dr.

Akhmad Edy Purwoko

Anti Cancer

-ELS04-

ANTI CANCER

Edited by. L-th@

Assalamualaykum.. Temen2 karna kul pak Akhmad Edi nie gakda, di ELS juga gak ada. Jadi, daripada gak ada sama sekali..so aku ngopi yang dr buletin 04 aja dgn sedikit2 ak tambahin. Takutnya kan nanti masuk ujian.. tak papa kan?? Baca Basmallah dulu yakkk!!!

KNOWLEDGE BASE ANTI CANCER Basic Biology of Cells o Molecullar/Cellular-intervention/ therapies (Pharmacodynamic & Pharmacokinetic) o Single Organ/Organ system- Therapeutic intervention Pharmacological interventions Potential side effects of pharmacological intervention Manifestation of drug toxicity
Terapi kanker terdiri atas 2 jenis obat, yaitu obat yg bekerja pada sel kanker & sel normal serta yang bekerja pada organ. Pada pemberian obat, perlu pertimbangan akan efek farmakologi, efek samping & juga manifestasi toxicitas obatnya.

Terminology and General Principles of Therapy The anticancer drugs usually follow the antimicrobials. This is because the drugs, in many cases, are similar. In antimicrobial therapy, the object is to kill the invading bacteria without harming the host. In anti-cancer therapy, the object is to kill the cancer cells without harming the normal cells .
Obat antikanker ini memiliki prinsip kerja yg hampir sama dengan obat antimikroba seperti antibiotik, yaitu: apabila obat antimikroba bekerja untuk menghancurkan bakteri yang menginvasi tubuh manusia tanpa merusak host/ sel pejamu, sedangkan obat antikanker bekerja untuk membunuh sel-sel kanker tanpa merusak sel-sel yang normal. Nah, untuk mengingat kembali..kalau obat antikanker ini bekerja saat sel kanker itu membelah (pada siklus pembelahan sel, terutama pada fase sintesis (S) DNA & mitosis (M). Sel tubuh kita itu kan terus membelah untuk menghasilkan sel yg baru. Tahapan pembelahan sel itu terdiri dari fase G (persiapan u/ fase S & M), S (sintesis DNA u/ materi sel yg baru), & fase mitosis (M) yg merupakan fase pembelahan sel itu sendiri. Bagaimana sudah ingat ato masih lupa?? Obat kanker juga macam-macam a. mempengaruhi DNA dengan cara merusak DNA (c:/ alkylating agents cyclophosphamide, dan pembentuk radical bebas doxorubicin)/ menghambat sintesis DNA atau mengganggu fungsi DNA (c:/antimetabolit, yaitu metotrexat dan topoisomerase inhibitors) b. mempengaruhi pembelahan sel dengan menghambat terbentuknya mikrotubulus; c. dan sebagai agen hormonal (agonis/antagonis sistem hormon kan ada sebagian kanker yang tumbuhnya akibat rangsangan hormon, kayak Ca. endometrium, Ca. mammae, dll). Contoh obat yang agonis seperti prednisone, sedangkan contoh yang antagonis adalah tamoxifen Obat antikanker, secara umum terdiri atas dua macam mekanisme kerja, yaitu : CCS ( cell cycle specific) dan NCCS (non cell cycle spesific). Mekanisme beberapa obat antikanker antara lain : Alkylating agents pada tahap sintesis DNA Vinka alkaloid pada tahap mitosis Bleomicin pada fase G2 ( pada saat sintesis bahan yang diperlukan untuk sintesis DNA) Podophyllotoxins pada fase S dan juga G2 U/ lebih spesifiknya, aksi obat antikanker yg bekerja saat sintesis DNA akan dijabarkan di sini, moga2 pada ngerti ya DNA itu terdiri atas beberapa komposisi yaitu : gula deoxiribosa, fosfat & basa nitrogen (purin & pirimidin nukleotide). Nah, basa nitorgen baik purin & pirimidin nucleotide itu akan membentuk ribonukleotida, ribonukleotide itu akan menjadi deoxynucleotide, dari deoxynucleotide itulah DNA terbentuk. ( purin+pirimidin ribonukleotida deoxynucleotide DNA ). Nah proses tersebut dari awal sampai akhir dapat dihambat oleh obat-obatan antikanker..contohnya : Marcaptopurine dan thioguanine dapat menghambat purin nucleotide menjadi ribonucleotida Methotrexate dapat menghambat purin nukleotide menjadi ribonucleotide & menghambat deoxynucleotide mjd DNA Azacitidine dapat menghambat pirimidine nukleotide menjadi ribonukleotide Hydroxiurea dapat menghambat ribonucleotide menjadi deoxinucleotide

Restu-Fotocopy (02747001172)

MISC 2005|5th books of neoplasm block

57

dr. Akhmad Edy Purwoko

Anti Cancer

-ELS04-

Flourouracil dan Cytarabine sama-sama dapat menghambat deoxinucleotide menjadi DNA (keterangan gambar di kul 04..sorry gak dapet gambarnya tapi aku udah jelasin sejelas-jelasnya..moga2 ngerti ya)

o o

Anticancer therapy is aimed to killing dividing cells. The log kill is an important concept to understand. The anticancer drugs kill a constant fraction of cells instead of an absolute number There is a linear relationship between the concentration of an anticancer drug and the number surviving cells, when the number of cells is plotted on a log scale. This means that the anticancer drugs act by first order kinetics. A constant fraction of cells is killed by each dose of drug.
Obat antikanker bertujuan untuk membunuh sel yang sedang membelah. Metode yang digunakan adalah the log kill. Antikanker membunuh fraksi konstan sel pada jumlah yang pasti. Ada hubungan yang berbanding lurus antara konsentrasi obat antikanker terhadap jumlah sel yang hidup ketika jumlah sel yang berada dalam skala log/ berpangkat (10 9-1012). Antikanker bekerja dengan cara first order kinetik. Tiap fraksi konstan sel kanker dibunuh oleh tiap dosis obat.

% of surviving cells

Drug concentration

DRUG RESISTANCE Drug resistance to anticancer drugs is analogous to resistance to antimicrobials Drug resistance is a major problem in cancer chemotherapy. Mechanisms of resistance include following : - Increase DNA repair - Formation of trapping agent (increase thiol trapping agent eg glutatione) - Changes in target enzymes (dehidrofolate reductase) - Decreased activation of pro drugs decrease tumor cell enzyme activity to convert prodrugs - Inactivation of anticancer increased enzym activity of metabolism - Decreased drug accumulation increased expression of a normal gene (MDR1 gene) for a cell surface glycoprotein increase the efflux of drugs.
Mekanisme resistensi obat Resistensi obat terhadap antikanker mirip dengan resistensi obat terhadap antimicrobial. Resistensi obat adalah masalah utama dalam kemoterapi kanker. Mekanisme resistensi obat dapat terjadi melalui : Peningkatan perbaikan DNA Pembentukan trapping agent (peningkatan agen penjeratan thiol seperti glutation yang dapat menggagalkan terapi) Perubahan enzim target (dehidrofolat reductase) Penurunan aktivasi prodrugs, akan menurunkan aktivitas enzim sel tumor untuk mengubah prodrugs. Prodrugs merupakan obat antikanker yg harus diaktifkan lebih dulu oleh metabolisme tubuh sehingga bisa bersifat optimal. Inaktivasi obat antikanker dapat menigkatkan aktivitas enzim dalam metabolisme. Penurunan akumulasi obat dapat meningkatkan ekspresi gen normal (gen MDR1) untuk glikoprotein pada permukaan sel sehingga meningkatkan ekskresi obat. Jadi obat tidak diserap tapi malah dikeluarkan, sehingga tidak berefek.

ADVERSE EFFECT o Bone marrow toxicity is caused by destruction of proliferatting hematopoietic stem cells. This results in a decrease in all blood elements, including white cells and platelets. o Gastrointestinal toxicity takes two forms. The nausea and vomitting associated with cancer chemotherapy is felt to be due to a central effect. These drugs can also directly damage the proliferating mucosa of the GI tract. o Most anticancer drugs damage hair follicles and produce hair loss o Renal tubular damage is the major side effect of cisplatin and high dose methotrexate. Cyclophosphamide can cause hemorrhagic cystitis. o Cardiotoxicity is associated with the use of dexorubicin and daunorubicin (the anthracyclines) o Bleomycin can cause pulmonary fibrosis, which can be fatal o Vincristine is known for its nervous system toxicity
Efek samping obat ada 2 macam, yaitu efek yang disebabkan karena mekanisme aksi obat itu sendiri dan yang tidak

Restu-Fotocopy (02747001172)

MISC 2005|5th books of neoplasm block

58

dr. Akhmad Edy Purwoko

Anti Cancer

-ELS04-

disebabkan oleh mekanisme aksi obat. Efek toksik terhadap sumsum tulang disebabkan karena terjadi kerusakan pada proliferasi sel induk. Hal ini menyebabkan terjadinya pancitopenia (turunnya semua elemen darah, baik eritrosit, leukosit, ataupun trombosit) Efek toksik gastrointestinal ada 2 bentuk. Mual dan muntah berkaitan dengan kemoterapi yang mempengaruhi sistem pusat. Tapi kemoterapi juga bisa secara langsung merusak proliferasi mukosa traktus gastrointestinal. Kenbanyakan obat antikanker merusak folikel rambut yang menyebabkan rambut menjadi rontok Kerusakan tubulus ginjal merupakan efek samping utama dari obat cisplatin dan juga methotrexate dalam dosis tinggi. Sikloposfamid dapat menyebabkan sistitis (radang kandung kemih) Toxik terhadap jantung dihubungkan dengan penggunaan dexorubicn dan daunorubicnin (anthrasiklin) Bleomycin dapat menyebabkan fibrosis pulmoner dan dapat berakibat fatal - Vincristine diketahui mempunyai efek toxik terhadap sistem syaraf pusat

ORGANIZATION of CLASS o Cytotoxic drugs-drugs which block cell replication Alkylating agents, including nitrogen mustards and nitrosoureas. Antimetabolites, including folate antagonists, purine and pirimidine analogues Antibiotic and other natural products, including anthracycline and vinca alkaloids Antibodies to improve specificity other cytotoxic drugs o Hormonal agents drugs for hormone sensitive tumors, Miscellaneous agents : - Kinase inhibitors, including imatinib and getitinib - Proteasome inhibitor-bortezomib
Ada 2 jenis obat untuk pengobatan kanker, yaitu : Obat sitotoksik yg bekerja menghambat replikasi sel, yg termasuk golongan ini adalah alkilating agen seperti nitrogen mustard dan juga nitrosurea, antimetabolit meliputi antagonis folat, analog purin pirimidin, antibiotik & juga produk alamiah lainnya seperti vinca alkaloid&antrasiklin, serta antibody & meningkatkan spesifisitas obat-obat sitotoksik. - Agen hormonal diberikan untuk tumor yang sensitif terhadap hormon, ada bermacam-macam substansi antara lain kinase inhibitors (termasuk imatinib dan getitinib) dan juga protesome inhibitor (bortezomib).

CYTOTOXIC DRUGS o Alkylating Agents Alkylating agents all work by adding an alkyl group to DNA. Nitrogen mustards chlorambucil, cyclophosphamide ifosfamide, mechlorethamine (nitrogen mustard) melphalan Nitrosoureas, carmustib ,lomustine other alkylating agents: busulphan, carboplatin, cisplatin ,dacarbazine, temozolomide, thiotepa o Antimetabolites Methotrexate competitively inhibits dihydrofolate reductase bersaing menghambat dihidrofolat reduktase Leucovorin provides reduces folate to rescue normal cells from the action of methotrexate menyebabkan
reduksi folat untuk menyelamatkan sel normal dari aksi metotrexate.

Purin analogues : Cladribine, fludarabine, mercaptopurine (6-mercaptopurine) pentostatin, thioguanine (6thioguanine). Pyrimidine analogues : capecitabine (prodrug for 5-FU), cytarabine (cytosine arabinoside, ara-C), flourouracil (5-FU), gemcitabine. The purine and pyrimidine analogues all have to be activated (phosphorylated) before they are effective purin pirimidin analog ini sebelumnya harus diaktifkan lebih dulu supaya dapat bekerja efektif o Antibiotics and other natural products Anthracycline, daunorubicin (daunomycin), doxorubicin, epirubicin, idarubicin other antibiotics bleomycin, dactinomycin (actynomycin D), mitomycin (mitumycin C), pilcamycine (mithramycin) Vinca alkaloids, vinblastine, vincristine, vinorelbine (vinblastine dan vinorelbin mempunyai efek samping terhadap tulang. Other natural products docetaxel, paclitaxel, etoposide, teniposide, irinotecan o Antibodies alemfuzmab-CD52
Restu-Fotocopy (02747001172)

MISC 2005|5th books of neoplasm block

59

dr. Akhmad Edy Purwoko

Anti Cancer

-ELS04-

bevacizumab-vascular endothelial growth factor, cetuximab-epidermal growth factor, receptor gemtuzumab ozogamicin-CD33 Ibritumomab tiuxefan labeled with yttrium 90-CD20, toxitumab labeled with I-131-CD20 trasfuzumab-HER2 o Other Cytotoxic Drugs Asparagmase, hydroxiurea, mitotane mitoxantrone, procarbazine (N-methyl-hydrazine? alkylating) HORMONAL AGENTS - Glukokrtikoid - Aromatase inhibitor : anastrozole, exemestane, formestane, letrozole - Estrogen : antiestrogen, fulvestrant, tamoxifen citrate, toremifene - Androgen reseptor antagonist : bicalutamide, flutamide, nilutamide - GnRH analogs dan antagonist: abarelix (antagonis), gosrelin ( analog), leuprolide (antagonis), triptorelin (analog) o Aromatase inhibitors block estrogen formation and are used to treat estrogen-dependent tumors (breast cancer) resisant to tamoxifen o Tamoxifen and toremifene are competitive antagonists of the estrogens receptors, used in treat breast cancer
Penghambat aromatase dapat menghambat pembentukan estrogen dan digunakan mengobati tumor yang tergantung estrogen seperti Ca.mammae yang resisten terhadap tamoxifen. Tamoxifen dan toremifene bekerja antagonist kompetitif dengan reseptor estrogen, dapat digunakan untuk mengobati kanker payudara.

o The lutamides are competitive testosterone antagonists that are used to treat prostate cancer o Both GnRH analogs and antagonists will decrease serum level of estrogen and testosteron and are used to treat androgen-dependent prostate cancer.
Lutamide bersaing untuk menghambat produksi testosteron sehingga dapat digunakan untuk mengobati kanker prostat. Analog dan antagonis GnRH akan menurunkan level estrogen dan progesteron dalam serum dan digunakan untuk mengobati kanker prostate yang tergantung hormon androgen.

MISCELLANEOUS AGENTS o Gefitinib and erlotinib are inhibitors of the tyosine kinase linked to epidermal growth factor receptor o Imatinib inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase found in chronic myelogenous leukemia (CML)
Gefotinib dan erlotinib akan menghambat tirosin kinase yang berhubungan dengan reseptor pertumbuhan pada epidermis. Imatinib menghambat Bcr-Abl tirosin kinase dapat ditemukan pada CML .

Strategies in Cancer Chemotherapy Principles of combination therapy to achieved synergistic effect increased log kill - Each drug should be active when used alone against yhe particular cancer - The drug should be different mechanism of action - Cross resistance between drug should be minimal - The drugs should be different toxic effect
Strategi kemoterapi pada kanker. Prinsipnya adalah dengan menggunakan terapi kombinasi untuk mendapatkan efek sinergis meningkatkan log kill, dengan aturan : - masing-masing obat harus aktif dalam membunuh sel kanker ketika digunakan sebagai single dose - obat obatan yang digunakan harus mempunyai mekanisme aksi yang berbeda - resistensi silang antar obat harus minimal - masing-masing obat mempunyai efek toxic yang berbeda

Additional Strategies - Pulse therapy - Recruitment and synchrony - Rescue therapy dengan menggunakan lecoverine untuk memperbaiki kerusakan sel normal)
Alhamdulillah selesai juga.... Pokoknya temen-temen harus baca yaa, soalnya perjuanganku ngetik bakalan sia-sia donks kalo gak dibaca. Meskipun sebenarnya materinya hampir sama dengan kuliahnya dr. Adi wiyono..tapi insya Alloh bermanfaat kok kalo dibaca..Amieennnnnnnnn. So sekian tugasku di blok ini..Thanks 4 all...

Restu-Fotocopy (02747001172)

MISC 2005|5th books of neoplasm block

60

dr. Akhmad Edy Purwoko

Anti Cancer

-ELS04-

Q uot e of t he day: S u cces i sa l ad d er th at can n ot b e cl i m b ed w i th you r h an d s i n you r p ocket

Restu-Fotocopy (02747001172)

MISC 2005|5th books of neoplasm block

61