586Kapitel 19 ·
Stoffwechsel der Purine und Pyrimidine
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Einleitung
Purine und Pyrimidine haben als Bausteine von Coenzymen wichtige Aufgaben, darüber hinaus dienen sie in Form ihrer zuge-hörigen Nucleinsäuren der Informationsspeicherung und -weitergabe in biologischen Systemen. Für die Biosynthese der Purin-und Pyrimidinbasen werden einfache Bausteine als Substrate verwendet, wobei häufig als Zwischenprodukte die reaktions-freudigeren Nucleotide benutzt werden.Die Kenntnis der Biosynthesewege hat nicht nur zu einem tieferen Verständnis der Regulation der beteiligten Vorgängegeführt, sondern lieferte auch die Ansatzpunkte zur erfolgreichen Entwicklung von Arzneimitteln, die durch Beeinträchtigungder Purin- bzw. Pyrimidinbiosynthese als Cytostatica verwendet werden. Darüber hinaus hat sich die Möglichkeit zur Entwick-lung von Arzneimitteln eröffnet, die zur Behandlung der Gicht als einer der klassischen, seit Jahrtausenden bekannten undgefürchteten Erkrankungen des Menschen eingesetzt werden können.
19.1
Biosynthese von Purin-und Pyrimidinnucleotiden
19.1.1
Biosynthese von Purinnucleotiden
!
Das Puringerüst wird aus Glutamin, Aspartat, Glycinsowie Formiat und HCO
3–
aufgebaut.
Schon in den fünfziger Jahren konnte experimentell durchEinsatz isotopenmarkierter Verbindungen die Herkunft dereinzelnen, am Aufbau des Puringerüstes beteiligten C- undN-Atome nachgewiesen werden (
.
Abb. 19.1
).
!
Purine werden als Ribonucleotide synthetisiert.
Der Mechanismus dieser Biosynthese wurde erst verständ-lich, als gezeigt werden konnte, dass entgegen den Erwar-tungen nicht zuerst das Puringerüst synthetisiert und da-nach die N-glycosidische Bindung mit Ribose geknüpftwird. Die Biosynthese erfolgt vielmehr von der ersten Reak-tion an in Form eines zunächst offenen, später ringförmigen
Ribonucleotids
. Dazu ist zunächst die Biosynthese einesreaktionsfreudigen Derivats des Ribose-5-phosphats not-wendig.
Biosynthese von 5-Phosphoribosyl-1-α-Pyrophosphat.
Um die reaktionsfähige Verbindung
5-Phosphoribosyl-1-α
-
Pyrophosphat
(PRPP) herzustellen, wird ein Zwischen-produkt des Hexosemonophosphatwegs (
7
Kap. 11.1.2
),nämlich Ribose-5-phosphat, pyrophosphoryliert (
.
Abb.19.2
). Diese Reaktion ist insofern ungewöhnlich, als eine ausdem
- und
-Phosphat des ATP bestehende Pyrophosphat-gruppe in
-Stellung auf das C1-Atom des Ribose-5-phos-phats übertragen wird. Die für diese Reaktion verantwort-liche PRPP-Synthetase ist nicht ausschließlich für die Biosyn-these von Purinnucleotiden spezifisch, sondern wird auchbei der Biosynthese von Pyrimidinnucleotiden benötigt.
Biosynthese von Inosinmonophosphat.
Durch schrittweiseAnlagerung der einzelnen C- und N-Atome an das PRPP
wird nun der Purinring aufgebaut. In insgesamt 10 Reaktions-schritten entsteht Inosinmonophosphat (IMP) (
.
Abb. 19.3
):
4
Anlagerung des
N-Atoms 9
des Puringerüsts. DerStickstoff entstammt dem Amid-Stickstoff des
Gluta-mins
und wird unter Abspaltung der Pyrophosphat-gruppe und gleichzeitiger Inversion am C-Atom 1 derRibose angelagert, sodass
5-Phosphoribosyl-1β-Amin
(PRA) entsteht (Schritt (1))
4
Anlagerung der Atome 4, 5 und 7 des Puringerüsts. AnPRA wird in einer ATP-abhängigen Reaktion
Glycin
unter Bildung einer Säureamidbindung zwischen seinerCarboxylgruppe und der Aminogruppe des 5-Phos-phoribosylamins angelagert, wobei
Glycinamidribo-nucleotid
(GAR) entsteht (Schritt (2))
.
Abb. 19.1. Herkunft der Kohlenstoff- und Stickstoffatomeim Puringerüst.
THF = Tetrahydrofolat
.
Abb. 19.2. Pyrophosphorylierung von D-Ribose-5-Phosphat
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