Taxa de resposta Segurana
N Engl J Med 1992; 326:519-23
33 pacientes Clorozotocina
18 vs 14 vs 17 meses
A combinao de estreptozotocina e doxorrubicina superior ao tratamento com estreptozotocina e 5-FU em pacientes com TNE de pncreas bem diferenciados Clorozotocina apresenta eficcia similar a estreptozotocina e 5FU, mas com melhor perfil de toxicidade
Retrospectivo Brao nico 30 pacientes H. Lee Mofitt Cancer Center/ Flrida Tumor endcrino de pncreas bem ou moderadamente diferenciado avanado 1 linha de QT citotxica
Objetivos: 1 :TR (RECIST) 2:SLP, SG, durao de resposta, segurana
Cancer 2011; 117-268-75
Capecitabina 750mg/m 12/12h (D1 a D14) Temozolomida 200mg/m 24/24h (D10 a D14 a cada 28 dias)
A combinao de capecitabina com temozolomida apresentou elevada taxa e durao de resposta em pacientes com tumores neuroendcrinos de pncreas avanados
DE% 7 48 45 100
P% 70 22 28 0
SG: 32 m(144+)
TTP: 18m
Nusea /vmito: 12,5% Astenia G1 e 2 :12,5% G3: 7,5% Parestesia: 12,5% Plaquetopenia:10% SMP: 5% Mucosite: 5% Diarreia G4: 1 paciente
SG: 40m vs 5m
TTP: 20m vs 4m
XELOX um tratamento eficaz e bem tolerado em pacientes com TNEs bem diferenciados aps progresso com uso de anlogo de SS
Cancer Chemoter Pharmacol 2007; 59:637-642
QT pncreas( Prospectivo)
QT Dacabarbazina Dacarbazina, 5-FU, Epirrubicina N 50 82 (vrios NETs) 11 17 24 20 5 TR(%) 34 24,4 SLP(m) NR 21 SG(m) 19,3 NR Referncia Ramanathan et al 2001 Bajetta el atl 2002
Temozolomida + Talidomida Temozolomida + bevacizumabe Temozolomida + everolimo XELOX + Bevacizumabe FOLFOX + Bevacizumabe
45 24 35 30 60
NR 14,3 NR NR NR
NR NR NR NR NR
Kulke et al 2006 Kulke et al 2006 Kulke et al 2010 Kunz et al 2010 Bergland et al 2008
QT Pncreas (retrospectivo)
QT Streptozocina +Doxorrubicina + 5-FU Temozolomida (vrios regimes) Temozolomida N 84 53 12 TR (%) 39 34 8 SLP(m) 18 13,6 NR SG(m) 37 35,3 NR Referncia Kouvaraki et al 2004 Kulke et al 2009 Ekeblad et al 2007
Concluso
Cirurgia para doena metasttica ressecvel com inteno curativa a primeira opo Doena predominantemente heptica pode ser tratada localmente (TACE,TAE, RA) Pacientes sintomticos devem ser tratados com anlogo de SS e outros agentes Doena rapidamente progressiva pode ser tratada com QT Everolimo e sunitinibe so aprovados
Fase 2 Prospectivo Brao nico Aberto 1109 pacientes TNE avanado Captao octreoscan Progresso de doena em 12 meses
[90Y-DOTA]-TOC
Resposta a [90Y-DOTA]-TOC est associado a maior sobrevida. A captao ao octreoscan preditiva de maior sobrevida e maior toxicidade renal com o tratamento
Radiopeptdeos
Quimioterapia
Resseco cirrgica
Quimiorradioterapia
QT adjuvante
Prospectivo Brao nico Aberto 45 pacientes TNE avanado (anaplsico, carcinoide, ilhotas pancreticas)
Objetivos: TR (imagem, bioqumica) SLP SG Segurana
Tumor neuroendcrino anaplsico apresenta alta taxa de resposta a quimioterapia com cisplatina e etoposdeo
15 vs 19 m
Cisplatina Irinotecano
12
Estmago
75
7,1
22,6
Okita
Cisplatina + Etposdeo
41
TGI
42
9,2
15
Mitry
78
vrios
53
7,5
14,5
Hainsworth
Concluso
Quimioterapia sistmica baseada em cisplatina semelhante a SCLC
Agradecimentos
Dra. Juliana Florinda Dr. Joo Evangelista Dr. Joo Glasberg Dra. Deise Uema