You are on page 1of 7

5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.

1 Polycystic Ovary Syndrome Polycystic ovary syndrome (PCOS) atau Sindroma Ovarium Polikistik (SOPK) adalah kelainan endokrin yang sangat umum terjadi pada wanita dalam masa reproduksi. Walaupun begitu, sindrom ini paling banyak diperdebatkan dan menimbulkan pendapat-pendapat yang kontroversial dalam bidang Ginekologi Endokrinologi dan Reproduksi. Belum ada definisi PCOS yang dapat diterima secara internasional, dan kriteria untuk mendiagnosanya harus dibakukan terlebih dahulu. Kesulitan ini menggambarkan adanya karakteristik interna tertentu pada sindrom ini. Dalam kenyataan, gejala-gejala sindrom ini juga beragam dan sangat bervariasi. Lagi pula, penemuan laboratorium dan radiologi sering dijumpai dalam batas normal sehingga menimbulkan kesulitan dalam menentukan suatu batasan yang dapat diterima secara umum untuk pemakaian dalam praktek klinik.
3

Dalam bentuk klasiknya, PCOS digambarkan dengan adanya anovulasi kr onik (80%), menses yang irregular (80%) dan hiperandrogen yang dapat disertai dengan hirsutism (60%), acne (30%), seborrhea dan obesiti (40%). Gambaran klinik dan patologi dari ovarium polikistik atau mikropolikistik pertama kali di deskripsikan oleh Antonio Vallisneri pada tahun 1721. Tetapi sindrom ini sendiri di perkenalkan jauh setelah itu oleh Stein dan Leventhal pada tahun 1935 berdasarkan observasi mereka terhadap gejala-gejala yang terdiri dari amenorrhea, hirsutism dan obesiti pada wanita yang ovarium nya membesar dengan kista folikel yang banyak dan penebalan fibrotik dari

tunica albuginea dan cortical stroma. Dalam kenyataan bahwa gambaran ovarium polikistik juga banyak terdapat pada wanita yang sama sekali normal dan tidak ada kelainan fenotipe ovarium dan/atau endokrin.
8

Singkatnya, sangatlah mudah dilihat mengapa jarang adanya konsensus tentang kriteria yang dapat digunakan untuk mendiagnosa PCOS. 2.1.1 Definisi Definisi yang paling dapat diterima secara in ternasional pada saat ini seperti yang diadopsi pada tahun 2003 oleh European Society for Human Reproduction dan Embryology and the American Society for Reproductive Medicine, yang dikenal dengan ESHRE/ASRM Rotterdam consensus.
2

Dalam konsensus ini diperlukan adanya dua dari tiga kriteria diagnosa yaitu :
Universitas Sumatera Utara

6 a) Oligo/anovulation b) Gejala hiperandrogen baik secara klinik maupun biokimia c) Adanya gambaran morfologi ovarium yang polikistik dengan USG (12 atau lebih folikel-folikel dengan ukuran diameter antara 2-9 mm dan/atau peningkatan volume ovarium (>10 ml). Selain kriteria di atas, etiologi lain seperti Cushing Syndrome, androgen producing tumours dan Congenital adrenal hyperplasia harus di singkirkan. Oligo/anovulation : ovulasi yang terjadi kurang dari satu kali dalam 35 hari. Hiperandrogenism : tanda-tanda klinik yang meliputi hirsutism, acne, alopecia (malepattern balding) dan virilisasi yang nyata. Indikator biokimia meliputi meningkatnya konsentrasi total testosterone dan androste ndione dan meningkatnya free androgen index yang diukur dengan membandingkan total testosterone dan sex hormone binding globulin (SHBG). Akan tetapi, pengukuran petanda biokimia untuk hiperandrogenism sering memberikan hasil yang tidak konsisten, hal ini disebabkan oleh pemakaian berbagai metode yang berbeda. Ovarium polikistik : adanya 12 atau lebih folikel dalam salah satu ovarium dengan ukuran diameter 2-9 mm dan/atau meningkatnya volume ovarium (>10 ml). Menurut kriteria Rotterdam diagnostic in i, kebanyakan wanita dengan PCOS dapat didiagnosa tanpa memerlukan pemeriksaan laboratorium.
Gambar 1. Pengukuran diameter tiga dimensi dari ovarium untuk menghitung volume (Dikutip dari Speca S)

Universitas Sumatera Utara

7 2.1.2 Prevalensi PCOS adalah kelainan endokrin wanita yang paling sering dijumpai, yang melibatkan 5-10% dari wanita dalam masa reproduksi. Walaupun ovarium polikistik dapat ditemukan dalam 20% populasi wanita, hal ini tidak harus menimbulkan gejala klinik seperti PCOS, akan tetapi dalam perjalanannya akan menimbulkan gejala k linik bila diprovokasi oleh kenaikan berat badan atau resisten terhadap insulin. PCOS berkaitan dengan 75% dari seluruh kelainan anovulasi yang menyebabkan infertility, 90% dari wanita dengan oligomenorrhoea, lebih dari 90% dengan hirsutism dan lebih dari 80% dengan acne yang persisten.
8,9

2.1.3 Etiologi Etiologi PCOS sampai saat ini masih belum diketahui. Akan tetapi adanya peningkatan fakta yang melibatkan faktor genetik. Sindroma ini di kelompokan dalam keluarga, dan rerata prevalensi nya dalam first-degree relative adalah 5 sampai 6 kali lebih tinggi dari pada populasi secara umum.
10

Walaupun kebanyakan kasus ditransmisikan secara genetik, akan tetapi faktor lingkungan juga dapat terlibat karena PCOS juga dapat didapatkan dengan adanya eksposur terhadap androgen yang berleb ihan pada saat terten tu dalam masa fertil. Pada masa ini terdapat peningkatan penemuan tentang hipotesa etiologi yaitu adanya eksposur terhadap androgen yang berlebihan pada fetus wanita didalam kandungan dapat menyebabkan PCOS.
11

Walaupun sumber dari kelebihan androgen in utero tidak diketahui, percobaan pada hewan percobaan menunjukan bahw a eksposur pada fetus terhadap kelebihan androgen menunjukan manifestasi PCOS pada fetus betina.
11

Yen dkk mengajukan hipotesa klasik yang di dasarkan atas dua konsep besar yaitu hiperandrogenism dan resistensi terhadap insulin. Hormon androgen ini mengalami aromatisasi di jaringan perifer menjadi estrogen, menyebabkan ketidakseimbangan sekresi luteinizing hormone (LH) dan follicle stimula ting hormone (FSH) pada tingkat pituitary yang menyebabkan hipersekresi endogenous LH. LH ini sangat kuat menstimulasi produksi androgen didalam ovarium. Insulin seperti juga LH menstimulasi langsung biosintesis hormon steroid di ovarium, terutama androgen ovarium. Lebih lanjut, insulin menyebabkan menurunnya produksi sex hormone binding globulin (SHBG) di dalam hati, yang

menyebabkan meningkatnya kadar androgen bebas. Dengan demikian kedua jalur diatas akan menstimulasi theca sel dari ovarium sehingga terjadi peningkatan produksi androgen dari
Universitas Sumatera Utara

8 ovarium yang menyebabkan terganggunya folliculogenesis, kelainan siklus haid dan oligo/anovulation kronik.
8

2.1.4 Gambaran Klinik PCOS adalah sindroma yang sangat beragam dalam hal gejala klinik maupun manifestasi laboratorium. Sementara dasar dari kelainan in i terletak pada ovarium, ekspresi klinik dan beratnya gejala tergantung pada faktor diluar ovarium seperti obesit as, resisten terhadap insulin dan konsentrasi luteinizing hormone (L H). Kombinasi dari berbagai gejala dapat dijumpai, dari hirsutism yang ringan dengan ovulasi yang regular dan ovarium polikistik sampai dengan gejala yang lengkap dari sind roma Stein-Leventhal yaitu amenorrhoea, hirsutism, acne, infertility dan obesitas. Demikian juga dengan terjadi pada hasil laboratorium biokimia. Hampir 50% dari kasus akan didapatkan peningkatan konsentrasi LH (terutama pada yang berat badan normal), dan hanya lebih kurang 30% yang didapatkan peningkatan total testosterone pada pemeriksaan sesaat.
12

2.1.5 Patofisiologi Terdapat 4 kelainan utama yang terlibat dalam patofisiologi dari PCOS,
9

yaitu : 1. Morfologi ovarium yang abnormal Lebih kurang enam sampai delapan kali lebih banyak folikel pre-antral dan small antral pada ovarium polikistik dibandingkan dengan ovarium normal.
12

Folikel ini tertahan pertumbuhannya pada ukuran 2-9 mm, mempunyai rerata atresia yang lambat dan sensitive terhadap FSH eksogen. Hampir selalu terdapat pembesaran volume stroma yang menyebabkan volume total dari ovarium > 10 cc. Penyebab kelainan dari morfologi ini diduga disebabkan oleh adanya androgen yang berlebihan. Androgen merangsang pertumbuhan folikel primer sampai dengan stadium folikel pre-antral dan small antral, dan proses ini dipercepat dengan adanya androgen yang berlebihan dibandingkan dengan ovarium yang normal. Faktor lain yang ditemukan pada PCOS yang ikut berpengaruh pada morfologi ovarium adalah kelebihan beberapa faktor yang menghambat kerja dari FSH endogen (seperti follistatin, epidermal growth factor dll), kelebihan factor anti-apopt otic (BCL-2) yang dapat memperlambat turnover dari folikel yang terhambat ini. Kombinasi dari faktor-fa ktor tersebut yang

menyebabkan morfologi ovarium yang karakteristik pada ovarium polikistik.


Universitas Sumatera Utara

9
Gambar 2. Kunci utama dari produksi androgen yang berlebihan pada polycystic ovary (Dikutip dari Homburg R)

2. Produksi androgen ovarium yang berlebihan Produksi androgen ovarium yang berlebihan adalah penyebab utama dari PCOS. Hampir semua mekanisme enzymatic pada PCOS yang merangsang produksi androgen meningkat. Peningkatan insulin da n LH, baik secara sendirian ataupun kombinasi akan meningkatkan produksi androgen. Adanya single gene dengan kode cytochrome P450c17a, enzym ini memediasi aktifitas 17a-hydroxylase dan 17-20desmolase pada tingkat ovarium.
Gambar 3. Mekanisme dari produksi androgen yang berlebihan pada polycystic ovary (Dikutip dari Homburg R)

Universitas Sumatera Utara

10 3. Hiperinsulinemia Hiperinsulinemia yang disebabkan oleh resi stensi insulin terjadi pada lebih kurang 80% wanita dengan PCOS dan obesitas sent ral, dan juga pada lebih kurang 30-40% wanita dengan PCOS yang berbadan kurus.
13

Hal ini disebabkan oleh kelainan pada post-receptor yang berefek pada transport glukosa, dan ini adalah kelainan yang unik pada wanita dengan PCOS.
13

Resistensi insulin secara bermakna di eksaserbasi oleh obesitas, dan merupakan faktor utama dalam patogenesa anovulasi dan hyperandrogenism. Kelainan fungsi dari sel beta pancreas juga ditemukan pada PCOS.
Gambar 4. Peranan hperinsulinemia dalam patogenesa anovulasi dan hperandrogenisme (Dikutip dari Homburg R)

4. Kadar serum LH yang berlebihan Kadar serum LH yang berlebihan dapat diditeksi pada sample darah pada satu kali pemeriksaan dalam lebih kurang 40-50% wa nita dengan PCOS. Tingginya kadar LH lebih banyak terdapat pada wanita dengan berat badan yang kurus dibandingkan dengan yang obesitas. Walaupun kadar serum FSH dalam batas normal, tetapi didapatkan penghambatan intrinsic pada kerja FSH. Kadar prolactin pun mungkin sedikit meningkat.

Universitas Sumatera Utara

11 2.2 Resistensi Insulin Pada tahun 1921, Achard dan Thiers pertama kali melaporkan suatu hubungan patofisiologi antara hyperandrogenism dan metabolisme insuli n dalam deskripsi mereka pada diabetes des femmes barbe (diabetes pada wanita yang berj anggut). Selanjutnya pada tahun 1976, Kahn dkk mendeskripsikan virilisasi yang signifikan pada gadis-gadis muda dengan resistensi insulin berat, hal ini mengarahkan pada suatu ek splorasi lebih lanjut tentang sekresi insulin pada wanita dengan hiperandrogen.
14

Resistensi insulin didefinisikan sebagai penur unan kemampuan insulin untuk menstimulasi pemasukan glukosa kedalam jaringan target, atau berkurangnya respon glukosa pada pemberian sejumlah insulin sebagai respon kompe nsasi terhadap resistensi jaringan target maka terjadilah hiperinsulinemia. Beberapa mekanisme telah di usulkan untuk menjelaskan resistensi insulin, termasuk resistensi jaring an perifer target, penurunan pembersihan di hepar, atau peningkatan sensitivitas pankr eas. Penelitian dengan menggunakan teknik euglycemic clamp mengindikasikan bahwa wani ta hyperandrogenic dengan hiperinsuliemia mempunyai resistensi insulin perifer dan penurunan rerata pembersihan insulin yang disebabkan oleh penurunan ekstraksi insulin di hepar.
15

Resistensi insulin perifer pada PCOS adalah bers ifat unik disebabkan kelainan diluar aktifasi dari receptor kinase, yang disebut sebagai penurunan tyrosine autophosphorylation dari reseptor insulin.
16

Serine residue phosphorylation yang berlebihan pada reseptor insulin menurunkan transmisi signal, dan hal ini telah diusulkan untuk menjelaskan juga hyperandrogenism oleh serine phosphorylation pada saat yang bersamaan dari enzyme P450c17 pada kelenjar adrenal dan ovarium, yang mana dapat meningkatkan aktifitas 17,20lyse dan produksi androgen. Resistensi insulin mungkin dapat dihubung-sebabkan pada aktifitas yang lebih dari cytochrome P450c17, yang merupakan enzyme kunci utama pada biosintesa androgen di ovarium dan kelenjar adrenal.
17

Insulin sendiri, bekerja melalui reseptornya, memperlihatkan suatu rangsangan biosintesa androgen pada ovariun dan kelenjar adrenal, meningkatkan produksi luteinizing hormone (LH)-induced androgen oleh sel theca sehingga menyebabkan hiperandrogenemia.
18

Perbaikan hiperinsuliemia secara dramatik akan menurunkan sirkulasi androgen pada kadar yang normal. Hiperinsulinemia mungkin juga meningkatkan regulasi reseptor insulin-like growth factor-I (IGF-I), yang merupakan suatu stimulator yang kuat dari sintesa LH-induced androgen, dan meningkatkan bioavailability dari IGF-I yang disebabkan ol eh supresi pada produksi IGF-binding protein I
Universitas Sumatera Utara

12 oleh hati. Sebagai tambahan, insulin mungkin meningkatkan potensi respon dari steroidogenesis kelenjar adrenal pada adrenocorticotropic hormone (ACTH), dan meningkatkan ekspresi dari hyperandrogenism oleh efek inhibisinya pada produksi sex hormone binding globulin (SHBG) hepar, sehingga meningkatkan bioavailbility dari androgen.
18

Gambar 5. Potensial mekanisme dari resistensi insulin pada polycystic ovary syndrome (Dikutip dari Ben-Haroush A )

Walaupun banyak penelitian mengindikasi kan bahwa androgen dapat menginduksi hiperinsuliemia, tetapi banyak kenyataan yang mendukung bahwa hiperinsulimemia adalah faktor primer yang menyebabkan hyperandrogenism. Keduanya wanita yang kurus ataupun obesitas dengan PCOS mungkin mempunyai resistensi insulin.
18

Wanita PCOS yang kurus mempunyai bentuk resistensi insulin intrinsic yang masih sulit untuk dimengerti, dan wanita yang obesitas mungkin mempunyai bentuk ini sebagai tambahan pada resistensi insulin yang disebabkan oleh kelebihan berat badan. Penemuan klinik yang menunjukan adanya resistensi insulin dan hiperinsulinemia termasuk body mass index (BMI) > 27 kg/m
2

, waist to hip ration > 0.85, waist > 100 cm, acanthosis nigricans, dan beberapa achrochordons (skin tags)
19

. Akan tetapi, menurut American Diabetes Association Consensus Conference,


20

belum ada metode


Universitas Sumatera Utara

You might also like