608Kapitel 20 ·
Häm und Gallenfarbstoffe
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Einleitung
Porphyrine sind farbige Verbindungen, die ubiquitär im Pflanzen- und Tierreich auftreten. Strukturell bestehen sie aus 4 Pyrrol-ringen, die über Methinbrücken zu einem Tetrapyrrolsystem verbunden sind. Dieses konjugierte Ringsystem mit 11 Doppelbin-dungen bildet leicht Komplexe mit Übergangsmetallen. Erfolgt die Komplexbildung mit Eisenionen, entsteht die Hämgruppe,die im Stoffwechsel nahezu aller Organismen als prosthetische Gruppe von Hämproteinen eine essentielle Bedeutung hat.Der Proteinanteil seinerseits bestimmt, welche Funktionen das Eisenporphyringerüst im Proteinverband übernimmt: so denTransport, die Speicherung oder Aktivierung von Sauerstoff im Hämoglobin, Myoglobin bzw. Cytochrom P
450
, den Abbau vonH
2
O
2
in den Enzymen Katalase und Peroxidase oder den Transport von Elektronen durch die verschiedenen Cytochrome derAtmungskette. Im Pflanzenreich erfolgt eine Komplexbildung mit Magnesium unter Bildung des für die Photosynthese not-wendigen Chlorophyll.Beim Menschen werden die Porphyrine in praktisch allen Zellen in einer Sequenz von acht enzymatischen Schritten ausGlycin und Succinyl-CoA synthetisiert und kommen dort als Bestandteile der verschiedenen Hämproteine vor. Quantitativ ambedeutendsten ist die Porphyrinsynthese in den Erythroblasten des Knochenmarks, dem Ort der Hämoglobin-Synthese.Aufgrund der elementaren Funktionen der Porphyrine ist das vollständige Fehlen eines der Enzyme der Porphyrinbiosyn-these mit dem Leben nicht vereinbar. Partielle Defekte einzelner Enzyme der Hämbiosynthese treten jedoch auf und verursa-chen neuroviszerale oder neuropsychiatrische Symptomenkomplexe, die bei Nichterkennung lebensbedrohlichen Charakterannehmen können.
20.1
Biosynthese des Häms
20.1.1
Übersicht über die Hämbiosynthese
Die Hämgruppe ist ein essentieller Bestandteil der so ge-nannten
Häm-Proteine
. Hierzu gehören u.a.
4
die Cytochrome der Atmungskette
4
die das Cytochrom P
450
enthaltenden Monooxigenasen
4
die Fettsäuredesaturasen
4
Katalase und Peroxidase sowie
4
die Sauerstoff transportierenden Proteine Hämoglobinund MyoglobinHieraus folgt, dass alle Zellen die Fähigkeit zur Biosyntheseder Hämgruppe besitzen müssen. Allerdings haben diehöchste Kapazität zur Hämbiosynthese die erythroidenVorläuferzellen der Erythrozyten im Knochenmark (ca.85% der gesamten Hämbiosynthese), da diese für die Bio-synthese des Hämoglobins verantwortlich sind.Jeder Schritt der Hämbiosynthese wird durch ein spe-zifisches Enzym katalysiert. Dabei finden sich keinerleiUnterschiede in den Biosynthesewegen von erythroidenVorläuferzellen des Knochenmarks und denjenigen in an-deren Geweben. Allerdings unterliegt die Hämbiosyntheseim Knochenmark einer anderen Regulation als diejenigein den übrigen Geweben. Dies wird durch die organspezi-fische Existenz von Isoenzymen gewährleistet.Die Biosynthese von Porphyrinen ist ähnlich wie die desHarnstoffs auf die mitochondriale Matrix und das Cytosol verteilt. Intramitochondrial erfolgt aus Succinyl-CoA undGlycin die Synthese von δ-Aminolaevulinat, das in dasCytosol transportiert wird, in dem über verschiedene Zwi-schenstufen das für die Hämgruppe typische Tetrapyrrol-Ringsystem synthetisiert wird. Die Fertigstellung der Häm-gruppe, zu der Decarboxylierungen und Dehydrierungensowie der Einbau von Eisen gehören, erfolgt wiederum in-tramitochondrial.
20.1.2
Einzelschritte der Hämbiosynthese
Für die Biosynthese der Hämgruppe sind acht enzyma-tische Schritte notwendig. Ihr Reaktionsmechanismus ist inallen Geweben identisch, jedoch werden die Einzelschritteteilweise durch gewebsspezifisch exprimierte Isoenzymekatalysiert.
!
Die Hämgruppe wird aus Glycin und Succinyl-CoAsynthetisiert.
Synthese von δ-Aminolävulinat.
Ausgehend von Succinyl-CoA und Glycin entsteht in der mitochondrialen Matrixunter Abspaltung von CoA das labile Zwischenprodukt
-Amino-
-ketoadipat, das als
-Ketosäure spontan zu
δ-Aminolävulinat
(
-ALA) decarboxyliert. Dieser Schrittwird durch die
δ-Aminolävulinatsynthase
(
-ALA-Syn-thase) katalysiert (
.
Abb. 20.1
). Da dieses Enzym Pyrid-oxalphosphat-abhängig ist, führt ein Vitamin B
6
-Mangel(
7
Kap. 23.3.5
) zu einer Verringerung der Hämbiosynthese.Die
-ALA-Synthase-Reaktion ist der geschwindigkeits-bestimmende Schritt der Porphyrinbiosynthese, da dasEnzym eine sehr kurze Halbwertszeit von nur 30 Minutenaufweist.Beim Menschen codieren zwei Gene für zwei
-ALA-Synthasen:
4
das
-ALA-S1-Gen (Chromosom 3p21) trägt die Infor-mation für ein in allen Geweben vorkommendes Pro-Enzym (
house keeping enzyme
)
4
das
-ALA-S2-Gen (X-Chromosom p11–21) codiertfür ein Pro-Enzym, das nur in den Erythroblasten vor-kommt
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