Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia

Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
1
PERAWAKAN PENDEK IDIOPATIK

Rudy-Susanto
Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK Undip / RS dr. Kariadi
Semarang


ABSTRACT
Short stature is the most cause referred to pediatric endocrinologist. Some patients are not
identified the cause and categorized in the Idiopathic Short Stature (ISS).
ISS is a condition in individuals with high more than 2 SD below the mean (less than 3
percentile) according to age, sex and population groups; and no underlying diseases can
be identified. No systemic disease, endocrine, nutrition or chromosomal disorders.
Characteristics of ISS, normal birth weight and length of the body in accordance with the
age pregnancy, the proportion of the body's normal, not obtained endocrine deficiency,
there is no chronic organic disease, there is no psychiatrist disorders and severe emotional
disturbances, Feed the normal food, the growth velocity during the process of growth
may slow or normal and peak response rate with the standard stimulate GH more than 10
ng / mL.
It is estimated 60 - 80% of short stature children or 16 per 1000 children with ISS.
Options include treatment with low doses of sex steroid, agonist GnRH and growth
hormone (GH). The decision is very large treatment effect on the health of children. On
the one hand, the potential benefits of medical intervention for a large number of
children, but imagined other medical interventions have the potential as a treatment that
is not necessary, with the cost of social and economic levels.
So the ISS is a diagnosis of controversy, particularly regarding the definition and
treatment options.

ABSTRAK
Perawakan pendek merupakan kelainan terbanyak dirujuk pada ahli endokrinologi anak.
Sebagian pasien tidak teridentifikasi penyebabnya dan dikatagorikan dalam Perawakan
Pendek Idiopatik (ISS).
ISS adalah suatu keadaan pada individu dengan tinggi badan lebih dari 2 SD dibawah
mean (kurang dari persentil 3) sesuai umur, jenis kelamin dan kelompok populasi; serta
tidak didapatkan kelainan yang dapat diidentifikasi. Tidak didapatkan penyakit sistemik,
endokrin, nutrisi atau kelainan kromosom yang mendasarinya.
Karakteristik ISS, pada saat lahir berat badan dan panjang badan normal sesuai dengan
umur kehamilan, proporsi tubuh normal, tidak didapatkan defisiensi endokrin, tidak ada
penyakit organik kronik, tidak ada penyakit psikiatri atau gangguan emosional berat,
asupan makanan normal, laju pertumbuhan selama proses pertumbuhan mungkin lambat
atau normal dan puncak respon dengan stimulasi standar kadar GH lebih dari 10 ng/mL.
Diperkirakan 60 80% anak dengan perawakan pendek atau 16 per 1000 anak dengan
ISS.
Pilihan pengobatannya antara lain dengan seks steroid dosis rendah, agonist GnRH dan
hormon pertumbuhan (GH). Keputusan pemberian pengobatan berpengaruh sangat besar
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
2
pada kesehatan anak. Disatu pihak, intervensi medis potensial menguntungkan untuk
sejumlah besar anak, namun dipihak lain intervensi medis mempunyai potensi sebagai
pengobatan yang tidak diperlukan, dengan biaya sosial dan ekonomi tinggi.
Sehingga ISS merupakan suatu diagnosis yang kontroversi, terutama mengenai definisi
dan pilihan pengobatannya.

PENDAHULUAN
Perawakan pendek merupakan penyebab terbanyak dirujuk pada ahli endokrinologi anak.
Banyak dari pasien tersebut tidak teridentifikasi kelainan mediknya dan dikategorikan
dalam kelambatan pertumbuhan dan pubertas (CDGP), perawakan pendek familial (FSS)
atau perawakan pendek idiopatik (ISS). Sebagian besar, etiologi perawakan pendeknya
tidak diketahui, walaupun dipercayai bahwa yang mendasari kelainan ini adalah variasi
genetik [1, 2]. CDGP ditandai dengan perawakan pendek (tinggi badan dibawah persentil
3 sesuai umur dan jenis kelamin), kelambatan umur tulang paling sedikit satu tahun,
didapatkan riwayat keluarga dengan kelambatan pertumbuhan dan pubertas, namun
diagnosis tidak dapat dibuat sebelum usia pubertas kecuali bilamana sudah terbukti ada
kelambatan maturasi seksual. Pada pasien FSS, didapatkan riwayat keluarga dengan
perawakan pendek, umur tulang dan maturasi seksual sesuai dengan usia kronologis.
Pada kasus umur tulang dan tinggi badan orang tua dalam rentang normal (walaupun
seringkali pada batas bawah), maka dapat dibuat diagnosis ISS. Didalam istilah klinis
seseorang yang didiagnosis dalam kategori tersebut sering kali tidak jelas perbedaanya,
sehingga terjadi kombinasi diagnosis. Semua subtipe tersebut istilah umumnya ISS [3].
Sehingga perawakan pendek idiopatik (ISS) merupakan suatu diagnosis yang kontroversi,
terutama mengenai definisi dan pilihan pengobatannya [4, 5]. Karena ISS melibatkan
populasi anak dalam jumlah besar, maka memahami penyebab, dan pengelolaan yang
optimal akan berpengaruh pada kesehatan anak. Disini akan dibahas definisi ISS, kriteria
diagnosis, kemajuan ilmiah untuk mencari etiologi, pilihan pengelolaan untuk ISS, serta
implikasi keputusan dari pengelolaan untuk kesehatan anak.

SEJARAH
Istilah ISS diawali dari pengamatan klinis yang dipadukan dengan kemajuan
bioteknologi. Pada tahun 1950, diagnosis banding penyebab perawakan pendek karena
kelainan kelenjar endokrin diawali oleh Lawson Wilkins, berdasarkan pengamatan klinis
dan gambaran radiologi dengan menganalisis maturasi tulang, disini termasuk
hipotiroidisme, gonadal disgenesis (Sindrom Turner), pituitari dwarfism (merujuk
panhipopituitarisme), kelambatan pubertas, dan dwarfisme primordial atau genetik [6].
Yang dimaksud dengan dwarfism primordial adalah anak yang kecil sejak lahir atau pada
awal masa anak, dengan pubertas normal; di prediksi terjadi kekurangan hormon
pertumbuhan (GH) isolated. Diakui sulit untuk membedakan antara pituitari dwarfism,
dwarfism primordial disertai terlambatnya pubertas, yang terjadi pada anak.
Pada tahun 1960-an, dengan pemeriksaan RIA telah dibuktikan kadar GH dalam sirkulasi
rendah tidak hanya terjadi pada anak dengan panhipopituitarime tetapi juga pada anak
dengan defisiensi GH idiopatik.
Pada tahun 1970 1980an, berkembang tes stimulasi GH, dari sini diketahui bahwa
perawakan pendek karena defisiensi GH hanya kurang dari 1%, disimpulkan kejadian
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
3
defisiensi GH kira-kira 1 dari 4000 10.000 anak. Pada pemeriksaan kelompok anak
perawakan pendek didapatkan defisiensi GH parsial, resisten GH dan sebagian besar
kadar GH normal [7].
Pada tahun 1980 1990-an, merujuk dari literatur ada beberapa variasi istilah antara lain
perawakan pendek varian normal, anak pendek normal, perawakan pendek non defisiensi
GH dan ISS, istilah ini untuk perawakan pendek dengan penyebab tidak diketahui [8].
Kemudian terjadi perkembangan yang mempertimbangkan pengobatan GH untuk
merangsang pertumbuhan pada anak dengan perawakan pendek dengan penyebab yang
tidak diketahui. Perkembangan ini terjadi karena suplai GH rekombinan tidak terbatas,
terbukti bahwa GH dapat merangsang pertumbuhan pada sindrom Turner dan kelainan
lain yang tidak ada hubungannya dengan defisiensi GH, serta laporan dari tes stimulasi
GH positif dan negatif palsu. Banyak studi klinis tentang berkembanganya pengobatan
dengan GH, sehingga istilah ISS sesuai untuk anak dengan kecenderungan tersebut.
Kemudian yang menjadi isu kunci oprasional istilah ISS dengan kriteria tertentu, namun
kriterianya bervariasi diantara para peneliti klinis, yaitu: derajad beratnya perawakan
pendek, laju pertumbuhan, umur tulang, berat badan lahir, dan prediksi tinggi dewasa,
sehingga menyebabkan populasi penelitian heterogen yang kesemuanya dipertimbangkan
ISS [9].
Walaupun kontroversi definisi terus berlanjut, beberapa kriteria inklusi diagnosis ISS
yang saat ini dapat diterima, yaitu: tinggi badan lebih dari dua standar deviasi dibawah
mean, penyakit yang mendasari tidak ada, berat badan lahir normal untuk masa
kehamilan, proporsi tubuh normal, asupan kalori baik, tidak ada kelainan psikiatri, dan
puncak respon dengan stimulasi standar kadar GH lebih dari 10 ng/mL [9, 10]. Dengan
pendekatan ini perawakan pendek familial (FSS) dan kelambatan pertumbuhan
konstitusional (CDGP), masuk dalam kelompok ISS sesuai kriteria yang disebutkan
terdahulu. Hal ini potensial menyebabkan heterogenitas klinis pada populasi ISS. Isu
yang mengganggu adalah bilamana prediksi tinggi dewasa dan atau laju pertumbuhan
harus merupakan komponen dalam definisi tersebut, apakah tinggi badan keluarga
dimasukan, apakah dimasukkan petunjuk sekresi atau ketidakkepekaan GH yang lain
(mis. IGF-1 dan IGF-BP3) dalam definisi tersebut, dan kelainan yang dapat didiagnosis
mana yang harus dikeluarkan dari istilah ini. Isu tersebut dan ketidakpastian dalam hal ini
semuanya sangat penting dalam perkembangan praktis, kriteria oprasional untuk
intervensi klinis.
Pertimbangan ISS sebagai suatu variasi normal, banyak hal yang masih kontroversial
meliputi istilah dan penggunaanya dalam diagnosis medik. Elemen dari ketidaksesuaian
ini adalah diagnostik dan konseptual. Ini dapat menjadi argumentasi bahwa karakteristik
distribusi tinggi badan normal dengan beberapa individu yang biologis normal dengan
statistik dibawah batas normal (2 SD dari mean) [11]. Jadi, kewaspadaan harus
ditingkatkan pada anak normal yang secara tradisional dipertimbangkan sebagai
perawakan pendek familial atau kelambatan pertumbuhan konstitusional dapat
diklasifikasikan sebagai ISS. Dilain pihak, ISS sepertinya juga meliputi beberapa anak
yang akan menjadi perawakan pendek familial atau kelambatan pertumbuhan
konstitusional tetapi mereka pada pemeriksaan lanjut didapatkan kelainan biokimia atau
genetik. Secara konseptual, isu pokok adalah kegagalan pengetahuan tentang perawakan
pendek (tidak tergantung diagnosis) yang menggambarkan suatu kelainan atau problem
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
4
yang cukup untuk mempertimbangkan suatu kelainan, yang menjamin untuk diberikan
terapi intervensi.

DEFINISI DAN EPIDEMIOLOGI
ISS adalah suatu keadaan pada individu dengan tinggi badan lebih dari 2 SD dibawah
mean (kurang dari persentil 3) sesuai umur, jenis kelamin dan kelompok populasi; serta
tidak didapatkan kelainan yang dapat diidentifikasi. Tidak didapatkan penyakit sistemik,
endokrin, nutrisi atau kelainan kromosom yang mendasarinya, sehingga tidak diperlukan
pemeriksaan MRI [10-13]. Anak dengan ISS berat badan lahirnya normal dan GH
normal. Diperkirakan pada 60 80% dari semua anak dengan perawakan pendek [12],
atau 16 per 1000 anak dengan ISS [14].

KARAKTERISTIK
Perawakan pendek idiopatik, merupakan kelompok yang heterogen, dengan perawakan
pendek yang tidak dapat dijelaskan patologi yang mendasarinya, dengan kriteria minimal
[9, 10, 14]:
- Pada saat lahir berat badan dan panjang badan normal sesuai dengan umur
kehamilan
- Proporsi tubuh normal
- Tidak didapatkan defisiensi endokrin
- Tidak ada penyakit organik kronik, tidak ada penyakit psikiatri atau gangguan
emosional berat
- Asupan makanan normal
- Laju pertumbuhan selama proses pertumbuhan mungkin lambat atau normal
- Puncak respon dengan stimulasi standar kadar GH lebih dari 10 ng/mL.
Ketidakpekaan terhadap GH (GHI) merupakan salah satu penyebab ISS, merupakan
suatu keadaan yang sangat jarang, ditandai dengan resistensi perifer terhadap respon
fisiologis GH, dengan gambaran klinis perawakan pendek dengan kadar GH dalam
sirkulasi tinggi dan kadar IGF-1 dan IGF-binding protein 3 (IGFBP-3) rendah [14-16].
Gambaran klasik ditandai dengan hipoplasia midfacial karena tidak berkembangnya
tulang spenoid dan mandibula. Hidung kecil, dengan depressed nasal bridge, dan dahi
menonjol. Rambut kasar dan temporal dan frontal lebih kedalam. Pasien relatif obesitas,
dengan rasio lean body mass dan lemak berkurang. Pacu tumbuh saat pubertas tidak
ada dan pubertasnya terlambat, tetapi pada kedua jenis kelamin dapat mencapai
perkembangan seksual penuh dengan fungsi seks dan reproduksi normal. Didapatkan
juga kelainan metabolik, antara lain fasting hypoglycaemia disamping itu kadang juga
didapatkan resistensi insulin, sehingga beberapa pasien dapat terjadi diabetes pada usia
dewasa. Pada saat dewasa juga didapatkan dislipidemia dengan hiperkolesterolemia [16].

IDENTIFIKASI MOLEKULER PENYEBAB PERAWAKAN PEDEK IDIOPATIK
Penelitian terakhir telah dilakukan untuk mengidentifikasi sekelompok anak dengan
defek tulang pada aksis GH-IGF-1 dan faktor lain yang mempengaruhi pertumbuhan.
Pemahaman lebih lanjut pada jaras seluler yang mempengaruhi pertumbuhan ditemukan
beberapa disfungsi target potensial. Setelah disekresi oleh hipofisis, dijaringan perifer GH
berikatan dengan reseptor GH (HGR) [15], menuju ke reseptor dimerisasi dan
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
5
mengaktifkan Tyrosine Kinase, Janus Kinase 2 (JAK 2). JAK 2 kemudian difosforilasi
menjadi anggota-anggota keluarga STAT (signal transducers and activators of
transcription), termasuk STAT 1, 3, 5a dan 5b. Walaupun bukan merupakan perantara
tunggal regulasi gen GH, fosforilasi STAT mengaktifkan protein sitoplasma ke membran
nukleus tempat terjadinya regulasi gen yang berhubungan dengan kerja GH, termasuk
sintesis IGF-1 dan IGF-binding protein (IGFBP). Penelitian pada anak yang sangat
pendek menegaskan kelainan pada aksis GH-IGF-1 dan sebaliknya, dapat
diklasifikasikan dalam ISS. Ketidakpekaan relatif terhadap GH, juga ditandai dengan
beberapa defek tersebut (lihat gambar 2 dan 3) [14].
Mutasi atau delesi reseptor GH dapat mengakibatkan defek GHR, menyebabkan jeleknya
ikatan GH dan ketidakpekaan GH (seperti pada sindrom Laron klasik, yang berhubungan
dengan rendahnya kadar GH-binding protein dalam sirkulasi, domain ekstraseluler
GHR). Walaupun sindrom Laron umumnya tidak dipertimbangkan sebagai ISS,
sebaliknya bentuk yang lebih ringan disfungsi GHR yang didapatkan pada anak termasuk
ISS [17]. Sebagai tambahan, pada pasien dengan mutasi domain GHR intraseluler,
mengakibatkan menurunnya signal transmembran terhadap STAT 5. Selanjutnya, defek
post reseptor dapat terjadi, mutasi STAT 5b didapatkan pada pasien dengan perawakan
pendek dan parameter biokimia yang sesuai dengan ketidakpekaan GH. Diluar signal
GH, mutasi gen IGF-1 atau reseptornya didapatkan pada pasien dengan gagal tumbuh
prenatal dan postnatal. Sebagai tambahan aktivasi STAT 5, GH juga dapat mengaktifkan
jalur ERK (extracellular signal-regulated kinase). Akhir-akhir ini telah ditemukan dua
mutasi gen GH1 yang didapatkan pada dua anak dengan ISS. Anak tersebut dengan
sekresi GH normal dan aktivasi STAT 5 normal, namun transduksi signal ERK
berkurang. Efek ERK pada signaling GH sampai saat ini belum diketahui, tetapi beberapa
penelitian mendukung adanya peran potensial. Sebaliknya mutasi GH1 lain menyebabkan
GH bioinaktif (lihat gambar 3) [8].
Karena ketidakpekaan GH parsial atau paling sedikit melalui mekanisme ini, mungkin
merupakan kontributor potensial untuk ISS, sehingga memperkirakan kepekaan terhadap
GH akan menjadi sangat penting untuk klinis, genetik atau tes farmakogenetik. Kejadian
ketidakpekaan reseptor GH karena mutasi reseptor gen diperkirakan terjadi pada lebih
dari 5% pasien ISS [17].
Mutasi gen SHOX juga ditemukan pada beberapa anak perawakan pendek dengan ISS.
SHOX berlokasi pada regio pseudoautosom dari kromosom X dan faktor transkripsinya
diekspresikan sangat tinggi dalam fibroblas sumsum tulang dan jaringan lain. Walaupun
fungsi produk gen SHOX tidak diketahui, defek gen berhubungan dengan sindrom Leri-
Weill. Mutasi SHOX, fungsional secara bermakna telah diidentifikasi pada 1% - 2% anak
dengan ISS. Skrining untuk defek ini harus dilakukan pada anak dengan anggota tubuh
pendek dan secara radiologis terdapat kelainan pada tangan (epifisis distal radius
berbentuk segitiga, deretan karpal distal berbentuk piramida atau batas distal ulna dari
radius transparan) (lihat gambar 1) [15, 18]. Penelitian Schneider KU, dkk (2005) pada 6
anak dengan ISS, didapatkan 2% pasien dengan delesi gen SHOX [19].
Jadi, penelitian molekuler, untuk identifikasi seluler lanjut mekanisme yang mendasari
pertumbuhan linier, yang merupakan celah untuk mengidentifikasi penyebab ISS.


Gambar 1. Gambaran radiologis pasien laki-laki umur 11,1 tahun dengan haploinsufiensi
SHOX, menunjukkan karakteristik pokok dari Leri-Weill-dyschondrosteosis (LWD)[18]




Gambar 2. Aksis GH-IGF-growth plate. GH = Growth Hormone, GHBP = Growth
Hormone Binding Protein, IGF = Insuline Like Growth Factor, IGFBP = Insuline Like
Growth Factor Binding Protein, JAK = Janus Kinase, MAPK = Mitogen Activated
Protein Kinase, STAT = Signal Tranducer and Activator of Transcription [14].

Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
6



Gambar 3.
Pengaturan pertumbuhan liner yang kompleks melibatkan beberapa jalur, termasuk aksis
GH-IGF-1, efek langsung GH pada metabolisme tulang, perubahan gen SHOX pada
pertumbuhan tulang, dan masih banyak yang lain. Sebaliknya anak yang dipertimbangkan
menderita ISS, defek genetik yang didapatkan pada banyak tahapan dari jalur GH-IGF-1
(label 1-5) seperti pada gen SHOX. Pada IGF-1 generating cells, GH (1) berikatan
dengan GHR (2), menyebabkan dimerisasi reseptor menjadi reseptor fungsional pada
permukaan membran sel. Reseptor yang aktif tersebut kemudian menstimulasi JAK2,
yang kemudian terjadi autofosforilasi dan fosforilasi GHR. Kompleks GHR-JAK2
mengaktifkan jalur signal yang lain, termasuk STAT dan ERK. Translokasi STAT ke
nukleus menginduksi transkripsi gen IGF-1, yang mengakibatkan terjadinya IGF-1 dalam
sirkulasi. IGF-1 berinteraksi dengan reseptor IGF-1, menyebabkan pertumbuhan linier.
Aktivasi ERK menyebabkan translokasi nukleus dan secara cepat transkripsi gen awal,
tetapi tidak berhubungan dengan transkripsi gen IGF-1. Gen SHOX didapatkan dalam
fibroblas sumsum tulang, efek fungsionalnya tidak diketahui. Faktor lain yang terlibat
dalam pengaturan pertumbuhan tidak dijelaskan secara rinci dalam gambar ini [8].

KONSEKUENSI PSIKOLOGIK
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
7
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
8
Dari data terakhir yang didapat, sangat sulit untuk menyamaratakan pengaruh adaptasi
psikologis pada perawakan pendek. Perawakan pendek mungkin merupakan faktor risiko
problem psikologis, antara lain: imaturitas sosial, infantil, dan rasa rendah diri. Perbedaan
setiap individu dalam adaptasi terhadap perawakan pendek berbeda sangat besar karena
pengaruh beberapa faktor risiko dan sikap protektif orang tua serta pengaruh budaya yang
berlaku setempat. Sering didapatkan stres, namun psikopatologi sangat jarang didapatkan,
namun umumnya sebagian pasien perawakan pendek masih dalam batas normal, namun
pada anak yang sangat pendek belum ada penelitian yang adekuat [12].

AKIBAT BILAMANA TIDAK DIOBATI
Bilamana tidak diobati, maka akan terjadi gangguan psikososial, hal ini karena pengaruh
orang tua, anak yang pendek mempunyai kompetensi sosial rendah dan problem sosial
lebih banyak dibanding anak normal. Hal ini menyokong teori bahwa tampilan fisik
berpengaruh pada lingkungan sosial penduduk, dan ini dapat mempengaruhi
perkembangan sosial dan kepribadian seseorang. Anak yang pendek cenderung lebih
senang bermain dengan anak yang lebih muda atau memandang kelompok seusianya
merupakan kelompok mascot hal ini menggambarkan adanya problem sosial, dan anak
sulit beradaptasi dengan lingkungannya sesuai dengan derajad perawakan pendeknya.
Sikap orang tua cenderung khawatir akan keadaan anaknya dimasa datang untuk mencari
jodoh dan pekerjaan, atau orang tua mempunyai pengalaman yang tidak menyenangkan
karena perawakan pendeknya. Besarnya problem ini bervariasi dari ringan sampai berat
[13].

TINGGI AKHIR BILAMANA TIDAK DIOBATI
Sesuai dengan definisi, anak ISS berat badan dan tinggi badan lahir normal, namun
pertumbuhannya lambat selama masa anak sehingga tinggi badannya menurun dibawah 2
SD saat anak masuk sekolah. Kemudian dalam pertumbuhan selanjutnya laju
pertumbuhan tetap dibawah rentang normal sehingga anak dengan ISS selalu tumbuh
dibawah normal, namun selalu pararel dengan jalur normal. Pada saat pubertas mungkin
terjadi tumbuh kejar, tetapi bila ISS tidak diobati sampai dewasa tinggi badannya tetap
dibawah rentang normal kira-kira kurang dari 1 SD dan dibawah tinggi midparental
atau target genetiknya. Lebih jelas bila dilihat pada penelitian yang dibandingkan dengan
plasebo, pada kelompok plasebo 74% tinggi dewasa tetap dibawah 2 SD, sedangan yang
diberikan pengobatan berada dalam persentil 2 5 populasi acuan [14].

PENGELOLAAN
Pilihan pengelolaan ISS masa kini, menganjurkan anak tidak diberikan pengobatan
farmakologik atau pengobatan dengan bahan-bahan yang dibuat untuk mempengaruhi
pertumbuhan secara langsung (mis. GH), atau tidak langsung dengan mengubah tempo
pubertas dan penutupan epifisis (mis. steroid seks, agonist GnRH, dan aromatase
inhibitor).
Riwayat penyakit ISS sangat penting dalam memutuskan pengelolaan. Data tinggi badan,
yang diambil dari riwayat penyakit sulit karena pada ISS sangat heterogen. Tanpa
intervensi terapi, skor SD anak dengan ISS meningkat dari 2,1 3,1 SD dibawah mean
selama masa anak, menjadi 0,7 2,7 SD dibawah mean saat dewasa. Secara keseluruhan
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
9
peningkatan tinggi badan yang diamati 0,5 1,9 SD [20]. Prediksi tinggi badan
berdasarkan umur tulang dapat dibawah atau diatas perkiraan saat dewasa. Dengan
metoda Bayley-Pinneau, yang umumnya digunakan di Amerika, dapat lebih 3,1 cm dari
perkiraan pada laki-laki dewasa [21]. Untuk penyesuaian psikologis pada anak dengan
ISS umumnya tidak menunjukkan gangguan psikologis

Seks steroid dosis rendah
Selama beberapa tahun, androgen dosis rendah telah digunakan untuk mengobati
anak laki-laki pendek karena kelambatan pertumbuhan konstitusional.
Keberhasilan pengobatan umumnya mengurangi stres psikososial karena
kelambatan pubertas diantara teman sebayanya dan dapat merangsang
pertumbuhan. Pada anak laki-laki dengan kelambatan pertumbuhan
konstitusional, pemberian testosteron jangka pendek dosis rendah (testosteron
injeksi 50 mg/m2 enam kali suntikan dengan interval satu bulan), tidak merubah
tinggi dewasa (dengan dosis tinggi dapat menyebabkan penutupan epifisis dini
dan mengurangi tinggi dewasa). Jadi, pada kasus ISS yang mendukung kearah
kelambatan pertumbuhan konstitusional, dapat diberikan testosteron parentral.
Kelambatan pertumbuhan konstitusional jarang terjadi pada anak wanita, namun
demikian bila dijumpai dapat diberikan estrogen dosis rendah [12].

Agonist GnRH
Berlawanan dengan steroid seks, agonist GnRH telah digunakan secara terbatas
pada anak ISS, tujuan utamanya adalah memperlambat timbulnya pubertas dan
memperlambat penutupan epifisis. Pada beberapa penelitian agonist GnRH
digunakan tunggal atau kombinasi dengan GH. Namun, pengobatan tersebut
menyebabkan menurunnya penambahan densitas mineral tulang, sehingga tidak
dianjurkan diberikan pada remaja dengan onset pubertas normal. Sedangkan
penelitian yang menggunakan pengobatan kombinasi agonist GnRH dan GH
selama 3 tahun, menyokong adanya peningkatan pada prediksi tinggi dewasa.
Namun perlu dipertimbangkan data tinggi akhir, densitas mineral tulang, cost-
effectiveness, dan potensi efek samping menggunakan pengobatan kombinasi
GnRH agonist-GH [12, 22, 23].

Aromatase inhibitor
Aromatase inhibitor merupakan anti estrogen, memanfaatkan pentingnya estrogen
sebagai perantara penutupan epifisis, penelitian terakhir dengan aromatase
inhibitor dilakukan pada anak laki-laki dengan kelambatan pertumbuhan
konstitusional. Penggunaan testosteron dan letrozole, yang merupakan aromatase
inhibitor P450 poten, memperlambat maturasi tulang dan peningkatan prediksi
tinggi dewasa selama pemantauan 18 bulan lebih dari 5,1 cm, dibandingkan
dengan kontrol yang hanya menggunakan testosteron saja. Namun demikian
belum ada data pada pemakaian yang lebih lama [12, 22].

Hormon Pertumbuhan
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
10
Penggunaan GH untuk pengobatan anak dengan ISS merupakan isu klinik yang
sangat penting. Beberapa penelitian telah membuktikan peningkatan laju
pertumbuhan pada anak ISS dalam 1 2 tahun pengobatan dengan GH. Keluaran
jangka lama pada tinggi dewasa tidak jelas. Meta analisis terakhir mendapatkan
peningkatan 4 6 cm tinggi dewasa dengan lama pengobatan rata-rata 5,3 tahun
[11]. Ijin dari FDA pada 23 Juli 2003, untuk pengobatan GH pada anak ISS
adalah: bilamana tinggi badan saat tersebut lebih dari 2,25 SD dibawah mean dan
laju pertumbuhan tidak akan mencapai rentang tinggi dewasa normal, pada pasien
anak epifisis belum menutup dan evaluasi diagnosis untuk menyingkirkan
diagnosis penyebab perawakan pendek lain atau yang mungkin dapat dengan
pengobatan cara lain [11, 24, 25]. Dosis yang dianjurkan 0,37 mg/kgBB/minggu.
Pada anak yang masih dalam masa tumbuh kejar, dosis GH 17100 g/kg/hari
secara bermakna berkurang 32% dibandingkan kontrol [26]. Namun efek pada
tinggi akhir tetap tidak jelas, Wit JM, Rekers-Mombarg LTM (2002) meneliti
efek tinggi akhir pada anak ISS, mendapatkan dengan dosis 27 UI (9 mg) /m2
luas permukaan tubuh/minggu pada anak prapubertas meningkatkan tinggi akhir
rata-rata 7 cm [27]. Pengobatan dengan dosis 0,24 mg/kgBB/minggu maupun
0,37 mg/kgBB/minggu tidak memacu onset pubertas atau maturasi tulang [28].
Risiko potensial pengobatan GH. Lebih dari 20 tahun sejak hGH rekombinan
diijinkan digunakan pada anak dengan defisiensi GH, aman dan risikonya relatif
rendah, dengan efek yang tidak dikehendaki kurang dari 3% resipien. Efek tidak
diinginkan yang ditemukan adalah: edema dan pseudotumor cerebri,
ginekomastia, hiperinsulinisme atau peningkatan kadar gula darah, potensial
meningkatnya nevi. Timbulnya antibodi anti-GH sangat jarang dijumpai.
Artralgia dan sindrom carpal tunnel hanya sedikit pada anak dibandingkan pada
dewasa yang mendapatkan GH. Tergesernya epifisis kaput femoris dan semakin
memburuknya scoliosis terjadi karena cepatnya pertumbuhan pada anak.
Beberapa anak dengan sindrom Prader-Willi meninggal setelah mendapat GH,
banyak berhubungan dengan kelainan respirasi dan obesitas. Risiko jangka
panjang GH pada pasien ISS tidak jelas, tetapi hubungan antara peningkatan IGF-
1 serum atau rasio IGF-1 : IGFBP3 tidak normal ada hubungan dengan
meningkatnya keganasan payudara, prostat, dan kolon, khususnya dengan
kenaikan dosis GH dalam 20 tahun terakhir. Dianjurkan pemantauan kadar IGF-1
dan IGF-BP3 pada anak yang mendapatkan pengobatan dengan GH, sasarannya
dipertahankan rasionya pada rentang normal [11].
Monitoring efektivitas dan keamanan pengobatan GH pada ISS.
Anak yang diberikan pengobatan GH harus dipantau tinggi badan, berat badan,
perkembangan pubertas dan efek samping obat setiap 3 6 bulan. Dilakukan
pemantauan teratur pada setiap kali kunjungan untuk skoliosis, hipertrofi tonsil,
papiledema, tergesernya epifisis kaput femoris. Dianjurkan setelah pengobatan
satu tahun diperiksa laju pertumbuhan untuk melihat respon pengobatan. Tahapan
pubertas harus diperiksa secara teratur, dan umur tulangdiperiksa secara periodik
untuk menghitung kembali prediksi tinggi badan untuk pertimbangan intervensi
dengan memperlambat timbulnya pubertas. Kadar IGF-1 mungkin diperlukan
untuk membantu penyesuaian dosis GH. Sejauh ini belum pernah dilaporkan
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
11
peningkatan kadar gula darah pada pasien ISS yang diobati dengan GH, sehingga
pemantauan kadar gula darah secara rutin masih kontroversi [12]. Pengobatan
selama 1 7 tahun dengan GH pada anak ISS, aman dan didapatkan peningkatan
tinggi badan yang bermakna dengan pengobatan selama 7 tahun [29].

PENGOBATAN MASA DEPAN
Pengobatan masa depan yang potensial, termasuk pengobatan dengan IGF-1 untuk
ketidakpekaan GH parsial dan kombinasi dengan pengobatan yang telah disebutkan
diatas (mis. GH dan aromatase inhibitor). Konseling psikologis juga memegang peranan
penting, sendiri atau dikombinasi dengan farmakoterapi. Sebagian besar peneliti,
menggunakan IGF-1 subkutan sehari dua kali dengan dosis 40 120 mg/kgBB/dosis
[16]. Pengobatan kombinasi GH 0,33 mg/kgBB/minggu dan GnRH 3,75 mg setiap 28
hari pada anak ISS selama 3 tahun, memberikan hasil peningkatan tinggi badan, namun
tidak bermakna [30].

KEPUTUSAN PENGOBATAN
Karena ISS relatif sering didapatkan, maka keputusan pengelolaannya berpengaruh
sangat besar pada kesehatan anak. Disatu pihak, intervensi medis potensial
menguntungkan untuk sejumlah besar anak, namun dipihak lain intervensi medis
mempunyai potensi sebagai pengobatan yang tidak diperlukan, dengan biaya sosial dan
ekonomi tinggi.
Persetujuan FDA untuk pengobatan ISS menggunakan GH tidak jelas. Kriteria
persetujuan FDA, pada anak dengan tinggi badan lebih dari 2,25 SD dibawah mean,
disini melibatkan 1,2% anak Amerika Serikat (kira-kira 410.000 anak Amerika).
Persetujuan FDA juga melibatkan laju pertumbuhan bilamana akan mencapai tinggi
dewasa dalam rentang normal dan evaluasi diagnosis untuk penyebab perawakan pendek
yang lain harus diamati atau pengobatan dengan jalan lain bila memungkinkan. Hal ini
tidak jelas karena kriterianya relatif subyektif untuk diterapkan.
Dengan alasan tersebut, sangat penting mempertimbangkan tujuan yang akan dicapai dan
implikasi dari pengobatan [11].

KEUNTUNGAN PENGOBATAN
Yang sangat penting adalah menetapkan berapa dosis standar GH pada ISS untuk dapat
merubah tinggi dewasa. Dengan adanya bukti saat ini yang menunjukkan efek secara
statistik bermakna, maka lebih membimgumgkan untuk menentukan apakah peningkatan
tinggi badan menguntungkan dan menjamin peningkatan penggunaan untuk pengobatan,
dan apakah berdampak pada status psikososial dan kualitas hidup serta hubungan antara
risiko dan untung ruginya biaya yang dikeluarkan. Pemeriksaan disfungsi psikososial
sangat luas, sangat sulit dilakukan pada ISS atau apakah dengan GH dapat terjadi
perbaikan psikososial yang sehat (atau kualitas hidup) dan apakah perbaikan ini karena
pengobatan. Perkiraan tinggi badan awal dan setelah diobati, diperlukan untuk membantu
mengambil keputusan, tetapi ini tidak mungkin [8, 11, 13].

PENINGKATAN PEMBIAYAAN
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
12
Saat ini, pembiayaan GH diperkirakan US$ 40 / mg, pembiayaan setiap tahun US$ 5000
sampai US$ 40.000 (diperkirakan US$ 18.000 20.000 setiap tahun), dan pengobatan
penuh selama beberapa tahun pengobatan, pembiayaan lebih dari US$ 300.000. Dalam
hal ini pembiayaan rutin secara keseluruhan sangat tinggi dibandingkan pembiayaan
untuk mengatasi keadaan yang ada misalnya gagal ginjal dan kanker, dan ini yang
menyebabkan kontroversi pengobatan GH pada ISS yang lebih berhubungan dengan
morbiditas bila keadaan ini tidak diobati dan keuntungannya diobati dibanding
pembiayaan yang tinggi. Penelitian Lee JM, dkk (2006), pembiayaan pengobatan GH
pada ISS untuk meningkatkan tinggi badan satu inch (2,54 cm) diperlukan biaya kira-kira
US$ 52.000 [24].
Kesulitan yang lain, data mendukung bahwa pengobatan GH biayanya tinggi, tetapi ini
mungkin dapat menggantikan biaya yang dikeluarkan karena gajinya lebih tinggi atau
keberhasilan karir bila dia berperawakan lebih tinggi, namun demikian besarnya gaji dan
keberhasilan karir tidak masuk dalam pertimbangan analisis untung rugi. Bilamana
menggunakan GH untuk pengobatan ISS, secara keseluruhan secara bermakna
meningkatkan pembiayaan kesehatan, asuransi dapat merespon dengan mengembangkan
kriteria yang memenuhi syarat lebih ketat atau menghilangkan GH dari formula mereka.
Bilamana GH kemudian menjadi item yang bebas untuk dipilih, akan terjadi ketidak
seimbangan biaya dalam mengakses hal tersebut, maka dibutuhkan batasan yang jelas.
Bilamana harga GH turun, banyak kontroversi penggunaanya sehingga menjadi tidak
jelas, namun demikian ini hanya merupakan kesulitan intrinsik, untuk memutuskan
pengobatan tergantung pada dokter dalam ketatnya penilaian dokter.
Disamping beban pembiayaan pengobatan, juga melibatkan risikonya. GH tampaknya
relatif aman, walaupun efek jangka panjang tidak sepenuhnya diketahui, sehingga layak
mempertimbangkan keuntungan potensi pengobatan dalam hubungannya dengan
pengobatan jangka lama yang tidak diketahui risikonya [8, 11, 24]

KEUNTUNGAN ANALISIS MOLEKULER UNTUK MENGAMBIL
KEPUTUSAN
Mengantisipasi analisis molekuler tingkat lanjut untuk mencari penyebab ISS atau
mengidentifikasi faktor-faktor untuk prediksi tidak adanya respon terhadap GH
merupakan keasyikan ilmiah tersendiri, tetapi ini tidak jelas apakah dengan ini dapat
merubah isu pengobatan secara mendasar. Proporsi anak yang saat ini didiagnosis sebagai
ISS, sampai saat ini tidak diketahui, dan pada dasarnya populasi dengan keadaan
idiopatik tampaknya tetap. Juga merupakan argumentasi bahwa anak dengan ISS tinggi
badannya sebanding dengan tinggi badan karena penyakit lain yang diketahui (mis.
Sindrom Turner) tidak dapat dipungkiri pengobatannya karena tidak adanya dasar
diagnosis yang lebih nyata. Bilamana salah satu argumentasi diterima dan pertimbangan
derajad perawakan pendeknya lebih berat baik ada atau tidak adanya suatu penyakit,
merupakan isu pokok pengobatan, kemudian batas kelainan molekuler yang
mendasarinya tidak merupakan isu pokok untuk pengobatan yang rasional. Sebagai
tambahan, pada keadaan tidak adanya pengobatan dengan sasaran kelainan molekuler
spesifik, mungkin defek pasti kelainan molekuler yang mendasarinya dapat membantu
memprediksi respon relatif untuk pemberian pengobatan yang pasti, dibandingkan bila
hanya dengan indikasi absolut pengobatan [8].
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
13

BUDAYA DAN SIKAP
Hal ini, merupakan ikatan yang sangat erat dalam mempertimbangkan pemberian
pengobatan GH untuk ISS, ini merupakan kontroversi perbedaan antara pengelolaan
penyakit dan perbaikan budaya. Telah dibuktikan adanya perbaikan ekonomi dan sosial
pada perawakan tinggi di budaya barat, dan sikap keluarga, dokter dan asuransi
tampaknya ikut menambah hal ini. Sehingga permintaan GH mungkin mudah terkena
pengaruh tersebut sebagai faktor tambahan untuk masalah psikologi [8].

PENDEKATAN
Bilamana GH digunakan secara rutin untuk populasi besar anak dengan ISS, maka
potensial menimbulkan problem seperti yang didiskusikan sebelumnya. Namun
demikian, untuk mengembangkan acuan yang masuk kategori menghilangkan GH untuk
semua anak dengan ISS ini juga tidak realistik, karena dengan menghilangkan ini untuk
mereka yang benar-benar membutuhkan dan melihat keuntungan untuk mereka, maka
GH merupakan pengobatan bebas untuk menentukan pilihan sendiri sama seperti
orthodontia. Tantangan untuk dokter dalam mengelola anak dengan ISS adalah
mengembangkan pendekatan yang rasional yang dapat diterima dalam keadaan yang
meragukan, memperbolehkan pengobatan dengan GH tetapi dengan lingkup yang
terbatas. Pertimbangan yang memungkinkan untuk mengambil keputusan, adalah:
- Mempertimbangkan prediksi tinggi badan dalam mempertimbangkan siapa yang
akan diberikan pengobatan, ini dapat mengidentifikasi anak yang tidak mungkin
mencapai tinggi dewasa dalam rentang normal.
- Mempertimbangkan untuk membatasi lama pengobatan dengan GH (misalnya 1
3 tahun) untuk mempersempit jurang pemisah dengan teman sebayanya dan
membawa anak dalam rentang mendekati 2 SD dari mean. Ini juga dapat untuk
analisis ekonomi yang mendukung tinggi badannya pada masa remaja yang
merupakan kunci prediktor dari pendapatan masa depan pada laki-laki.
- Mempertimbangkan pembatasan lama pengobatan sampai tinggi badan yang
dikehendaki tercapai.
- Mempertimbangkan pembatasan lama pengobatan pada remaja lanjut, bilamana
keuntungan peningkatan tinggi badan yang diperoleh relatif kecil dibandingkan
biaya yang dikeluarkan.
- Mengembangkan kriteria untuk membedakan antara mereka yang dengan
pemberian GH pada awal pengobatan memberikan hasil yang memuaskan dan ada
gunanya bila diteruskan, dan mereka yang tidak berhasil dan pengobatan harus
dihentikan. Walaupun pendekatan ini dikehendaki, mungkin sukar diterapkan,
karena banyak anak mempunyai peningkatan pertumbuhan dalam masa fase awal
pengobatan GH (menyokong bahwa pengobatan percobaan tampaknya efektif
untuk membedakan kelompok tersebut), dan karena ini membutuhkan bukti
bahwa respon pertumbuhan awal memprediksi secara keseluruhan peningkatan
tinggi badan. Selanjutnya, mungkin bahwa respon yang buruk dapat memberikan
hasil yang lebih baik bila diberikan dengan dosis yang lebih besar, dibandingkan
bila pengobatan dibatalkan.

Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
14
RINGKASAN
GH merupakan bagian pokok pengobatan ISS. Sehingga sangat penting menggunakan
GH secara bijaksana untuk menghindari pemakaian yang tidak berguna. Walaupun dalam
diskusi ini berfokus pada pengobatan GH, namun sebaiknya GH hanya merupakan
pilihan pengobatan awal untuk ISS. Keputusan yang dibuat untuk pemberian GH
mempunyai pengaruh besar pada kesehatan anak dan mempunyai akibat pada tingginya
pembiayaan untuk pengobatan.


KEPUSTAKAAN

[1] Moayeri H, Aghighi Y. A Prospective Study Of Etiology Of Short Stature in 426
Short Children and Adolescents. Arch Iranian Med. 2004;7:23 - 7.
[2] Fanny LWF, Edgar HWL, Stephen LTS. Evaluation of referrals for genetic
investigation of short stature in Hong Kong. Chin Med J. 2002;115:607 - 11.
[3] Wudy SA, Hagemann S, Dempfle A, Ringler G, F.Blum W, Berthold LD, et al.
Children With Idiopathic Short Stature Are Poor Eaters and Have Decreased Body Mass
Index. Pediatrics. 2005;116:52 - 7.
[4] Freemark M. Editorial. Growth hormone treatment of idiopathic short stature: not
so fast. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:31389.
[5] Cuttler L, Silvers JB. Growth hormone treatment for idiopathic short stature:
implications for practice and policy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:1008 - 110.
[6] Wilkins L. The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and
adolescence. Baltimore (MD): Charles C. Thomas 1950.
[7] Lindsay R, Feldkamp M, Harris D, Robertson J, Rallison M. Utah Growth Study:
growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr.
1994;125:29 35.
[8] Gubitosi-Klug RA, Cuttler L. Idiopathic Short Stature. Endocrinol Metab Clin N
Am. 2005;34:565 80.
[9] Ranke MB. Towards a consensus on the definition of idiopathic short stature.
Horm Res 1996;45:64 - 6.
[10] Wit JM. Idiopathic Short Stature: Definition, Spontaneous Growth and Response
to Treatment. Basel: Karger 2007.
[11] Lee MM. Idiopathic Short Stature. N Engl J Med. 2006;354:2576 - 82.
[12] Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, et al. Consensus
Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A
Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric
Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J
Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4210 7.
[13] Balen HV-v, Sinnema G, Geenen R. Growing up with idiopathic short stature:
psychosocial development and hormone treatment; a critical review. Arch Dis Child.
2006;91:433 9.
[14] Quigley CA. Growth Hormone Treatment of NonGrowth Hormone-Deficient
Growth Disorders. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007;36:131 86.
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
15
[15] Salerno M, Balestrieri B, Matrecano E, Officioso A, Rosenfeld RG, Maio SD, et
al. Abnormal GH Receptor Signaling in Children with Idiopathic Short Stature. J Clin
Endocrinol Metab. 2001;86:3882 8.
[16] David A, Metherell LA, Clark AJL, Camacho-Hu C, Savage MO. Diagnostic and
Therapeutic Advances in Growth Hormone Insensitivity. Endocrinol Metab Clin N Am.
2005;34:581 95.
[17] Sanchez JE, Perera E, Baumbach L, Cleveland WW. Growth Hormone Receptor
Mutations in Children with Idiopathic Short Stature. J Clin Endocrinol Metab.
1998;83:4079 83.
[18] Binder G, Ranke MB, Martin DD. Auxology Is a Valuable Instrument for the
Clinical Diagnosis of SHOX Haploinsufficiency in School-Age Children with
Unexplained Short Stature. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4891 6.
[19] Schneider KU, Sabherwal N, Jantz K, Roth R, Muncke N, Blum WF, et al.
Identification of a Major Recombination Hotspot in Patients with Short Stature and
SHOX Deficiency. Am J Hum Genet. 2005;77:89 96.
[20] Wit JM, Kamp GA, Rikken B. Spontaneous growth and response to growth
hormone treatment in children with growth hormone deficiency and idiopathic short
stature. Pediatr Res. 1996;39:295 302.
[21] Brmswig JH, Fasse M, Holthoff ML, Lengerke HJv, Petrykowski Wv,
Schellong G. Adult height in boys and girls with untreated short stature and constitutional
delay of growth and puberty: accuracy of five different methods of height prediction. J
Pediatr 1990;117:886 - 91.
[22] Wit JM, Balen HV-v, Kamp GA, Oostdijk W. Benefit of postponing normal
puberty for improving final height. European Journal of Endocrinology. 2004;151:S41
S5.
[23] Carel JC. Can we increase adolescent growth? European Journal of
Endocrinology. 2004;151:U101 U8.
[24] Lee JM, Davis MM, Clark SJ, Hofer TP, Kemper AR. Estimated Cost-
effectiveness of Growth Hormone Therapy for Idiopathic Short Stature. Arch Pediatr
Adolesc Med. 2006;160:263 - 9.
[25] FDA. FDA Approves Humatrope for Short Stature. 2003 [cited; Available from:
http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2003/ANS01242.html
[26] Kristrm B, Aronson AS, Dahlgren J, Gustafsson J, Halldin M, Ivarsson SA, et al.
Growth hormone (GH) dosing during catch-up growth guided by individual
responsiveness decreases growth response variability in prepubertal children with GH
deficiency or idiopathic short stature. J Clin Endocrin Metab. 2008 November 11, 2008.
[27] Wit JM, Rekers-Mombarg LTM. Final Height Gain by GH Therapy in Children with
Idiopathic Short Stature Is Dose Dependent. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:604 11.
[28] Crowe BJ, Rekers-Mombarg LTM, Robling K, Wolka AM, Jr. GBC, Wit JM.
Effect of Growth Hormone Dose on Bone Maturation and Puberty in Children with
Idiopathic Short Stature. J Clin Endocrin Metab. 2006;91:169 - 75.
[29] Kemp SF, Kuntze J, Attie KM, Maneatis T, Butler S, Frane J, et al. Efficacy and
Safety Results of Long-Term Growth Hormone Treatment of Idiopathic Short Stature. J
Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5247 53.
Diajukan pada Seminar Short Stature and Skeletal Dysplasia
Diselenggarakan oleh
CEBIOR, FK UNDIP dan Radboud University Nijmegen Medical Center The Netherland
Semarang, 31 Januari 2009
16
[30] Toumba M, Bacopoulou I, Savva SC, Skordis N. Efficacy of Combined
Treatment with Growth Hormone and Gonadotropin Releasing Hormone Analogue in
Children with Poor Prognosis of Adult Height. Indian Pediatrics. 2007;44:497 - 502.