Asist. Univ. Dr.

Radu URSU

CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE

Dupa modul de afectare a materialului cromozomial: Anomalii cromozomiale numerice

Poliploidii ( unul sau mai multe seturi haploide complete de cromozomi) Aneuploidii ( unul sau mai multi cromozomi monosomii, trisomii, , polisomii)

Anomalii cromozomiale structurale

Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomi inelari, pot fi echilibrate/neechilibrate

CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE

Dupa nr. de celule afectate: Anomalii cromozomiale omogene Anomalii cromozomiale in mozaic Dupa tipul de cromozomi afectati: Anomalii cromozomiale autozomale Anomalii cromozomiale gonozomale

 Gravitatea afectarii fenotipice a anomaliilor cromozomiale

depinde de:
Marimea dezechilibrului genetic

Poliploidii, trisomii cromozomi mari, monosomii autozomale LETALE Gravitatea trisomiilor autozomale este d.p. cu marimea cromozomului (tri13 > tri18 > tri21) Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale Monosomii > trisomii Benzi R+ > benzi G+
Aneuploidii omogene > aneuploidii in mozaic (mozaic autozomal > mozaic gonozomal)

Tipul de anomalie

Continut genic / cantitatea de eucromatina si heterocromatina a

cromozomului implicat

Numarul celulelor afectate

ANEUPLOIDII
Autozomale: Trisomii:

Sdr. Down (trisomia 21) Sdr. Edwards (trisomia 18) Sdr. Patau (trisomia 13)

Gonozomale: Trisomii:

Sdr. Klinefelter (trisomia XXY) Trisomia XXX Trisomia XYY

Monosomii Sdr. Turner (monosomia X)

 Frecventa:

SINDROMUL DOWN (trisomia 21)

1:650-1:800 nou nascuti vii (raport pe sexe masculin:feminin

3:1) Tipuri trisomie 21 libera si omogena (92-95%) trisomie 21 libera si n mozaic trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21) trisomie 21 partiala

SIMPTOMATOLOGIE
SEMNE CLINICE Statura mica (talie si greutate mai mici decit normal) Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 160 cm) Hipotonie musculara
Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la

picioare largit Brahidactilie si clinodactilie auricular (angulare degetul 5) Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic plica simiana, exces de bucle cubitale, triradiu axial situat distal) Retard mintal (moderat, mai rar pana la sever)

TRASATURI FACIALE urechi deformate (mici si displazice), jos implantate git scurt, cu exces de piele pe ceafa microcefalie cu occipitalul turtit pseudomacroglosie (protuzie linguala cauzata de palatul ingust si arcuit) punte nazala aplatizata, nas mic fante palpebrale oblice n sus si spre exterior epicantus (pliu la nivelul unghiului intern al ochiului) pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului; nu afecteaza vederea) fata rotunda, plana modificari dentare (dinti anormal distribuiti, atipici)

ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE Afectare cardiaca Hipotiroidism Atrezie duodenala Afectiuni oculare Tulburari ale auzului Susceptibilitate pentru infectii pulmonare Imperforatie anala Tulburari de fertilitate Intarziere de dezvoltare psiho-motorie

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic Diagnosticul citogenetic (cariotipul) confirma (valideaza) diagnosticul clinic

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
determinate de malformatiile viscerale prezente.
Infecii respiratorii frecvente leucemie (risc de 15-20 de ori mai mare decit n populatia

generala) Dementa senila predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani

SFAT GENETIC
Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de

aparitie a sdr. Down la nou-nascut

Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie: trisomia 21 libera si omogena - risc mediu 1%; trisomiile n mozaic risc nesemnificativ (<0,1%) trisomie prin translocatie neechilibrata - efectuarea cariotipului si la ambii parinti

DIAGNOSTIC PRENATAL
Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea n sngele matern

(trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (-hCG) si estriolului neconjugat (uE3); Down= (AFP, -hCG uE3). Acuratete 70% si 5% rezultate fals pozitive

Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A acuratete 81%; Dublu test = n primul trimestru de sarcina se pot det. PAPP-A

(Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG =acuratete de 85% (edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului n a doua parte a sarcinii 14-16) sau al celulelor din vilozitatiile coriale (sapt 9-12)

Ecografic (sapt 11-14 de sarcina):semne de alarma transnucenta nucala

Diagnostic de predictie: examenul citogenetic al amniocitelor (sapt

SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18)

Frecventa 1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin) 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin avort spontan

SIMPTOMATOLOGIE
Greutate mica la nastere Hipertonie musculara Contractura caracteristica la nivelul

mainii (degete strans flectate si incalecate n mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4) Stern scurt Episoade de apnee Tulburari de deglutitie Retard mintal sever Picior n piolet (proeminenta calcaneului) + var equin (picior rotat anormal) Haluce in dorsiflexie malformatii cardiace (defect de sept ventricular), cerebrale, renale (rinichi in potcoava), vertebrale

ANOMALII FACIALE Dolicocefalie (cap alungit) Microcefalie Occipital proeminent Frunte tesita Microretrognatism Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi de faun)

DIAGNOSTIC
Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC speranta de viata foarte mica (peste 90% mor n primul an de viata) SFAT GENETIC trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau absenta unei translocatii la parinti. DIAGNOSTIC PRENATAL ecografic: intarzierea cresterii fetale,chisturi ale plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezena de malformatii majore triplul test:AFP, -hCG, uE3 Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor fetale

SINDROMUL PATAU (trisomia 13)

Frecventa:
1/10000-20000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE
Fisura labio-palatina polidactilie la nivelul mainilor si picioarelor intarziere in crestere microcefalie cu suturi largi deschise defecte ale scalpului frunte tesita microoftalmie/anoftalmie nas bulbos urechi jos implantate par jos implantat displazie retiniana pumn strins cu degete incalecate malformatii: 1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie) 2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept ventricular) 3) Sistem uro-genital (polichistoza renala, uter bifid, hipospadias)

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic: Microftalmie Fisura labio-palatina Polidactilie Anomalii cardiace

Confirmat prin diagnostic citogenetic: trisomii complete 80% trisomii libere si omogene 20% trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau t(13q,13q) - rare mozaicuri - rare

EVOLUTIE, PROGNOSTIC
50% deces din prima luna de viata 91% deces pana la varsta de 1 an Riscul de recurenta
trisomii libere - <1% Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - n cazul t(13,13)

ajunge la 100%

DIAGNOSTIC PRENATAL
Triplul test NU este elocvent

SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY)

Frecventa 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin) PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA

BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din totalitatea cazurilor)

SIMPTOMATOLOGIE
In perioada copilariei Doar suspiciune de diagnostic statura inalta, pe seama membrelor aspect gracil inadaptabilitate (sociala, scolara) Diagnosticul clinic de certitudine

postpubertar:
Talia crescuta pe seama membrelor Disociatie peno-orhidica asocierea

microorhidismului (testicule mici) si penis normal Sterilitate Dificultati de adaptare sociala

SEMNE CLINICE Disgenezie gonadica Absenta secretiei de testosteron Azoospermie (lipsa producerii de spermatozoizi) ce determina sterilitate masculina primara si definitiva Hipoplazie testiculara Activitate sexuala normala valori FSH si LH crescute Caractere sexuale secundare masculine slab dezvoltate Pilozitate pubiana redusa si cu aspect ginoid (feminin) Pilozitate faciala, axilara si tronculara absente / slab reprezentate Conformatie de tip feminin a corpului (solduri late, umeri ingusti, adipozitate de tip ginoid) Ginecomastie Voce inalta

SEMNE CLINICE Dezvoltare psiho-sociala Timiditate Lipsa de maturitate Dificultati de adaptare in societate Dezvoltare intelectuala Normala sau spre limita inferioara a normalului Dislexie Dificultati de invatare In cazul de polisomii XY, capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic la pubertate Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic

citogenetic:

Cariotip 47,XXY libera si omogena- 85% 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) 12-13% Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive

Diagnostic diferential:
sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie) Sindromul Chapelle sindromul barbatilor XX (cariotip

46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena pentru dezvoltarea sexuala masculina a fost translocat pe cromozomul X)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Speranta de viata Normala, la fel ca populatia genetala Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala

SFAT GENETIC
Risc de recurenta - acelasi ca n populatia generala

SINDROMUL TRIPLU X (trisomia X)

Frecventa: 1/1000 de nou-nascuti de sex feminin Una dintre cele mai frecvente boli cromozomiale

Simptomatologie postpubertar: Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a normalului) Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare social Normala sau la limita inferioara a normalului Probleme de vorbire Dificultati de invatare Integrare sociala acceptabila In caz de polisomii X capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X Usoara dismorfie faciala necaracteristica Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) Fante palpebrale oblice n sus si spre exterior, usor mongoloide Epicantus Facies rotund

SIMPTOMATOLOGIE Dezvoltare psiho-motorie Dificultati de coordonare a miscarilor Deficienta a aptitudinilor motorii Tulburari menstruale Menarha precoce cicluri neregulate menopauza precoce Tulburari de reproducere Sterilitate avorturi spontane repetate pot fi si fertile putind avea copii normali sau cu trisomie X sau XXY

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic dificil de stabilit; postpubertar Diagnostic citogenetic de certitudine Cariotip cel mai frecvent - trisomie 47,XXX libera si omogena testul Barr pozitiv EVOLUTIE. PROGNOSTIC Evolutie normala Speranta de viata cvasinormala

SINDROMUL TURNER (monosomia X)

Frecventa
1/2500-3000 din nascutii de sex feminin
95% din embrioni sunt avortati spontan

SIMPTOMATOLOGIE

Neonatal talie si greutate mai mici decit normal limfedem (acumulare de limfa subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor si picioarelor gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale a gatului) distanta intermamelonara mare insertie joasa a par pe ceafa malformatii (30-40% din cazuri) Renale Cardiace (coarctatie de aorta, prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)

Postpubertar

Hipostatura: Inaltime medie 130-150 cm (prin tratament cu STH hormon de crestere inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm in inaltime) Amenoreee primara si deficit de sexualizare Datorita disgenezie gonadice degenerescenta ovocitelor si inlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase)=sterilitate primara si definitiva; Daca degenerescenta e incompleta pubertate cvasinormala, cicluri neregulate, menopauza precoce, sanse de sarcina Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea deficitara a caracterelor sexuale secundare glande mamare slab dezvoltate pilozitate axilara si pubiana redusa cresterea FSH si LH Organe genitale externe cu aspect infantil uter hipoplazic. Terapia cu estrogeni inainte de pubertate poate rezolva sau ameliora deficitul de sexualizare

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic Diagnosticul clinic confirmat

de diagnosticul citogenetic cariotip test Barr Diagnostic clinic diferential: n copilarie: cu sd Noonan (hipostatura, facies caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara,cardiomiopatie hipertrofica, DSV) la pubertate: alte cauze de intirziere pubertare Diagnostic prenatal: ecografic greu de stabilit(hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformatii cardiace sau renale) citogenetic de confirmare pe amniocite

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Evolutia normala Speranta de viata cvasinormala Probleme in cazul

malformatiilor cardiace si renale Depistarea precoce permite tratament cu STH si estrogeni Pot fi depistate: tiroidite autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat noninsulinodependent

SFAT GENETIC
Risc de recurenta

crescut fata generala

de

putin populatia

SINDROAME CU DELETII SI MICRODELETII

DELETII Sindromul Cri du Chat (deletia 5p-) Sindromul Wolf-Hirschhorn (deletia 4p-) MICRODELETII
Sindromul Prader Willi (deletia 15(q11-q13) cromozomul

patern) Sindromul Angelman (deletia 15(q11-q13) cromozomul matern)

Frecventa 1/50000 nasteri

SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5p-)

SIMPTOMATOLOGIE
retard mintal sever plns caracteristic (tip tipat de pisica) se amelioreaza dupa vrsta de 2 ani microcefalie facies rotund hiperterolism epicantus micrognatie urechi jos implantate malformatii cardiace urogenitale

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic suspiciune de boala Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic citogenetic
Cariotip FISH

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata in functie de malformatiile prezente

SFAT GENETIC Risc minim pentru deletiile de novo, si variabil pentru cele n care unul din parinti are translocatii

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN (deletia 4p-)

Frecventa 1/50000 de nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE hipotrofie staturo-ponderala marcata Facies cu aspect de casca de luptator grec (arcade sprincenare proeminente si radacina nazala largita) microcefalie hiperterolism urechi jos implantate, helix plat retard mintal malformatii cardiace (defecte septale)

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic - suspiciune de boala Diagnostic citogenetic

FISH - de certitudine

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Speranta de viata limitata Peste 30% mor din primul an

SFAT GENETIC
Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste n

cazul translocatiilor)

SINDROMUL PRADER WILLI del 15 (q11-q13) cromozomul patern

Frecventa 1/10000-15000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE Hipotonie neonatala, dificultati de supt Dismorfologie cranio-faciala caracteristica Hiperfagie (datorata lipsei centrului hipotalamic al satietatii) Obezitate consecutiva hiperfagiei Hipostatura (inaltimea medie cca. 150 cm) Hipogonadism Retard mintal moderat Tulburari de vorbire Tulburari de comportament

SINDROMUL ANGELMAN del 15 (q11-q13) cromozomul matern

Frecventa 1/10000-40000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE Retard mintal sever Microcefalie Tulburari motorii si de echilibru Lipsa vorbirii Tulburari caracteristice de comportament