Cesar Prez Vargas de la Garza 1535752 Numero de Lista: 233

09 MAY 11 | Revisin

Artritis reumatoidea
Se revisa la evidencia de los ensayos aleatorizados, revisiones sistemticas y guas publicadas recientemente, se incluye una nueva aproximacin al tratamiento, se enfatiza la importancia del diagnstico precoz, la remisin y el tratamiento.
Dres. Naomi B Klarenbeek, Pit J S M Kerstens, Tom W J Huizinga, Ben A C Dijkmans, Cornelia F Allaart. BMJ 2010;341:c6942

Hasta la dcada de 1990, los pacientes con artritis reumatoidea (AR) fueron tratados inicialmente con aspirina u otros medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos; los frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (FARME) como el metotrexato se utilizaban en etapas avanzadas de la enfermedad. El tratamiento combinado con ms de un FARME estaba reservado para los pacientes con un estadio ms grave de la enfermedad. Para la mayora de los pacientes, el resultado era el deterioro funcional con dao progresivo. Sin embargo, las innovaciones en los medicamentos, las mejores herramientas para el tratamiento de mantenimiento y la estrategia de un estricto control han mejorado las perspectivas para estos pacientes. En la actualidad, el objetivo de un tratamiento realista es la remisin, con pocos daos radiolgicos y sin deterioro funcional. Varios ensayos controlados y aleatorizados han demostrado que el tratamiento con FARME, corticosteroides y agentes biolgicos en una etapa precoz de la evolucin de la enfermedad puede retardar la progresin, reducir la destruccin de las articulaciones y mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida relacionada con la salud. Esto, junto con la introduccin de nuevas herramientas para monitorizar la respuesta al tratamiento ha dado lugar a un enfoque teraputico nuevo, con mejores resultados. Qu es la artritis reumatoidea y quines la sufren? La AR es una enfermedad inflamatoria autoinmune; sus manifestaciones son localizadas y generales. Se caracteriza por la inflamacin poliarticular del tejido sinovial que particularmente causa dolor, tumefaccin y rigidez de las articulaciones de las manos, las muecas y los pies. Tambin da lugar a limitaciones funcionales y puede progresar a la destruccin articular y enfermedades extraarticulares.

Manifestaciones extrarticulares de la AR Ndulos reumatoideos Osteoporosis Vasculitis Fibrosis pulmonar Pleuritis Escleritis Pericarditis Linfadenopatas Neuropata perifrica

Esplenomegalia Amiloidosis
Los estudios de observacin han demostrado que las tasas de mortalidad en los pacientes con AR en el norte de Europa y Norteamrica son ms elevadas que en la poblacin general. La AR tiene una prevalencia estimada de 0,5 a 1,1% y una incidencia de 20 a 50/100.000 personas aos. La prevalencia es ms baja (0,1-0,7%) en el sur de Europa, Amrica del Sur, Asia y Oriente Medio, con prevalencias muy bajas en algunas partes de frica. La prevalencia es elevada en indgenas Americanos. La enfermedad es ms prevalente en mujeres que en hombres (03:01-02:01). Los estudios de cohortes sugieren que la prevalencia aumenta con la edad, con una pico entre los 65 y los 74 aos. Cmo se diagnostica la artritis reumatoidea? Historia Los pacientes tienen dolor, rigidez y limitacin de los movimientos articulares. La presentacin puede ser clsica, con poliartritis simtrica de las pequeas articulaciones de las manos y los pies, pero no es infrecuente que la primera manifestacin sea la monoartritis o la oligoartritis, incluyendo las grandes articulaciones. Los estudios de observacin indican que los pacientes que presentan monoartritis u oligoartritis son ms propensos a desarrollar dao progresivo, similar a los pacientes que se presentan con poliartritis. A menudo, los pacientes refieren sntomas generales, como rigidez matinal (no solo en las articulaciones afectadas) que dura ms de 1 hora, fatiga, fiebre, sudores y prdida de peso. Al comienzo de la enfermedad, las limitaciones funcionales se determinan por la presencia de sinovitis activa, pero a largo plazo los daos articulares tambin contribuyen. Examen fsico La sinovitis puede ser diagnosticada clnicamente mediante el examen de las articulaciones.

Signos de la artritis inflamatoria Dolor Tumefaccin Prdida de la funcin de las articulaciones afectadas (flexin o rotacin, resistencia a la hiperextensin). Calor (a veces) Enrojecimiento ocasional Envaramiento matinal (no solo en las articulaciones tumefactas) Prueba de la presin: presin tangencial sobre las articulaciones metatarsofalngicas y metacarpofalngicas: si duele hay que sospechar de sinovitis Sntomas generales como fatiga, fiebre, prdida de peso y sudoracin
La palpacin revela inflamacin en la articulacin, a veces con abultamiento y dolor a la presin. El movimiento, en particular la extensin o la rotacin, est limitado; la fuerza se reduce, por ejemplo, al cerrar el puo. Debido a que las pequeas articulaciones de los pies pueden ser difciles de evaluar por separado, la inflamacin puede ser ms fcil de detectar presionando juntas las articulaciones del metatarso. Se puede observar calor y enrojecimiento, pero la ausencia de estos signos no descarta la inflamacin. En etapas posteriores de la enfermedad pueden aparecer ndulos reumticos o deformacin cubital de las articulaciones metacarpianas. No existe una prueba nica o un conjunto de criterios para diagnosticar la AR. Los criterios de clasificacin existentes solo se utilizan en las poblaciones de investigacin, aunque a veces se aplican en la prctica clnica. Hasta 1987 se utilizaban los criterios de clasificacin del American Collage of Rheumatology (ACR) pero en 2010 se

desarrollaron criterios de clasificacin nuevos con una mayor sensibilidad para la enfermedad de reciente comienzo.

Nuevos criterios de clasificacin para la artritis reumatoidea* Sntomas y Puntaje - Compromiso articular (0-5) 1 articulaciones medianas-grandes 0 2-10 articulaciones medianas-grandes 1 1-3 articulaciones pequeas (con o sin compromiso de articulaciones grandes) 2 4-10 articulaciones pequeas (con o sin compromiso de articulaciones grandes) 3 >10 articulaciones (al menos una articulacin pequea) 5 - Serologa (0-3) Factor reumatoideo y anticuerpos anti-protena citrulinada negativos 0 Factor reumatoideo o anticuerpos anti-protena citrulinada positivos bajos 2 Factor reumatoideo o anticuerpos anti-protena citrulinada positivos elevados 3 - Reactantes de fase aguda Protena C reactiva y velocidad de eritrosedimentacin normales 0 Protena C reactiva y velocidad de eritrosedimentacin anormales 1 - Duracin de los sntomas <6 semanas 0 6 semanas 1
Investigaciones en medicina general Los pacientes con signos y sntomas clnicos de AR deben ser referidos a un reumatlogo lo antes posible. Un retraso mayor a las 12 semanas se asocia con poca probabilidad de remisin libre de frmacos y mayor riesgo de dao articular progresivo. Las evaluaciones radiogrficas y bioqumicas no son necesarias antes de la remisin y pueden retrasar el tratamiento. Una vez que se ha establecido la presencia de artritis, estas pruebas pueden ayudar a identificar la monoartritis o la oligoartritis en las primeras fases de la enfermedad. Investigaciones realizadas por el especialista Las investigaciones en los pacientes recin diagnosticados son las de los reactantes de fase aguda (para calcular la actividad de la enfermedad), el hemograma completo y la identificacin de autoanticuerpos. Cuando se sospecha una artritis infecciosa o por depsito de cristales, puede ser til obtener lquido sinovial por aspiracin o hacer una biopsia sinovial. La ecografa puede detectar sinovitis en las articulaciones que son

clnicamente difciles de evaluar y puede ayudar a guiar la aspiracin del lquido sinovial. Para excluir otros diagnsticos puede ser necesario hacer evaluaciones radiolgicas y bioqumicas adicionales. Al comienzo de la enfermedad se recomiendan las radiografas de manos, muecas y pies, con el fin de evaluar los daos estructurales iniciales, los cuales se deben repetir cada ao para supervisar la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En entornos de investigacin, los cambios en la ecografa y la resonancia magntica parecen ser predictivos de la progresin futura, pero no est claro si esta modalidad debe ser integrada a la prctica ni cmo hacerlo. Autoanticuerpos Los estudios de laboratorio y de observacin y los ensayos clnicos aleatorizados han demostrado que el factor reumatoideo dirigido contra la IgG y los anticuerpos contra las protenas citrulinadas estn presentes en casi dos tercios de los pacientes con AR. Varios estudios de observacin han demostrado que la presencia de autoanticuerpos predice una evolucin ms grave. En pacientes con artritis no diferenciada, la presencia de anticuerpos antiprotena citrulinada predice la progresin a la AR. Los pacientes con y sin estos autoanticuerpos parecen diferir genticamente entre s, lo que sugiere que la artritis con positividad o negatividad para la protena citrulinada puede ser dos enfermedades diferentes. La evidencia de los estudios de laboratorio sugieren que estos anticuerpos desempean un papel patognico, aunque se desconoce el mecanismo exacto. Ambos tipos de autoanticuerpos pueden preceder en aos a la aparicin de la enfermedad. Cules son los objetivos del tratamiento? Mientras no haya una "curacin", el objetivo final del tratamiento es mantener la remisin clnica y radiolgica despus de haber interrumpido los frmacos antirreumticos. Segn la ltima revisin sistemtica y un metaanlisis de ensayos aleatorizados de la European League Against Rheumatism (EULAR) se recomienda que el tratamiento debe tender a suprimir la actividad de la enfermedad tan pronto como sea posible, reducir los sntomas y retardar la progresin del dao articular y funcional. Existen varias definiciones de remisin clnica en uso que se superponen parcialmente. En la prctica, la remisin clnica indica ausencia de inflamacin, determinada por la evaluacin conjunta del laboratorio y del paciente. Este ao, el comit de remisin de EULAR/ACR propone nuevos criterios de remisin: en el examen no puede haber ms de una articulacin tumefacta y dolorosa y la evaluacin global del paciente debe ser <10 mm en una escala analgica visual de 0-100 mm, con concentraciones de los reactantes de fase aguda normales. Evaluacin de la respuesta al tratamiento Durante dcadas, el tratamiento estuvo basado en la entrevista mdico-paciente y el examen clnico. Las formas ms objetivas para calcular la actividad de la enfermedad han hecho posible el establecimiento de objetivos predefinidos con cambios consecuentes en los frmacos.

Clnica y radiolgica medidas de resultado Actividad de la enfermedad Los ndices compuestos incorporan los resultados de una evaluacin conjunta, la evaluacin de la inflamacin por el laboratorio (velocidad de ertrosedimentacin o protena C reactiva), y la opinin del paciente, medida en una escala analgica visual de 100 mm. La mayora de los ndices utilizados son el Disease Activity Score (DAS) y el derivado DAS28 (vase tambin www.dascalculator.nl). Los ndices alternativos son el ndice de

actividad de la enfermedad simplificado y el ndice de actividad de la enfermedad clnica. Capacidad funcional El Cuestionario de Evaluacin de la Salud (HAQ) consiste en preguntas en ocho mbitos de las actividades cotidianas: vestirse y asearse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y tareas o actividades con cuatro respuestas posibles: 0, sin ninguna dificultad, 1, con alguna dificultad, 2, con mucha dificultad y, 3 incapaz de hacer. El uso de medios o dispositivos y la ayuda de otra persona se toma en consideracin. La suma del puntaje ms elevado por dominio se divide por ocho, dando como resultado un puntaje total de 0 a 3 (0 = el mejor, 3 = el peor). Progresin del dao articular Existen varios mtodos para cuantificar el dao articular en las radiografas de las manos y los pies. El mtodo modificado de Sharp est bien validado y es de uso frecuente en los trabajos clnicos. En total, 44 se evalan 44 articulaciones de las manos y los pies para detectar la presencia de erosiones (se calcula el rango de puntaje conjunto de 0-5 para las manos y de 0-10 para los pies) y 42 articulaciones de las manos y los pies para detectar el estrechamiento del espacio articular (rango por unin 0-4). El puntaje mximo es 448. Si en 1 aos se produce un aumento del puntaje total de 5, entonces se considera que la progresin radiolgica es rpida y lleva a un mal pronstico.

Productos Biolgicos Inhibidores de TNF- Adalimumab: anticuerpo monoclonal humanizado contra el TNF- Certolizumab: fragmento Fab de un inhibidor del TNF- humanizado anticuerpo monoclonal Etanercept: humanizado recombinante soluble de TNF- tipo II protena de fusin del receptor-IgG1 Golimumab: anticuerpo humano monoclonal contra el TNF- (a la espera de evaluacin del NICE para el uso en la artritis reumatoide) Infliximab: un anticuerpo monoclonal quimrico ratn-humano contra el TNF- Otros

Interleucina recombinante humana un antagonista de los receptores: anakinra Abatacept: una inmunoglobulina y extracelular de protenas de fusin CTLA4 dominio que inhibe selectivamente clulas T co-estimulacin Rituximab: anticuerpo monoclonal quimrico anti-CD20 que agota las clulas B Tocilizumab: humanizado monoclonal anti-interleuquina 6 anticuerpos frente al receptor
El concepto de un riguroso control se introdujo en los estudios TICORA y CAMARA. Ambos ensayos comprobaron que los pacientes que siguieron un tratamiento bajo controles peridicos experimentaron la remisin clnica con reduccin de la actividad de la enfermedad, menor progresin radiolgica y disminucin de la funcin que los pacientes tratados en forma convencional. Para guiar los tratamientos, el mejor estudio utiliz un puntaje de actividad 2,4 incluidas las disminuciones escalonadas de los medicamentos y los perodos de interrupcin, comparado con 4 estrategias teraputicas diferentes. Los pacientes que comenzaron con una combinacin de FARME y prednisolona o infliximab mostraron una mejora clnica ms temprana y una reduccin de la progresin del dao articular. Las estrategias actuales de tratamiento pueden alcanzar un puntaje medio del Health Assessment Questionnaire (Cuestionario de Evaluacin de la Salud) de 0,6; 43% de remisin clnica y 13% de remisin sin frmacos. Recientemente, un grupo de trabajo internacional public 10 recomendaciones sobre el tratamiento especfico, basadas en pruebas de alto nivel y la opinin de expertos. Se recomienda que el tratamiento clnico est basado en una decisin compartida entre el paciente y el reumatlogo, la optimizacin de la calidad de de vida relacionada con la salud a largo plazo a travs del control de los sntomas, la prevencin del dao estructural, la normalizacin de la funcin y la participacin social, en particular a travs de la "supresin de la inflamacin"; con un objetivo teraputico basado en la medicin de la actividad de la enfermedad, con los ajustes apropiados del tratamiento. Cundo debe comenzar el tratamiento? Un metaanlisis de ensayos y estudios de observacin publicados en 2006 mostr que la administracin precoz de los FARME evita el dao articular. Los ms beficiados fueron los pacientes con una enfermedad ms agresiva. Los ltimos datos de una cohorte de observacin indican la existencia de una ventana de oportunidad muy importante en el perodo en que la respuesta inmune es ms sensible al tratamiento, pudiendo as alterarse el curso de la enfermedad, llegando a ser tan corto como 12 semanas. Qu frmacos son efectivos al comienzo de la enfermedad? Frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad convencional Existen muchos FARME sintticos disponibles para el tratamiento de la AR, pero el tratamiento de primera lnea es el metotrexato. Un metaanlisis reciente hall que los resultados clnicos y radiolgicos mejoran; el frmaco tiene un perfil de toxicidad a largo plazo aceptable, es bien aceptado por los pacientes y tiene tasas de buena adherencia con buena relacin costo-efectividad. Las recomendaciones de la EULAR publicadas en 2010 consideran que, combinado con FARME, el metotrexato es seguro y eficaz. Cuando se administra juntamente con otros agentes biolgicos tambin parece aumentar su eficacia. Los efectos secundarios ms comunes son los trastornos gastrointestinales y la toxicidad heptica reversible, que puede reducirse administrndolo por va subcutnea y reduciendo la dosis o, mediante el uso

concomitante de cido flico, segn los ltimos consensos internacionales. Otros FARME sintticos que pueden ser tiles son la sulfasalazina, la leflunomida, la hidroxicloroquina y, con menos frecuencia, el oro inyectable, la ciclosporina y la azatioprina. Al igual que con el metotrexato, todos los FARME convencionales requieren un seguimiento regular para su seguridad. Una reciente revisin sistemtica y metaanlisis encontr que la leflunomida fue tan eficaz como el metotrexato, la sulfasalazina y el oro inyectable para reducir los signos y los sntomas y los daos estructurales de la AR, y que la ciclosporina, la ociclina, el tacrolimus y la hidroxicloroquina poseen cierta eficacia para reducir el nmero de articulaciones tumefactas. Corticosteroides Una revisin sistemtica de ensayos controlados y aleatorizdos encontr que las dosis bajas a moderadas (7,5 a 15 mg/da) de glucocorticoides por va ora reducen la destruccin de las articulaciones y mejoran los sntomas. Los glucocorticoides reducen la actividad de la enfermedad rpidamente y tambin lo son tiles como "frmacos puente " al comienzo del tratamiento. El agregado de glucocorticoides a la monoterapia con FARME o las combinaciones de FARME sintticos retrasa el curso clnico de la enfermedad e inhibe la progresin radiogrfica, un efecto que puede durar aos. Hay ensayos controlados y aleatorizados que demostraron que el tratamiento transitorio con prednisolona combinada con metotrexato y sulfasalazina (e hidroxicloroquina) al comienzo de la enfermedad induce la reduccin de la inflamacin ms rpida y, en consecuencia, la reduccin precoz de los sntomas clnicos y la prevencin del dao radiolgico, comparado con la monoterapia con FARME. Los glucocorticoides intraarticulares combinados con metotrexato pueden reducir los sntomas locales y prevenir la progresin del dao articular. Se desconoce cul es la dosis ptima de los glucocorticoides para el tratamiento combinado. Debido a que el tratamiento prolongado con glucocorticoides puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular, trastornos del estado de nimo, y osteoporosis, los especialistas aconsejan cautela en el uso de estos frmacos, reduciendo la dosis gradualmente tan pronto como los sntomas estn controlados. En 2007, un grupo de trabajo de EULAR public recomendaciones para el uso de los glucocorticoides orales en la AR, enfocado en la toxicidad. Agentes biolgicos Se han desarrollado varios medicamentos dirigidos a las citocinas y las clulas del sistema inmunolgico que intervienen en el proceso de la enfermedad. Estos tratamientos nuevos son conocidos generalmente como productos biolgicos.

Agentes biolgicos Inhibidores del TNF- Adalimumab: anticuerpo anti TNF- monoclonal humanizado Certolizumab: fragmento Fab de un anticuerpo anti TNF- monoclonal humanizado Etanercept: protena de fusin del receptor de IgG tipo II/ TNF-. recombinante soluble humanizada Golimumab: anticuerpo anti TNF- monoclonal humanizado (a la espera de la evaluacin de la NICE para su uso en la AR) Infliximab: un anticuerpo anti TNF- monoclonal quimrico de ratn humanizado

 Otros Anakinra: antagonista del receptor de interleucina 1 recombinante humano Abatacept: una protena de fusin del dominio de la inmunoglobulina y la CTLA4 extracelular que inhibe selectivamente la co estimulacin de las clulas T Rituximab: anticuerpo anti-CD20 monoclonal quimrico depleciona las clulas B Tocilizumab: anticuerpo anti receptor de la interleucina 6 monoclonado humanizado
Frmacos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (TNF-) La introduccin de los inhibidores del TNF- ha cambiado en gran medida los objetivos teraputicos el tratamiento. Los ensayos controlados y aleatorizados muestran que la combinacin de metotrexato con un inhibidor del TNF- es mejor que cualquier frmaco solo para reducir los sntomas clnicos y la progresin del dao articular en pacientes en su etapa inicial y en los que no responden a los FARME convencionales. En la actualidad, para el tratamiento de la AR estn autorizados 5 agentes bloquentes del TNF-. Varios estudios de cohorte han encontrado un riesgo pequeo pero creciente de infecciones bacterianas en pacientes tratados con metotrexato e inhibidores del TNF-. En pacientes tratados con inhibidores del TNF- se ha observado una incidencia ms elevada de tuberculosis, principalmente como resultado de la reactivacin de infecciones latentes. La deteccin previa al inicio del tratamiento y el tratamiento antituberculoso previo se han reducido en gran medida esta complicacin. No hay pruebas convincentes de que haya un riesgo global mayor de cncer en pacientes tratados con anti-TNF-, comparado con otros pacientes con AR. Otros productos biolgicos Se han desarrollado varios productos biolgicos con otros objetivos, los cuales se hallan todava en el plano de la investigacin. Como agentes biolgicos de primera opcin, las guas especializadas recomiendan los inhibidores de TNF-. Si un paciente no responde a un primer agente anti-TNF-, a continuacin, se podr elegir un segundo agente rituximab, abatacept o tocilizumabde preferencia combinado con metotrexato. No hay evidencia que avale el uso de un tratamiento de segunda lnea sobre otro. Riesgo de enfermedad cardiovascular Recientemente se han publicado recomendaciones para el manejo del riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con AR, sobre la base de revisiones sistemticas de la literatura. La AR tiene un riesgo ms elevado de enfermedad cardiovascular, probablemente debido a la mayor prevalencia de factores de riesgo tradicionales y la carga inflamatoria. Los estudios de observacin indican que ante la presentacin de 2 de los siguientes criterios, los niveles de riesgo se deben multiplicar por 1,5: presencia de factor reumatoideo o anticuerpos anti-protena citrulinada, duracin de la enfermedad >10 aos o la presencia de manifestaciones extraarticulares. Se recomienda evaluar el riesgo cardiovascular en todos los pacientes. Para reducir el riesgo, es necesario hacer un buen control de la actividad de la enfermedad, como as un manejo adecuado del riesgo cardiovascular, de acuerdo a las normativas locales. Enfoque teraputico basado en la evidencia Es muy importante el reconocimiento de la artritis y la derivacin rpida al reumatlogo. El tratamiento debe comenzar inmediatamente despus del diagnstico con el objetivo de lograr la remisin clnica o disminuir la actividad de la enfermedad. El tratamiento se inicia con una FARME, de preferencia el metotrexato (aunque NICE recomienda

agregar otro FARME), junto con un curso corto de glucocorticoides. Si este tratamiento no es efectivo, en lugar de cambiar a un FARME tradicionales se considerar la administracin de un inhibidor del TNF-. En pacientes de alto riesgo, como tratamiento inicial, algunas pautas recomiendan los inhibidores del TNF- y el metotrexato. Se debe considerar cuidadosamente la reduccin y la interrupcin del tratamiento en pacientes en remisin clnica estable, retomando nuevamente la terapia en si se presenta una recada de la enfermedad. Para detener el proceso de la enfermedad son necesarios nuevos avances en el diagnstico y tratamiento especfico. Nuevos criterios de clasificacin permitirn que los pacientes con la enfermedad en el estadio inicial participen de los ensayos clnicos. El desarrollo futuro puede evitar la cronicidad y el deterioro, y proporcionar una cura para la AR. Consejos para no especialistas Derivar al reumatlogo a todos los pacientes con sospecha de artritis inflamatoria, tan pronto como sea posible. La AR puede tener un inicio gradual, pero los daos pueden comenzar precozmente. Evitar esperar y ver las radiografas comparativamente en el tiempo y las pruebas de laboratorio. El tratamiento precoz es esencial para mejorar y mantener la capacidad funcional y la calidad de vida como as la prevenir el dao articular. Conocer y tratar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular debido a que la AR tiene un riesgo mayor. Estar alerta por los posibles episodios infecciosos en los pacientes tratados con prednisona o agentes biolgicos (o ambos), pudiendo ser necesario un tratamiento especfico previo. Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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