24

24 Binde- und Stützgewebe

Rainer Deutzmann, Leena Bruckner-Tuderman, Peter Bruckner

24.1 Zusammensetzung der extrazellulären Matrix (ECM) – 716

24.2 Kollagene – 716

24.2.1 Fibrilläre Kollagene – 716
24.2.2 Nichtfibrilläre Kollagene – 722
24.2.3 Angeborene Erkrankungen des Kollagen-Stoffwechsels – 723

24.3 Elastische Fasern – 724

24.4 Proteoglykane – 727

24.4.1 Aggrecan – 728
24.4.2 Kleine leucinreiche Proteoglykane – 728
24.4.3 Membrangebundene Proteoglykane – 729

24.5 Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine – 730

24.5.1 Fibronectin – 731
24.5.2 Laminine – 732
24.5.3 Integrine – 733

24.6 Abbau der extrazellulären Matrix – 736

24.7 Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems – 737

24.7.1 Die extrazelluläre Matrix von Knorpel und Knochen – 737
24.7.2 Synthese von Knochen und Knorpel durch Chondrozyten
und Osteoblasten – 738
24.7.3 Differenzierung von Osteoklasten und Abbau und Umbau von Knochen
und Knorpel – 742
24.7.4 Regulation des Knochenwachstums bis zur Pubertät – 744
24.7.5 Homöostase des Skelettsystems – 744
24.7.6 Osteoporose und Regulation des Knochenumbaus durch Cytokine
und Steroidhormone – 745
24.7.7 Knochenerkrankungen – 746

24.8 Biochemie der Haut – 747

24.8.1 Aufbau und Funktionen der Haut – 747
24.8.2 Die Epidermis – 748
24.8.3 Die dermo-epidermale Junktionszone – 749
24.8.4 Die Dermis – 749
24.8.5 Pathobiochemie der Haut – 751

Literatur – 754
 716 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

> > Einleitung

Das Bindegewebe durchzieht den gesamten Organismus. Um den vielfältigen Aufgaben als Gerüst- und Stützsubstanz gerecht
zu werden, kommt es in den unterschiedlichsten Ausprägungen vor. Dazu gehören feste Strukturen wie Knorpel, Sehnen und
Bänder, aber auch das aus locker gepackten fibrillären Strukturen bestehende interstitielle Bindegewebe, das den Extrazellulär-
raum ausfüllt und Organe umgibt. Das Bindegewebe ist aber weit mehr als nur das strukturgebende Element des Körpers. Eine
Vielzahl von extrazellulären Matrix-Molekülen binden über spezifische Rezeptoren an Zellen und beeinflussen Wachstum, Dif-
ferenzierung und Funktion fast aller Zellen des Körpers. Eindrucksvoll konnte dies an Mäusen gezeigt werden, bei denen Rezep-
toren oder deren extrazelluläre Liganden inaktiviert waren. Im Extremfall kam es nicht einmal zur Ausbildung des zweiblättrigen
24 Keimblatts.
Aufgrund des komplexen Aufbaus und der ubiquitären Verteilung ist das Bindegewebe an zahlreichen Krankheiten beteiligt.
Dazu gehören angeborene Störungen, die auf Defekten in Genen für Strukturproteine oder Zelladhäsionsmoleküle beruhen.
Darüber hinaus spielt das Bindegewebe eine entscheidende Rolle bei vielen atrophisierenden und fibrosierenden Prozessen.
Pathologische Veränderungen treten bei entzündlichen Reaktionen wie den rheumatischen Erkrankungen auf. Auch die Metas-
tasierung von Tumoren wird vom Bindegewebe beeinflusst.

24.1 Zusammensetzung der extra- bekanntesten Moleküle dieser Gruppe sind die Lami-
zellulären Matrix (ECM) nine und das Fibronectin

Die verschiedenen Formen des Bindegewebes leiten sich

vom embryonalen Bindegewebe, dem Mesenchym ab. Die
Bindegewebszellen im engeren Sinne sind die Fibroblas-
ten/ Fibrozyten. Abkömmlinge sind die Chondroblasten/
Chondrozyten des Knorpels und die Osteoblasten/Osteo-
zyten des Knochens. Diese Zelltypen synthetisieren den
größten Teil der extrazellulären Matrix, jedoch produzieren
auch Epithel- und Endothelzellen sowie glatte Muskelzellen
eine Reihe von extrazellulären Matrix-Molekülen, insbe-
sondere die meisten Bestandteile der Basalmembran. Die
von den verschiedenen Zelltypen sezernierten Proteine
können in vier Gruppen eingeteilt werden:
4 Kollagene. Sie stellen quantitativ die bedeutendsten
Proteine des Organismus dar und sind die strukturge-
benden Proteine von Haut, Sehnen, Bändern sowie der
organischen Grundsubstanz von Hartgeweben und der
Basalmembranen
4 Elastin. Dieses Protein verleiht Strukturen elastische
Eigenschaften, z.B. in der Aortenwand
4 Proteoglykane. Diese Proteinklasse ist wesentlich
durch ihren Kohlenhydratanteil definiert. Durch An-
heften von sauren repetitiven Disaccharid-Einheiten
(7 Kap. 2.1.4) stellen sie Polyanionen dar und sind
sowohl für die Schaffung von elastischen wasserge-
füllten Kompartimenten (z.B. Knorpel) notwendig als
auch für die Regulation der Kollagenfibrillen-Bildung.
Proteoglykane sind als Zelloberflächen-assoziierte
Co-Rezeptoren essentiell (z.B. Kooperation von Syn-
decanen mit Integrinen, Beteiligung verschiedener
Heparansulfatproteoglykane an Bindung/Rezeptor-
Präsentation von Wnt und Hedgehog, FGF-α TGFE-
Proteinen)
4 nichtkollagene Glycoproteine. Die Gruppe der nicht-
kollagenen Glycoproteine umfasst eine Vielzahl von
Molekülen, die für die Zellfunktion essentiell sind. Die
24.2 Kollagene
! Kollagene sind Moleküle, die aus Polypeptidketten mit
vielfach wiederholten Gly-X-Y-Sequenzmotiven beste-
hen, die sich zu tripelhelicalen Strukturen zusammen-
lagern. Durch Kombination von tripelhelicalen und
globulären Domänen entsteht eine Vielzahl von Pro-
teinen mit unterschiedlichen Eigenschaften.
Das gemeinsame Strukturmerkmal aller Kollagene sind
starre stabförmige Abschnitte, die eine tripelhelicale Kon-
formation (7 Kap. 3.3.2) besitzen. Diese Konformation ist
durch monoton wiederholte Triplet Sequenzen aus Gly-X-
Y bedingt, wobei X und Y häufig Prolin und Hydroxyprolin
sind. Ferner tritt in Y-Position bisweilen das für Querver-
netzungen wichtige Hydroxylysin auf (7 u.).
Zur Zeit sind wenigstens 40 verschiedene Kollagen-
ketten sequenziert, die zu 27 distinkten trimeren Kollagen-
molekülen assemblieren können. Dabei unterscheiden sich
die einzelnen Kollagentypen strukturell in der Länge der
tripelhelicalen Abschnitte, kurzen Unterbrechungen in der
Tripelhelix und/oder in der Existenz zusätzlicher globulärer
Domänen. Durch die Kombination dieser Module und
Merkmale erhalten die Kollagene ihre spezifischen bio-
logischen Eigenschaften. Einige Vertreter der Familie sind
in . Tab. 24.1 aufgelistet.
24.2.1 Fibrilläre Kollagene
! Die fibrillären Kollagene sind die Hauptkollagene des
Bindegewebes von Haut, Knochen, Knorpel, Sehnen
und Bändern und besitzen charakteristische Faserstruk-
turen.
24.2 · Kollagene
717 24

. Tabelle 24.1. Kollagen-Typen (Auswahl) und repräsentative Expressionsorte

Typ typische Molekül- typisches Vorkommen charakteristische Merkmale
Zusammensetzung
Fibrillen-bildende Kollagene
I [D1(I)]2 D2(I) Haut, Knochen, Sehnen, Bänder häufigstes Kollagen, bildet besonders zugfeste Fibrillen
II [D1(II)]3 Knorpel, Glaskörper häufigstes Knorpelkollagen
III [D1(III)]3 dehnbare Gewebe wie Haut, Vorkommen zumeist zusammen mit Typ-I-Kollagen
Gefäße
V [D1(V)]2D3(V) Haut, Cornea, Nebenkomponente, zusammen mit Typ-I-Kollagen exprimiert
XI D1(XI)D2(XI)D2(XI), Knorpel, Glaskörper Nebenkomponente, zusammen mit Typ-II-Kollagen exprimiert
[D1(XI)]2D2(V)
Basalmembrankollagene
IV [D1(IV)]2D2(IV) fast alle Basalmembranen flächiges Netzwerk,
Hauptstrukturprotein der Basalmembran
D3(IV)D4(IV)D,V) Nierenglomeruli
[D5(IV)]2D6(IV) Bowmannsche Kapsel
+ [D1(IV)]2D2(IV)
Multiplexine, Basalmembran-assoziierte Kollagene
XV [D1(XV)]3 vor allem vaskuläre und epitheliale C-terminales Fragment hemmt Angiogenese
Basalmembranen
XVIII [D1(XVIII)]3 C-terminales Fragment (=Endostatin) hemmt Angiogenese,
Mutationen führen zur Erblindung
Fibrillen-assoziierte(FACIT) Kollagene
IX D1(IX)D2(IX)D3(IX) mit Typ II-Kollagen assoziiert knock-out-Mäuse entwickeln Arthrose
XII [D1(XII)]3 hauptsächlich mit Typ I-Kollagen Bindung an ECM-Moleküle (Proteogykane),
assoziiert Regulation der Fibrillenbildung / Modifikation der Interaktion
XIV [D1(XIV)]3
zwischen Fibrillen (?)
Netzwerk-bildende Kollagene
VIII [D1(VIII)2] D2(VIII) Endothel, Descemet Membran
(Auge) Bildung hexagonaler Netzwerke

X [D1(X)]3 hypertrophierender Knorpel

Transmembrankollagene
XIII [D1(XIII)]3 breite Gewebsverteilung Zell-Zell- und Zell-Matrix-Verankerung
XVII [D1(XVII)]3 Hemidesmosomen der Haut Adhäsion von Keratinozyten an die Basalmembran,
Mutationen führen zur Epidermolysis bullosa junctionalis
Sonstige
VI D1(VI)D2(VI)D3(VI) ubiquitär bildet Mikrofibrillen
VII [D1(VII)]3 Anker-Fibrillen exprimiert an der Dermis-Epidermis-Grenze, Verankerung der Ba-
salmembran im interstitiellen Bindegewebe

Die wichtigsten fibrillären Kollagene sind die in . Tab. 24.1
aufgelisteten »klassischen« Typen I, II, III, V, und XI. Die
Aufgabe der fibrillären Kollagene ist die Bildung von festen
Fasern, die Druck- oder Zugbelastungen aushalten. Im
Elektronenmikroskop lassen sie einen Aufbau aus quer
gestreift erscheinenden Fibrillen mit einer Periodizität
von 67 nm erkennen (. Abb. 24.1, . Abb. 24.4), jedoch
sind Anordnung und Dicke in verschiedenen Geweben
recht unterschiedlich (. Abb. 24.1). Die dreidimensionalen
Strukturen sind den Anforderungen entsprechend opti-
miert. In Sehnen z.B., die überwiegend Typ-I-Kollagen ent-
halten, sind alle Fibrillen parallel angeordnet, sodass sie
maximale Stabilität in Richtung einer Zugbelastung besit-
zen, während sie in der Haut (vor allem Typ-I- und Typ-III-
Kollagen) kreuz und quer liegen, um eine Dehnung in alle
Richtungen zu ermöglichen. Knorpel hingegen besitzt
dünnere Fasern (überwiegend Typ-II-Kollagen), die ein
dreidimensionales auf Druckbelastung ausgelegtes Netz-
werk ausbilden. Diese morphologischen Befunde beruhen
auf unterschiedlichen Eigenschaften der Polypetidketten
und Zusammenwirken mit Fibrillendicke-regulierenden
Proteinen.
Die Polypeptidketten der fibrillären Kollagene besitzen
homologe Aminosäuresequenzen und nahezu identische
Domänen-Strukturen (. Abb. 24.2). Das charakteristische
Strukturmerkmal ist eine große zentrale Domäne. Sie be-
 718 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
24
. Abb. 24.1a,b. Transmissionselektronenmikroskopische Aufnah-
men. a Kollagen-Mikrofibrillen aus Rattenschwanzsehnen. b Epiphysen-
knorpel des Hühnerembryos
steht aus einer tripelhelicalen Domäne von 340 Gly-X-Y-
repeats in ununterbrochener Reihenfolge, welche von zwei
etwa 20 Aminosäuren langen nichttripelhelicalen Telopep-
tiden flankiert ist. Diese Telopeptide sind für die Ausbil-
dung von Quervernetzungen essentiell. Neu synthetisierte
Kollagenmoleküle enthalten noch zusätzliche Domänen an
den Enden, das N-Propetid bzw. C-Propeptid, die je nach
Kollagentyp im reifen Molekül jedoch nicht mehr oder
. Abb. 24.2. Schematische Darstellung der Struktur der Polypep-
tidkette von fibrillären Kollagenen am Beispiel der α1(III)-Kette.
Die »tripelhelicalen« Bereiche, d.h. die Bereiche, die mit zwei weiteren
Kollagenketten eine Tripelhelix ausbilden, sind hellblau dargestellt,
nur noch teilweise vorhanden sind. Zusätzlich besitzen die
Ketten noch eine Prä-Sequenz zur Translokation ins endo-
plasmatische Retikulum.
Biosynthese der fibrillären Kollagene am Beispiel
von Typ-I-Kollagen
! In der Zelle wird Prokollagen gebildet, das charakteris-
tische Hydroxylierungen von Prolinen und Lysin auf-
weist.
Intrazelluläre Biosyntheseschritte. Die Kollagenketten
werden am rauen endoplasmatischen Retikulum (RER) ge-
bildet. Die Synthese erfolgt in das Lumen des RER, wobei
die Signalsequenz (Präsequenz) abgespalten wird. Etwa
50% der Proline und einige Prozent der Lysine werden in
der Y-Position des Gly-X-Y-Triplets hydroxyliert (. Abb.
24.3a). Untersuchungen haben gezeigt, dass tripelhelicale
Abschnitte keine Substrate der Prolyl-Hydroxylase oder
Lysyl-Hydroxylase darstellen, sodass diese Modifikationen
vor der Faltung zum Prokollagen abgeschlossen sein müs-
sen. Die beiden Propeptide bilden im ER intramolekulare
Disulfidbrücken, das C-Propeptid wird zusätzlich noch mit
N-glycosidisch gebundenen Zuckerresten derivatisiert. An
die hydroxylierten Lysine werden häufig noch O-glycosi-
disch verknüpfte Disaccharide aus Galactose und Glucose
(-O-Gal-Glc) angehängt.
Anschließend assemblieren drei Polypeptidketten zum
Prokollagen-Molekül. Dieser Prozess wird durch Aneinan-
derlagerung der C-terminalen Pro-Domänen eingeleitet.
Die Struktur dieser Domänen legt fest, ob Homo- oder
Heterotrimere gebildet werden, da nur bestimmte Assozia-
tionen stabil sind. Danach faltet sich die Tripel-Helix vom
C-terminalen zum N-terminalen Ende hin (. Abb. 24.3a).
Das entstehende Prokollagen ist das Endprodukt der intra-
zellulären Biosyntheseabschnitte.
! Die Hydroxylgruppen der Hydroxyproline bilden Was-
serstoffbrücken zwischen den benachbarten Polypep-
tidketten, sodass die Tripelhelix bei physiologischen
Temperaturen stabil ist.
die Spaltstellen für die N- und C-Propeptidasen sind durch Pfeile
gekennzeichnet. Die Zahlen geben die Anzahl der Aminosäuren in
den einzelnen Domänen an
24.2 · Kollagene
Die Hydroxylierung ist absolut essentiell für die Struktur-
funktion des Kollagens. Kollagene mit wenig Hydroxypro-
lin, wie sie bei vielen in kaltem Wasser lebenden Organis-
men vorkommen, besitzen Schmelzpunkte (= Temperatur,
bei der sich die Tripelhelix wieder entfaltet) unter 37 °C. Sie
würden sich bei der Biosynthese im Menschen also nicht
719 24
. Abb. 24.3a–c. Biosynthese und Sekretion der fibrillären Kolla-
gene. a Intrazelluläre Schritte: 1 cotranslationale Hydroxylierung von
Prolin- und Lysin-Resten; 2 Glycosylierung einzelner Hydoxylysin-
Reste; 3 Freisetzung der Polypeptidkette mit disulfidverbrückten und
N-glycosylierten Propeptiden; 4 Zusammenlagerung dreier Polypep-
tidketten über die C-Propeptide und Beginn der Tripelhelix-Bildung;
5 Bildung des fertigen tripelhelicalen Prokollagen-Moleküls. b Extra-
zelluläre Schritte. 1 Abspaltung der Propeptide; 2 Aggregation zu
Mikrofibrillen; 3 covalente Quervernetzung. c Schematische Darstel-
lung der Fusion von Kollagen-Molekülen in extrazellulären Komparti-
menten des Fibroblasten
falten und daher abgebaut werden. Durch die Hydroxylie-
rung wird der Schmelzpunkt jedoch auf über 40°C he-
raufgesetzt. Die Hydroxylierung ist Vitamin-C abhängig
(7 23.3.1). Das Auftreten von Skorbut bei Vitamin-C-
Mangel ist im Wesentlichen durch das Fehlen von neu
gebildetem Kollagen bedingt.
Extrazelluläre Biosyntheseschritte. Im Extrazellulärraum,
z.T. in Einbuchtungen der Plasmamembran (. Abb. 24.3c),
erfolgt die Abspaltung der N- und C-Propeptide durch
die Aminopropeptidase und die Carboxypropeptidase,
und die tripelhelicalen Moleküle lagern sich zu langen Fi-
brillen aneinander (. Abb. 24.3b).
! Die Assemblierung von Kollagen wird durch die charak-
teristische Verteilung von hydrophoben und polaren
geladenen Aminosäuren gelenkt.
Die miteinander wechselwirkenden Aminosäuren sind in
vier homologen, je 67 nm langen Regionen (D1–D4) ange-
ordnet (. Abb. 24.4). Daher lagern sich die Moleküle je-
weils um 67 nm versetzt (»D-stagger«=67 nm) aneinander,
um maximale hydrophobe und elektrostatische Wechsel-
wirkungen mit den Nachbarmolekülen zu erreichen. Diese
Anordnung erklärt auch die elektronenmikroskopisch zu
beobachtende Querstreifung. In regulären Abständen von
67 nm treten Lücken zwischen aufeinander folgenden Kol-
lagenmolekülen auf, in die der Farbstoff bei Negativstaining
eingelagert wird.
! Die Kollagenfibrillen werden zur Stabilisierung
miteinander quervernetzt.
Die Quervernetzungen bilden sich zwischen Lysinen/
Hydroxylysinen im N-terminalen Telopeptid und dem be-
nachbarten Bereich der Tripelhelix mit entsprechenden
 720 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

. Abb. 24.4a–c. Zustandekommen der

Querstreifung von Kollagen-Fibrillen.
a Kollagen-Moleküle lagern sich um je
67 nm versetzt (= D-stagger) aneinander.
Dabei entstehen in periodischen Abstän-
den Lücken. b In diese Lücken wird Phos-
phowolframsäure bei Negativ-Staining
eingelagert und bewirkt die Dunkelfär-
bung der Fibrillen bei Betrachtung im
Elektronenmikroskop. c Elektronenmikros-
kopische Aufnahme mit Negativkontrast
24

. Abb. 24.5a–d. Grundlegende Quervernetzungsreaktionen zwischen H-Aminogruppen von Lysinen und der Aldehyd-Gruppen
zwischen Lysin- und Allysin-Resten von Kollagen-Polypeptid- von Allysinen. c Stabilisierung von Schiff’schen Basen durch Amadori-
ketten. a Bildung von Allysin durch Oxidation von Lysinresten in der Umlagerung im Falle einer Quervernetzung zwischen hydroxylierten
Peptidkette durch Lysyloxidase b Bildung von Schiff’schen Basen Lysinen/Allysinen. d Aldol-Kondensation zweier Allysin-Reste

Resten im C-terminalen Telopeptid und dem davor liegen-
den Teil der Tripelhelix. Voraussetzung für die Ausbildung
der Crosslinks ist die Oxidation eines Teils der Lysin/
Hydroxylysinreste zu Allysin (. Abb. 24.5a) durch das
kupferabhängige Enzym Lysyloxidase. Im einfachsten Fall
kondensiert ein Allysin mit einem Lysin zu einer Schiff ’schen
Base. Durch die Amadori-Umlagerung kann dieses Pro-
dukt zu einem nicht mehr säureempfindlichen Produkt
umgelagert werden (. Abb. 24.5c). Daneben sind aber auch
erheblich kompliziertere Reaktionen beobachtet worden,
bei denen drei Aminosäuren unter Ausbildung von Pyri-
din-Derivaten beteiligt sind.
24.2 · Kollagene
721 24

! Prokollagen wird in extrazellulären Kompartimenten
von Fibroblasten prozessiert und zu Fibrillen aneinan-
der gelagert.
Die intrazellulär synthetisierten Prokollagen-Moleküle
werden nicht einfach in den Extrazellulärraum sezerniert,
vielmehr findet die Prozessierung und Bildung fibrillärer
Segmente in extrazellulären Kompartimenten des Fibro-
blasten statt. Wie in . Abb. 24.3c angedeutet, reichen Ein-
buchtungen bis tief in den Fibroblasten hinein. Sekreto-
rische Vakuolen mit Prokollagen fusionieren miteinander
und mit der Zellmembran, sodass lange, enge Kanäle ent-
stehen, in denen die Fibrillenbildung abläuft. Im Extra-
zellulärraum erfolgt dann eine Aneinanderlagerung der
fibrillären Segmente, begleitet von Zusammenlagerung zu
Bündeln, die gewebsspezifisch zu weiteren Lagen organi-
siert werden können (. Abb. 24.1).
Dicke und Zusammensetzung von Kollagen-
fibrillen
! Natürlich vorkommende Fibrillen sind in der Regel
Mischfibrillen.
Da die tripelhelicalen Abschnitte der verschiedenen Kol-
lagentypen die gleiche Länge besitzen, können sie in die
gleiche Fibrille eingebaut werden. So bestehen Fibrillen der
Cornea z.B. aus einer Mischung von Typ-I- und Typ-V-
Kollagen. Sehnen enthalten fast ausschließlich Typ-I-Kol-
lagen, mit geringen Beimischungen der Typen-III und –V,
während die Fibrillen der Haut aus den Kollagen-Typen-I
und –III aufgebaut sind. Knorpel hingegen enthält Misch-
fibrillen aus Typ–II und Typ-XI. Typ-XI-Kollagen ist zwar
nur eine Nebenkomponente (5–10%), aber notwendig, da-
mit sich überhaupt Fibrillen bilden können.
! Wichtige, die Fibrillendicke regulierende Faktoren sind
Mischung verschiedener Kollagentypen, Interaktion
mit Proteoglykanen und Fibrillen assoziierten (FACIT)-
Kollagenen.
Die verschiedenen Kollagentypen unterscheiden sich von
Hause aus in der maximal erreichbaren Fibrillendicke.
Wenigstens teilweise beruht dies darauf, dass bei den Kol-
lagenen Typ-III, Typ-V und Typ-XI die N-terminalen
Propeptide nur zum Teil abgespalten werden, und so die
Fibrillenbildung sterisch inhibieren. Es konnte außerdem
gezeigt werden, dass die Fibrillenbildung durch das kleine
Proteoglykan Decorin (7 Kap. 24.4.2) reguliert wird. Die Be-
deutung der FACIT-Kollagene wird im nächsten Abschnitt
behandelt.
! Fibroblasten können Kollagenfibrillen organisieren.
Werden in einer Petrischale Fibroblasten in einem Netz-
werk aus lockeren Kollagen-Molekülen kultiviert, wird
dieses Kollagen-Gel bis auf einen kleinen Bruchteil des
Ausgangsvolumens kontrahiert (. Abb. 24.6). Fibroblasten
können über Integrin-Rezeptoren in der Plasmamembran
sezernierte Kollagene binden und bündeln. Solche Prozesse
dürften unter anderem auch für die Kontraktion von Wund-
rändern essentiell sein.

. Abb. 24.6a–d. Kontraktion von

Kollagen-Gelen durch Fibroblasten.
Fibroblasten wurden in Petrischalen
in Kollagen-Gele eingebettet, die vier
Fixpunkte aus Polystyrol enthielten.
Anfangs zufällig verteilte Kollagen-
moleküle werden durch die Fibroblas-
ten ausgerichtet und gebündelt.
Die Abbildung zeigt das Fortschreiten
der Kontraktion. a Nach 36 Stunden;
b nach 48 Stunden; c nach 3 Tagen;
d nach 14 Tagen (ein Fixpunkt wurde a b
bei der Kontraktion herausgerissen).
(Aus Stopak u. Harris 1982. Stopak D,
Harris AK (1982) Connective Tissue
Morphogenesis by Fibroblast Traction.
Developmental Biol 90:383–398)

c d
 722 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24.2.2 Nichtfibrilläre Kollagene

! Die nichtfibrillären Kollagene bilden eine Vielzahl ver-

schiedener Strukturen mit unterschiedlichen Aufgaben.

Im Gegensatz zu den fibrillären Kollagenen bilden die üb-

rigen Kollagene eine sehr heterogene Gruppe. Einige Struk-
turen, die weiter unten noch diskutiert werden, sind in
. Abb. 24.7 dargestellt. Die tripelhelicalen Segmente sind
24 von unterschiedlicher Länge und z.T. durch längere nicht-
tripelhelicale Segmente unterbrochen, die die Moleküle
flexibler machen. Ein weiteres Kennzeichen ist die Gegen-
wart von zahlreichen nichtkollagenen Domänen. z.B. ent-
hält das Kollagen-Typ-VI zahlreiche Kopien von Domänen,
die Sequenzabschnitten des von-Willebrand-Faktors ho-
molog sind, während Kollagen-Typ-VII eine Anzahl von
Fibronectin-Typ-III-Domänen enthält. Die für die fibril-
lären Kollagene typische Prozessierung von Propeptiden
findet meist nicht statt. Wichtige nichtfibrilläre Kollagene
sind:
4 FACIT-Kollagene (fibril associated collagens with inter-
rupted triple helices). Diese Gruppe umfasst neben den
in . Tab. 24.1 aufgeführten Kollagenen Typ-IX, -XII
und -XIV noch eine Reihe weiterer, z.T. noch nicht nä-
her charakterisierter Kollagene (XVI, XIX bis XXIII).
Für Kollagen Typ-IX wurde gezeigt, dass es in regelmä-
ßigen Abständen als monomeres Protein an die Ober-
fläche von Kollagen-Typ-II-Fibrillen bindet (. Abb.
24.7e). Der größte Teil des Moleküls ist an der Typ-II-
Fibrille fixiert, während der N-terminale Teil, der in
einer nichtkollagenen globulären Domäne endet, von
der Fibrille wegzeigt. Zusätzlich trägt Kollagen-Typ-IX
häufig noch eine Chondroitinsulfat-Proteoglykan-
Seitenkette, sodass die Oberfläche der Kollagen-II-
Fibrille einen hydrophilen Charakter aufweist. Inte-
ressanterweise erkrankten Mäuse mit inaktiviertem . Abb. 24.7a–e. Schematische Darstellung der Struktur einiger
Kollagen-IX-Gen im Alter von einigen Monaten an Ar- ausgewählter nichtfibrillärer Kollagene. a Kollagen Typ IV (NC1 =
throse, sodass Kollagen IX dem Gelenkknorpel sozu- C-terminale nicht-kollagene Domäne; 7 S = N-terminale Quervernet-
sagen als Gelenkschmiermittel eine hydrophile Ober- zungsdomäne); b Kollagen Typ VI; c Kollagen Typ VII; d Kollagen Typ X,
e Kollagen Typ IX
fläche verleiht, die ihn vor mechanischer Abnutzung
schützt
4 Die beiden Kollagene Typ-XII und Typ-XIV hingegen 4 Kollagen-Typ-IV. stellt die Hauptstrukturkomponente
sind überwiegend mit Typ-I-Kollagen-Fibrillen assozi- der Basalmembran dar und ist für alle tierischen Viel-
iert. Sie besitzen eine ähnliche Struktur, bestehend aus zeller lebenswichtig. Es besitzt eine fast 400 nm lange
einer C-terminalen, Kollagen-bindenden Domäne, und tripelhelicale Domäne und zusätzlich eine globuläre
eine große nichtkollagene N-terminale Domäne mit der Domäne (NC1) am C-terminalen Ende. Durch zahl-
Fähigkeit an Proteoglykan-Seitenketten und andere reiche, nur wenige Aminosäuren lange Unterbre-
ECM-Moleküle zu binden. Man nimmt an, dass die chungen der Tripelhelix ist das Molekül flexibler als
Funktion der beiden Kollagene darin besteht, Wechsel- die fibrillären Kollagene. Kollagen Typ IV bildet ein
wirkungen mit anderen extrazellulären Matrix-Mole- flächiges Netzwerk: Durch covalente Verknüpfungen
külen einzugehen um so mitzuhelfen, den Aufbau der über die C-terminalen globulären Domänen werden
ECM-Struktur zu regulieren. Weiterhin wird eine Rolle Dimere gebildet, die lateral miteinander aggregieren
bei der Regulation der Fibrillenbildung diskutiert, da können. Zusätzlich können vier Moleküle über die
Anlagerung an die Oberfläche einer Fibrille ein weiteres N-terminalen Abschnitte der Tripelhelix (sog. 7S-Do-
Dickenwachstum inhibieren könnte mäne) aggregieren, sodass eine Struktur entsteht, wie
24.2 · Kollagene
sie in . Abb. 24.7a dargestellt ist. Insgesamt existieren
sechs verschiedene D-Ketten. In den meisten Basal-
membranen hat Kollagen IV die Zusammensetzung
[D1(IV)2D2(IV)], in einigen Basalmembranen findet
man jedoch auch andere Kombinationen (. Tab. 24.1).
So enthalten die Basalmembranen der Glomeruli über-
wiegend Moleküle der Zusammensetzung [D3(IV)
D4(IV)D5(IV)], die funktionell nicht durch die D1 und
D2-Ketten ersetzt werden können, wie die Analyse von
Gendefekten zeigt (7 u.)
4 Mit Basalmembranen assoziiert sind die beiden homo-
logen Kollagene Typ-XV und Typ-XVIII. Sie kommen
in den epithelialen und endothelialen Basalmembranen
einer Reihe von Geweben vor. Ca. 20 kDa große Spalt-
produkte der C-terminalen Domäne (Endostatin im
Falle von Col-XVIII) hemmen die Angiogenese. Mu-
tationen im Gen für Col-XVIII führen aus noch unbe-
kannten Gründen zur Makuladegeneration im Auge
4 Kollagen-Typ-VI ist ein in den meisten interstitiellen
Bindegeweben vorkommendes Kollagen. Es ist der
Hauptbestandteil der gebänderten Mikrofibrillen
(. Abb. 24.7b). Diese Strukturen werden in völlig ande-
rer Art und Weise als die Fibrillen der Kollagene I-III
und V gebildet. Zunächst lagern sich zwei monomere
Moleküle antiparallel zu Dimeren zusammen, die wei-
ter zu Tetrameren aggregieren. Diese Tetramere poly-
merisieren schließlich über die globulären Enden
4 Kollagen-Typ-VII verankert die Basalmembran von
Plattenepithelien mit Ankerplatten im darunter liegen-
den Gewebestroma. Nach Abspaltung einer C-termi-
nalen, 30 kDa großen globulären Domäne bildet Kol-
lagen VII antiparallele Dimere, die zu Bündeln aggre-
gieren
4 Kollagen-Typ-X wird nur in hypertrophierendem
Knorpel exprimiert und stellt daher ein wichtiges
Markerprotein dar. Das monomere Molekül besitzt die
Form einer Hantel und polymerisiert zu einem hexa-
gonalen Netzwerk. Ähnlich aufgebaut ist Kollagen
VIII, das aber eine breitere Verteilung besitzt, und vor
allem in der Descemet-Membran und in der subendo-
thelialen Matrix prominent ist
4 Transmembrankollagene. Nicht alle Kollagene werden
sezerniert, einige besitzen Transmembrandomänen
(Typen XIII, XVII, XXIII, XXV). Eine Funktion der
Transmembrankollagene ist die Stabilisierung von
Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen. Kollagen-
Typ-XVII ist ein Bestandteil der Hemidesmosomen
und bindet an Laminin und D6-Integrin, Mutationen
führen zu schweren Erkrankungen (Epidermolysis bul-
losa junctionalis, 7 u.). Eine interessante Eigenschaft
von Kollagen Typ-XXV ist die Bindung an Alzheimer
Amyloid-Plaques
723 24
24.2.3 Angeborene Erkrankungen
des Kollagen-Stoffwechsels
Störungen der Kollagen-Expression können auf unter-
schiedlichen Ebenen auftreten:
4 Störung der Regulation einzelner Gene, wodurch die
gewebsspezifische Zusammensetzung der einzelnen
Kollagen-Typen verändert wird
4 Mutationen von Kollagenen und Enzymen für die
posttranslationalen Modifikationen. Dies führt meist
zu Defekten in der makromolekularen Organisation des
Kollagens und somit zur Veränderung der biomecha-
nischen Eigenschaften, die letztlich für die klinischen
Symptome verantwortlich sind
Osteogenesis imperfecta (OI). Die Erkrankung beruht auf
einer Synthesestörung von Kollagen I. Betroffen sind alle
Kollagen-reichen Organe, dominant ist jedoch der Kno-
chen-Phänotyp (wiederholte, zu schweren Skelettdeforma-
tionen führende Knochenbrüche bei Belastung). Man un-
terscheidet verschiedene Formen der OI, die schwerste
Form führt zum Tod im Mutterleib oder kurz nach der Ge-
burt. Über 200 verschiedene Mutationen sind beschrieben,
darunter Deletionen, Insertionen und Spleiß-Variationen.
Die meisten Mutationen bestehen in einer Substitution von
Glycinen im Gly-X-Y-Triplet. Dies kann zur Folge haben,
dass die Tripelhelix-Bildung verlangsamt wird oder sich
überhaupt nicht mehr falten kann, sodass die Ketten im
Fibroblasten abgebaut werden. Andere Mutationen verur-
sachen Knicke in der Tripelhelix und interferieren so mit
dem Wachstum der Fibrillen.
Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS). Das Ehlers-Danlos-Syn-
drom ist durch Überdehnbarkeit der Haut und Überstreck-
barkeit der Gelenke charakterisiert. Trotz der relativ ein-
heitlichen Symptomatik liegen der Erkrankung sehr hete-
rogene Ursachen zugrunde, und man unterscheidet neun
verschiedene Typen, z.B.:
4 Typ-IV beruht auf Defekten in der Kollagen-III-Syn-
these. Da Blutgefäße, besonders die großen Arterien,
einen hohen Anteil an Kollagen-III besitzen, besteht
Neigung zu Gefäßrupturen
4 Typ-V beruht auf einer defekten Lysyloxidase, sodass
die Quervernetzung von Kollagen gestört ist. Da dieses
Enzym Kupfer-abhängig ist, treten ähnliche Effekte
auch beim Mencke-Syndrom, einer Resorptionsstörung
von Kupfer, auf
4 Typ-VI beruht ebenfalls auf einer Störung der Querver-
netzung von Kollagenfibrillen, in diesem Fall jedoch
aufgrund einer defekten Lysylhydroxylase
4 Typ-VII beruht auf einer gestörten Abspaltung der
Propeptide, indem entweder die Peptidasen inaktiv
oder wenig aktiv sind oder die Erkennungsstelle für die
Proteasen mutiert ist
 724 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
Alports-Syndrom. Das Alports-Syndrom stellt eine pro-
gressive Erbkrankheit dar, die durch Mutationen in den D3-,
D4-, besonders aber der D-Kette des Typ-IV-Kollagens
verursacht wird. Die Folge ist eine Verschlechterung der Nie-
renfunktion mit Hämaturie und Proteinurie aufgrund von
Strukturveränderungen der glomerulären Basalmembran.
Zusätzlich ist die Erkrankung durch Innenohrschwerhörigkeit
und Augenveränderungen gekennzeichnet.
24 Chondrodysplasien. Eine Vielzahl von Mutationen im
Kollagen-II-Gen korreliert mit einer Reihe von Chondro-
In Kürze
Kollagene sind die wichtigsten Strukturproteine des Kör-
pers, inzwischen sind wenigstens 27 verschiedene Typen
bekannt.
Alle Kollagen-Moleküle bestehen aus drei Polypeptid-
ketten. Gemeinsames Strukturmerkmal sind vielfach wie-
derholte Gly-X-Y-Sequenzen, wobei X und Y häufig Prolin
und Hydroxyprolin darstellen. Hydroyxprolin erhöht den
Schmelzpunkt der Tripelhelix auf über 40°C. Die Hydroxy-
lierung von Prolin und Lysin ist Vitamin-C abhängig. Wei-
tere für Kollagen typische modifizierte Aminosäuren sind
Hydroxylysin und Allysin.
4 Die größte Gruppe innerhalb der Kollagene sind die
fibrillären Kollagene (Typ-I, -II, -III, -V, und -XI), die
gebänderte Fibrillen bilden (z.B. in Sehnen, Bändern,
Haut und Knorpel). Sie kommen überwiegend in
Form von Mischfibrillen vor.
Die komplexe Biosynthese der fibrillären Kollagene
lässt sich in mehrere Abschnitte unterteilen:
– intrazelluläre Schritte: Biosynthese am RER, cotrans-
lationale Hydroxylierung, Assemblierung der drei
Polypeptidketten zu Prokollagen
24.3 Elastische Fasern
Aufgrund ihrer starren Tripelhelix sind die Kollagene nur
bedingt geeignet, Strukturen (z.B. Wände der großen Arte-
rien, Lunge) elastische Eigenschaften zu verleihen. Dafür
haben die Vertebraten spezielle elastische Fasern entwickelt,
die je nach Gewebetyp in morphologisch unterscheidbaren
Netzwerken vorkommen.
Die elastischen Fasern bestehen aus einem Kern aus
Elastin, der in elektronenmikroskopischen Aufnahmen
keine Struktur aufweist und daher »amorph« genannt wird.
Der Elastin-Kern wird von einem Mantel aus Mikrofibril-
len umgeben. Letztere bestehen aus Fibrillin-Molekülen,
an denen Elastin während der Biosynthese der elastischen
Fasern polymerisiert (7 u. und . Abb. 24.8). Zusätzlich
enthalten die elastischen Fasern noch eine Reihe weiterer
Proteine, wie z.B. Mikrofibrillen-assoziierte Glycoproteine
dysplasien, die zu Zwergwuchs, Gelenkdeformationen
oder anderen Skelettfehlbildungen führen können, da es
aufgrund von Kollagen-II-Synthesestörungen zu Stö-
rungen in der Knorpelbildung und damit zu Störungen
der enchondralen Ossifikation kommt. Mutationen des
Typ X-Kollagens sind die Ursache für die Chondrodys-
plasia metaphysaria vom Typ Schmid, klinische Symp-
tome sind Verkürzung der Gliedmaßen und verkrümmte
Beine.
Epidermolysis bullosa dystrophica beruht auf De-
fekten des Kollagens Typ VII (7 Kap. 24.8.5)
– Abspaltung der N- und C-Propeptide in extrazellulä-
ren Kompartimenten und Assemblierung zu größeren
Einheiten
– Bildung von Fibrillen und Stabilisierung durch Quer-
vernetzung (zwischen Lysin und Allysin) im Extrazel-
lulärraum
– Organisation der Fibrillen durch Fibroblasten
4 Fibrillen-assoziierte Kollagene modifizieren die Oberflä-
chen von Fibrillen. So verleiht das Kollagen Typ IX den
Typ-II-Fibrillen des Knorpels den hydrophilen Charakter
(wichtig für die Gelenkfunktion)
4 Viele Kollagene bilden keine Fibrillen und sind nicht mit
Fibrillen assoziiert. Ein besonders wichtiger Vertreter
dieser Gruppe ist das Typ-IV-Kollagen, ein essentieller
Bestandteil aller Basalmembranen
Defekte in den Kollagen-Genen führen zu einer Reihe von
Erkrankungen wie Osteogenesis imperfecta und Ehlers-
Danlos-Syndrom (Mutationen bzw. Defekte in der Prozes-
sierung von Typ-I-Kollagen), Alports Syndrom (Defekte im
Typ-IV-Kollagen), Chondrodysplasien (Defekte im Typ-II-
Kollagen).
(MAGPs), Emiline und Fibuline. Diese Proteine sind für die
Bildung der korrekten Architektur der elastischen Fasern
wichtig (7 u.).
! Elastin verleiht den Geweben elastische Eigenschaften.
Elastin ist ein unlösliches, quervernetztes Polymer aus mo-
nomeren Tropoelastin-Untereinheiten. Dieses 70 kDa
große Protein setzt sich zum großen Teil aus alternierenden
hydrophoben Bereichen und D-helicalen Quervernet-
zungs-Domänen zusammen (. Abb. 24.9a).
Die hydrophoben Bereiche sind reich an Glycin, Ala-
nin, Valin und Prolin. Sie besitzen einen hohen Anteil an
E-Faltblatt-Strukturen und E-Turns. Diese Strukturen kön-
nen in mehreren, leicht ineinander überführbaren Konfor-
mationen vorliegen, besitzen also eine hohe Flexibilität. In
dieser Hinsicht ist Tropoelastin ein atypisches Protein, denn
normalerweise liegen die hydrophoben Domänen im Inne-
24.3 · Elastische Fasern
. Abb. 24.8a,b. Architektur und Biosynthese elastischer Fasern.
a Fibrillin-Moleküle (rot) assemblieren an der Zelloberfläche und reifen
zu Mikrofibrillen (1), danach werden Tropelastinmoleküle (grün) an
die Mikrofibrillen angelagert und durch Lysyloxidase quervernetzt (2).
Die Polymere aus Elastin wachsen später zusammen und drängen die
ren des Proteins verborgen und besitzen eine feste, kom-
pakte Struktur. Eine zweite atypische Eigenschaft besteht
darin, dass die hydrophoben Bereiche des Tropoelastins
von einem Wassermantel umgeben sind. Diese Hydrati-
sierung wird als wesentlich für das elastische Verhalten
erachtet: Bei Dehnung der Peptidkette werden mehr hy-
drophobe Seitenketten der Aminosäuren dem Wasser
ausgesetzt, sodass das Wasser eine geordnetere Struktur
(= Entropieabnahme) einnehmen muss (wie bei der Grenz-
fläche zu einem Öltröpfchen). Wenn die Zugbelastung
nachlässt, können die hydrophoben Seitenketten wieder
stärker miteinander interagieren, die geordnete Hydrat-
725 24
Mikrofibrillen zum Rand (3). b Elektronenmikroskopische Aufnahme
nach Rotations-Kegelbedampfung von Fibrillen aus Fibrillin. Der Strich
entspricht 100 nm. (Aus Ren ZX 1991. Ren ZX et al. (1991) An Analysis
by Rotary Shadowing of the Structure of the Mammalian Vitreous
Humor and Zonular Apparatus. J Struct Biol 106:57–63)
hülle kann sich wieder statistisch orientieren (= Entropie-
zunahme), sodass eine elastische Rückstellkraft resultiert.
Die Quervernetzungsdomänen enthalten 40 Lysin-
Reste, von denen etwa 35 durch Lysyloxidase zu Allysin
oxidiert werden, nach dem gleichen Mechanismus wie bei
Kollagen (s.o). Die Mehrzahl der Allysinreste bildet Cross-
links mit verbliebenen Lysinresten. Dabei entstehen z.T. die
gleichen Produkte wie beim Kollagen, zusätzlich werden
aber auch elastinspezifische ringförmige Moleküle wie
Desmosin und Isodesmosin aufgebaut (. Abb. 24.9b).
Die Quervernetzungen erfolgen intra- und intermole-
kular. Dabei entsteht ein hochelastisches, inertes Polymer,
 726 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
24
. Abb. 24.9a,b. Tropoelastin. a Schematische Darstellung der
Proteinstruktur, bestehend aus alternierenden hydrophoben Domä-
nen und Quervernetzungsdomänen. Jede Domäne wird von einem
separaten Exon kodiert. Die Nummerierung orientiert sich am Tropo-
elastin des Rindes, die Exons 34 u. 35 fehlen beim Protein des Men-
das bei einem gesunden Menschen zeitlebens erhalten
bleibt. Über die Anordnung und Struktur des Tropoelastins
im Polymer ist noch nicht viel bekannt. Schon eine Struk-
turanalyse von monomerem Tropoelastin durch 2D-Kern-
resonanzspektroskopie oder Röntgenbeugung war auf-
grund seiner Flexibilität bisher nicht möglich.
Wegen des Fehlens von Strukturdaten ist bisher keine
exakte Beschreibung des elastischen Verhaltens möglich.
Daher wurden verschiedene Modelle entwickelt, darunter
eines, das den gleichen Mechanismus wie bei der Gummi-
elastizität annimmt. Allgemein akzeptiert ist jedoch ledig-
lich die Vorstellung, dass die Elastizität durch Entropie-
änderungen bei der Dehnung bedingt ist, in Überein-
stimmung mit dem oben beschriebenen Verhalten der
hydrophoben Domänen.
! Mikrofibrillen aus Fibrillin sind für die Funktion der
elastischen Fasern unentbehrlich.
schen. b Struktur der durch Kondensation von vier Lysin-/Allysinresten
entstehenden, Elastin-spezifischen Desmosin- und Isodesmosinmole-
küle. Für Desmosin ist angedeutet wie die vier Moleküle interagieren
müssen, um die ringförmige Struktur aufzubauen
Fibrillin. Fibrillin besitzt eine Molekülmasse von etwa
350 kDa und existiert in mindestens drei Isoformen. Wäh-
rend Elastin nur bei Vertebraten vorkommt, werden Fibril-
line auch von allen Invertebraten gebildet, sind also evo-
lutionär viel älter. Fibrillin-Monomere polymerisieren zu
charakteristischen Filamenten (. Abb. 24.8b). Die Assemb-
lierung der Monomeren und Reifung der Filamente zu
den Fibrillen mit den typischen, periodischen Verdickun-
gen wird durch transiente Bindung der Monomeren an
die Zelloberfläche und Interaktion mit Proteinen wie den
Mikrofibrillen-assoziierten Glykoproteinen gefördert.
Mikrofibrillen aus Fibrillin besitzen bereits für sich
alleine elastische Eigenschaften und kommen in geringem
Umfang als eigenständige Strukturen im Organismus vor,
z.B. in den Zonulafasern des Auges. In der Regel sind sie
aber mit Elastin assoziiert.
Defekte im Gen für Fibrillin-1 sind die Ursache des
Marfan-Syndroms (7 Kap. 24.8.5). Das Marfan-Syndrom
24.4 · Proteoglykane
ist durch Hochwuchs, Arachnodaktylie und Linsenverän-
derungen gekennzeichnet. Entscheidend für den Verlauf
der Krankheit sind jedoch Störungen in den Gefäßwänden.
Es kommt zur Bildung von Aneurysmen und zu Aortenrup-
turen.
Eine der historischen Persönlichkeiten, die an Marfan-
Syndrom litten, war wahrscheinlich der amerikanische Prä-
sident Abraham Lincoln.
Biosynthese der elastischen Fasern. Zunächst entstehen
Mikrofibrillen, die später mit Elastin zusammenwachsen,
das die Hauptkomponente in den ausgereiften elastischen
Fasern darstellt (. Abb. 24.8), der Elastinanteil ist allerdings
von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich. Man nimmt an,
In Kürze
Elastische Fasern erlauben eine reversible Dehnung und
Kontraktion.
Elastische Fasern sind im Wesentlichen aus Elastin
und Fibrillin aufgebaut:
4 Elastin ist ein Polymer, das durch Quervernetzung
von monomeren Tropoelastin-Einheiten entsteht.
Die Quervernetzung erfolgt wie beim Kollagen über
24.4 Proteoglykane
! Proteoglykane sind eine heterogene Gruppe von Pro-
teinen, die durch Glycosaminoglykan(GAG)-Seitenket-
ten, modifiziert sind.
Proteoglykane sind ubiquitäre Zelloberflächen- und Extra-
zelluläre-Matrix-Proteine. Im Unterschied zu den meisten
Proteinen, die aufgrund ihrer Aminosäuresequenz in ver-
schiedene Familien eingeteilt werden, sind die Proteoglyka-
ne durch covalent mit dem Proteingerüst verknüpfte Gly-
cosaminoglykan-Seitenketten (GAG) definiert. Diese stellen
nichtverzweigte Polymere aus repetitiven Disaccharid-
einheiten dar und werden entsprechend der Struktur der
Grundbausteine in Chondroitinsulfat, Keratansulfat,
Dermatansulfat und Heparansulfat unterteilt. Zur Dar-
stellung der Strukturen und Biosynthese dieser Kohlen-
hydrate sei auf 7 Kap. 2.14, und 7 Kap. 17.3.5, verwiesen,
wo diese Themen bereits diskutiert worden sind. Die Gly-
cosaminoglykan-Seitenketten können Größen von einigen
10 kDa besitzen und so die Eigenschaften des Proteins be-
stimmen.
Proteoglykane zeigen eine fast unüberschaubare Struk-
tur-Vielfalt (. Tabelle 24.2). Diese ist durch zwei Faktoren
bedingt:
4 Modifikation der Glykane. Die Modifikationen um-
fassen:
5 Anheftung von O-Sulfat-Resten an verschiedenen
Positionen
727 24
dass die Tropoelastinmoleküle durch Bindung an Mikro-
fibrillen eine Konformation einnehmen, in der die zu ver-
netzenden Lysine/Allysine in der richtigen Position für die
Quervernetzung durch Lysyloxidase liegen. Wie neueste
Untersuchungen gezeigt haben sind für die Assemblierung
des Elastins noch weitere Proteine wie die Emiline und
Fibuline erforderlich. Auf molekularer Ebene sind diese
Prozesse allerdings erst unzureichend charakterisiert.
Elastische Fasern werden hauptsächlich während der
Wachstumsphase der Organe angelegt, später nur noch in
begrenztem Umfang. Dies erklärt, warum bei degenerativen
oder entzündlichen Reaktionen, bei denen Elastin durch
z.B. von Leukozyten gebildete Elastasen degradiert wird, die
elastischen Eigenschaften weitgehend verloren gehen.
Lysin/Allysin, dabei entstehen u.a. die Elastin-spezifi-
schen Produkte Desmosin und Isodesmosin
4 Fibrillin bildet Mikrofibrillen, die für die Organisation
des Elastins notwendig sind
Defekte im Gen für Fibrillin-1 führen zum Marfan-Syn-
drom.
5 Umwandlung von N-Acetylglucosamin in Glucose-
N-Sulfat und
5 Isomerisierung von Glucuronsäure zu Iduronsäure
Da diese Modifikationen nur sporadisch innerhalb der
Ketten erfolgen, ergibt sich ein komplexes Produktspek-
trum.
4 Vielzahl von Proteingerüsten. Die Core-Proteine der
Proteoglykane werden von mehr als einhundert Genen
kodiert. Die Größe der Polypeptidketten reicht von
etwa 10 kDa bis über 400 kDa, sie besitzen daher eine
große Strukturvielfalt
Viele Funktionen der Proteoglykane lassen sich mit den
biophysikalischen Eigenschaften, dem polaren Charakter
und der negativen Ladungen durch Uron- und Sulfonsäuren
der Glykanketten, erklären. Aufgrund der negativen Ladun-
gen stellen Proteoglykane eine Filtrationsbarriere in den
Glomeruli der Niere dar. Das Heparansulfat-Proteoglykan
Perlecan verhindert, vermutlich zusammen mit anderen
Proteoglykanen, den Durchtritt anionischer Serumproteine
in den Urin. Eine weitere Funktion ist die Bildung wasser-
gefüllter Kompartimente, z.B. im Knorpel. Die GAG-Ket-
ten besitzen je nach Typ eine bis vier Sulfatgruppen pro
Disaccharid-Einheit, was eine Ladungsdichte von 1–5 La-
dungen pro nm ergibt. Die Sulfatreste sind bei physio-
logischen pH-Werten voll ionisiert, die fixierten negativen
Ladungen ziehen Gegenionen an, vor allem Na+- und Ca2+-
Ionen. Die hohe lokale Ionenkonzentration verursacht
 728 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

. Tabelle 24.2. Übersicht über wichtige Proteoglykane (Auswahl)

Proteoglykan Core-Protein Typ u. Anzahl Vorkommen/Funktion
(kDa)a der GAG-Kettenb
Basalmembran-Proteoglykane
Perlecan 400–470 HS/CS (3) Integraler Bestandteil der Basalmembran, Filtrationsbarriere
Agrin 225 HS (3) Aggregation von Acetylcholin-Rezeptoren
Hyalectanec
Aggrecan 220–250 CS/KS (~130) Knorpel, Bildung eines hydratisierten Gels
24 Versican 180–370 CS (~20) Stroma, hydratisiertes Gel, Modulation v. Zell-Matrix-Interaktionen
Kleine leuzinreiche Proteoglykane
Decorin 36 CS/DS (1) Bindung an Kollagen I, Rolle in der Fibrillen-Bildung, Bindung
an TGFβ
Fibromodulin 42 KS (4) Bindung an Kollagen I,
Rolle in der Fibrillen-Bildung
Membrangebundene Proteoglykane
Betaglykan 100–110 HS/CS (2) Bindung von TGFβ
Syndecane 20–45 HS/CS (3) FGF-Bindung, Zelladhäsion
a
Die Variationen in den Größen ergeben sich durch Spezies-Unterschiede und alternatives Spleißen.
b
Art und Anzahl der angehefteten Glycosaminoglykan (GAG)-Seitenketten können von Zelltyp zu Zelltyp variieren. HS = Heparansulfat;
CS = Chondroitinsulfat; KS = Keratansulfat; Hya = Hyaluronsäure.
c
Komplexe mit Hyaluronsäure und Link-Proteinen.

einen osmotisch bedingten Wassereinstrom aus den um-
liegenden Regionen. Das Ausmaß hängt stark von der
Konzentration ab, die in verschiedenen Kompartimenten
sehr unterschiedlich ist. Im Knorpel etwa beträgt die extra-
zelluläre Na+ -Konzentration 250–350 mM und die Os-
molalität 350–450 mosm, verglichen mit etwa 290 mosm
der normalen Extrazellulärflüssigkeit.
Mit solchen Funktionen sind die Proteoglykane aber
nur unzureichend charakterisiert. Sie sind darüber hinaus
von Bedeutung als Corezeptoren für Wachstumsfakto-
ren, als Modulatoren der Zell-Zell- und Zell-Matrix-
Interaktion und bei der Regulation der Aktivität eini-
ger Proteasen (Heparin-Thrombin-Antithrombin III)
(7 Kap. 29.5.3).
24.4.1 Aggrecan
! Aggrecan ist ein lebensnotwendiger Knorpelbaustein.
Es ist essentiell für die Funktion des Knorpels als druck-
elastische Struktur.
Aggrecan ist das wichtigste Proteoglykan des Knorpels.
Das Core-Protein hat eine Größe von etwa 250 kDa. Die
N- und C-terminalen Bereiche bilden globuläre Domänen,
der Mittelteil hingegen besitzt eine elongierte Struktur, die
mit etwa 30 Keratansulfat- und ungefähr 100 (!) Chon-
droitinsulfat-Seitenketten substituiert ist, sodass das kom-
plette Protein eine Molekülmasse von etwa 3 MDa besitzt
und eine hohe Konzentration an negativen Ladungen auf-
weist (. Abb. 24.10b). Aggrecan kommt im Knorpel nicht
isoliert vor, sondern bildet riesige Aggregate mit Hyalu-
ronsäure (. Abb. 24.10a), die selbst schon ein ungewöhn-
lich großes lineares Polymer aus bis zu 25000 Disaccharid-
einheiten von Glucuronsäure und N-Acetyl-Glucosamin
darstellt (7 Kap. 2.1.4). Die nichtcovalente Bindung an
Hyaluronsäure wird durch die N-terminale globuläre
Domäne des Aggrecans vermittelt und durch ein kleines
Protein, das so genannte Link-Protein, stabilisiert. Muta-
tionen, die zu einem nichtfunktionellen Protein führen,
sind letal. Embryonen von Hühnchen und Maus zeigen eine
stark verminderte Knorpelbildung und damit auch eine
gestörte Knochenbildung. Unmittelbar letal ist vermutlich
der Kollaps der Luftröhre. Ein ähnlicher Phänotyp tritt bei
Mangel an Sulfattransferasen auf, weil durch Fehlen der
sulfatierten Zucker die Ladungskonzentration erniedrigt
ist und so die Bildung eines hyperosmotischen (7 o.), rever-
sibel deformierbaren Gels verhindert wird.
Ein strukturell mit Aggrecan verwandtes großes Pro-
teoglykan ist das in vielen extrazellulären Matrices vorkom-
mende Versican. Dieses Proteoglykan schafft ebenfalls
eine lockere hydratisierte Matrix. Darüber hinaus kann es
auch Prozesse wie Zellwanderung und -Proliferation be-
einflussen.
24.4.2 Kleine leucinreiche Proteoglykane
! Proteoglykane wie Decorin, Biglykan und Fibromodulin
regulieren die Kollagen-Fibrillenbildung.
24.4 · Proteoglykane
. Abb. 24.10a,b. Schematische Darstellung der Aggregate des
Proteoglykans Aggrecan mit Hyaluronsäure. a Aggrecan bindet
in vielen Kopien entlang des Hyaluronsäure-Fadens und schafft so ein
wässriges, elastisches Kompartiment. b Aggrecan-Moleküle binden
Die kleinen leucinreichen Proteoglykane besitzen etwa
40 kDa große core-Proteine mit einer N-terminalen, die
Glycosaminoglykan-Seitenketten tragenden Domäne,
gefolgt von einer Domäne, die aus leucinreichen repeats
besteht. Eine wichtige Funktion dieser Proteine ist die
Organisation von Kollagenfibrillen. Decorin bindet mit
seinem core-Protein an die Gap-Region (. Abb. 24.4) von
Kollagen-Fibrillen, während die Glycosaminoglykan-Sei-
tenkette nach außen gerichtet ist. Dies erschwert die wei-
tere Anlagerung von Kollagenmolekülen, verhindert die
laterale Fusion von Fibrillen und fördert so die korrekte
Fibrillenbildung. Entsprechend besitzen Decorin-Knock-
out-Mäuse eine gestörte Kollagen-Fibrillen-Morphologie
und die Haut zeigt eine deutlich reduzierte mechanische
Belastbarkeit.
24.4.3 Membrangebundene Proteo-
glykane
! Viele membrangebundene Proteoglykane sind Corezep-
toren für Wachstumsfaktoren.
Zellkulturuntersuchungen aus den frühen 90er Jahren
hatten gezeigt, dass die Wirkung von FGF (Fibroblasten-
Wachstumsfaktor, 7 Kap. 25.1.3) in Abwesenheit von He-
paransulfat drastisch reduziert ist. Röntgenstrukturanalysen
haben inzwischen die molekulare Ursache geklärt. Eine
729 24
über ihre N-terminale globuläre Domäne an Hyaluronsäure. Die Bin-
dung wird durch ein sog. Link-Protein verstärkt. KS = Keratansulfat;
CS = Chondroitinsulfat
Heparansulfat-Seitenkette, die für eine hochaffine Bindung
noch ein spezielles Sulfatierungsmuster besitzt, bindet
zwei Ligand-Rezeptor-Komplexe und hält sie so in der
richtigen Konformation, dass die intrazelluläre Tyrosin-
kinase-Aktivität des FGF-Rezeptors, eines typischen Tyro-
sinkinase-Rezeptors (7 25.7) durch Autophosphorylierung
aktiviert werden kann. Neben FGF sind eine Reihe anderer
Wachstum und Differenzierung regulierender Faktoren
(TGFE, Wnt, Hedgehog) auf zellgebundene Proteoglykane
als Cofaktoren angewiesen. Dies können entweder Mem-
branproteine sein wie Betaglykan und die Syndecane,
oder über einen Lipidanker befestigte Moleküle wie Gly-
pican. Betaglykan bildet über sein core-Protein mit TGFE
(7 Kap. 25.1.3, 25.7.2) einen Komplex, der mit dem TGF-
Rezeptor interagiert. Die Aktivierung von Wachstumsfak-
toren durch Syndecane und Glypicane hingegen erfordert
die Interaktion mit den Heparansulfatketten.
Nicht nur Zelloberflächenproteine binden Wachs-
tumsfaktoren, sondern auch einige sezernierte Proteo-
glykane. Seit langem ist z.B. der wachstumshemmende
Effekt von Heparin bekannt. Dieser dürfte darauf be-
ruhen, dass Proteoglykane in der extrazellulären Matrix
mit Heparin um die Bindung der Wachstumsfaktoren kon-
kurrieren und so die Konzentration an freien Cytokinen
regulieren. Andererseits werden auf diese Weise Wachs-
tumsfaktoren in der ECM gespeichert und können bei Be-
darf durch Hydrolyse der Bindungspartner wieder freige-
setzt werden.
 730 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

In Kürze
Proteoglykane sind eine heterogene Gruppe von Pro- Viele Funktionen der Proteoglykane ergeben sich aus den
teinen, die mit Glycosaminoglykan-Seitenketten substitu- biophysikalischen Eigenschaften der negativ geladenen
iert sind. Zuckerketten, z.B.:
Glycosaminoglykane sind aufgrund von sulfatierten 4 Filtrationsbarriere in den Glomeruli (z.B. durch Perlecan)
Zuckern und Uronsäuren stark negativ geladen. Man 4 wassergefüllte hydrophile Kompartimente (z.B. durch
unterscheidet 4 Klassen: Hyaluronsäure und Aggrecan im Knorpel)
4 Chondroitinsulfat
4 Keratansulfat Einige Proteoglykane (wie Decorin) sind wichtig bei der
24 4 Dermatansulfat Regulation der Kollagen-Fibrillenbildung.
4 Heparansulfat/Heparin Einige membrangebundene Proteoglykane (z.B. Syn-
decane) sind Corezeptoren für Wachstumsfaktoren (FGF,
TGFβ) oder für die Zelladhäsion.

24.5 Nichtkollagene, zelladhäsive
Glycoproteine
Die extrazelluläre Matrix besitzt nicht nur Strukturfunkti-
onen, sondern sie reguliert auch zelluläre Funktionen.
! Die extrazelluläre Matrix dient als Substrat für Zell-
Adhäsion und -Wanderung.
Mit Ausnahme einiger hämatopoetischer Zellen sind alle
Zellen des Organismus ständig an Substrate wie die Basal-
membran oder das lockere Bindegewebe gebunden, die
Bindung erfolgt über spezifische zelluläre Rezeptoren, vor
allem die Integrine (7 u.). Je nach Substrat werden die Zel-
len zur Wanderung angeregt, haften fest oder versuchen
sogar, das Substrat zu meiden. Bei der Gastrulation z.B.
wandern die Mesoderm-Zellen über eine Schicht aus Fibro-
nectin (7 u.), das gleichsam als Leitschiene für die Zellen
dient. Zellwanderungen sind auch im adulten Organismus
z.B. im Falle der Fibroblasten und in pathologischen Situa-
tionen wie der Wundheilung oder Rekrutierungen von
Leukozyten zu Entzündungsherden erforderlich.
! Die extrazelluläre Matrix beeinflusst Zellfunktion, Zell-
differenzierung, Zellproliferation und Apoptose.

. Tabelle 24.3. Matrix-Glycoproteine, die Zellfunktionen beeinflussen (Auswahl)

Protein(-Typ) biologische Wirkungen (Auswahl)
matricellular proteins
Proteine, die Zellrezeptoren, ECM-Moleküle, Zytokine und Proteasen binden; Modulatoren der Zell-Matrix-Interaktion; wegen der Vielzahl
möglicher Interaktionen unterschiedliche Wirkung an verschiedenen Geweben möglich, Beispiele:
SPARC* (= BM40, knock-out-Phänotyp: Linsentrübung, erhöhte Adipogenese, Störung der Kollagen-Fibrillenbildung.
Osteonectin)
Thrombospondine Aktivierung von TGFE, Regulation der Kollagenfibrillenbildung, Regulation der Angiogenese,
Plättchenaggregation
Tenascin-C, -X, -R, -Y, -W hohe Expression während der Gewebsbildung in der Embryonalentwicklung, Reexpression während Wund-
heilung und Tumorbildung. Bei Ausfall: geringe neurologische Defekte (TN-C, -R), erhöhte Aktivität an MMPs
und verstärkte Tumor-Metastasierung (TN-X)
Osteopontin Regulation der Calcifizierung, Bindung an Hydroxyapatit
bone sialoprotein Regulation der Calcifizierung, Bindung an Hydroxyapatit
zelladhäsive Proteine
Vitronectin Vorkommen im Blut und in der ECM, beteiligt an der Regulation der Blutgerinnung und dem proteolytischen Ab-
bau der ECM, bindet mehrere Integrine, vor allem DvE3 (Modulation von Zellwanderung, Angiogenese)
Fibronectin wichtigstes Zelladhäsionsmolekül in der ECM, Einzelheiten s. Text
Laminine wichtigstes Zelladhäsionsmolekül der Basalmembran, Einzelheiten s. Text
Agrin Basalmembranprotein, verschiedene Spleißvarianten mit unterschiedlichen Aktivitäten;
notwendig für die Differenzierung der neuromuskulären Synapse (Aggregation der Acetylcholin-Rezeptoren),
knock-out letal
* SPARC = secreted protein acidic and rich in cysteine
24.5 · Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine
Zellen müssen in der richtigen Umgebung angesiedelt
sein und die richtige Polarität (apikal-basale Polarität bei
Epithelzellen) besitzen, um ihre korrekten Funktionen aus-
zuüben. Dies erfordert die Ausbildung spezifischer Zell-
Zell- und Zell-Matrix-Kontakte. Die wichtigsten Rezep-
toren für extrazelluläre Matrixmoleküle sind die Integrine,
ihre Aktivierung ermöglicht in vielen Fällen erst, dass
Wachstumsfaktoren/Hormone ihre Wirkung entfalten (Sy-
nergismus). Darüber hinaus beeinflussen ECM-Moleküle
über Rezeptoren wie die Integrine aber auch direkt die Gen-
expression.
Man kennt inzwischen eine große Anzahl von ECM-
Molekülen, die eine regulatorische Funktion ausüben, eini-
ge sind in . Tab. 24.3 aufgelistet. Aus der Vielfalt an Fak-
toren sollen im Folgenden die beiden wichtigsten Zell-
adhäsionsproteine, das Fibronectin und die Laminine,
vorgestellt werden. Im Anschluss werden die Integrine, die
wichtigste ECM-Rezeptor-Familie besprochen.
. Abb. 24.11a,b. Struktur von Fibronectin. a Schematische Dar-
stellung des modularen Aufbaus einer Fibronectin Untereinheit.
Die Polypeptidkette (MG ca. 230 kDa) besteht aus einer Vielzahl von
40–90 Aminosäuren langen Domänen, die aufgrund ihrer Homologie
in drei verschiedene Strukturtypen (Typ-I, Typ-II, Typ-III) eingeteilt
werden. EDA, EDB und IIICS sind Module, die alternativ gespleißt
731 24
24.5.1 Fibronectin
Fibronectin ist ein Heterodimer aus zwei etwa 230 kDa
großen Polypeptidketten, die nahe am C-terminalen Ende
durch Disulfidbrücken zusammen gehalten werden
(. Abb. 24.11). Durch alternatives »Spleißen« der RNA
eines einzigen Gens entstehen Moleküle mit unterschied-
lichen Eigenschaften.
4 In der Leber wird die als lösliches Plasma-Fibronectin
bezeichnete Spleißvariante synthetisiert. Das Protein
liegt im Plasma in einer Konzentration von ca. 300 mg/l
vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Wundheilung.
Bei der Blutgerinnung wird Fibronectin in das Fibrin-
Gerinnsel eingebaut, sodass der Blutpfropf nicht nur die
defekte Stelle verschließt, sondern gleichzeitig auch ein
Zelladhäsionsmolekül enthält, das von Keratinozyten,
Fibroblasten und Zellen des Immunsystems erkannt
wird, umso gleichzeitig die Regeneration zu stimulieren
4 Fibroblasten hingegen bilden eine andere Spleißvariante
(unlösliches Fibronectin), die in die extrazelluläre
werden können. Entlang der Polypeptidkette befinden sich verschie-
dene Bindungsregionen für weitere ECM- und Zelloberflächen-Mole-
küle. b Elektronenmikroskopische Aufnahme (Rotary Shadowing
Verfahren) einzelner Fibronectin-Moleküle. Zwei Polypeptidketten
werden über C-terminale Disulfidbrücken verknüpft. (Aufnahme von
J. Engel, Basel)
 732 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
24
. Abb. 24.12. Auswirkung der Inaktivierung des Fibronectin-
Gens auf die Embryonalentwicklung der Maus. Homozygote (–/–)
Mäuse zeigen im Vergleich zu normal aussehenden heterozygoten
(+/–) Mäusen eine stark verkürzte anteriore/posteriore Achse. Somiten
fehlen sowie differenzierte Strukturen im kaudalen Bereich, die Kopf-
falte ist fehlgebildet (Pfeil). Die Aufnahme wurde im Entwicklungssta-
dium E8.5 (Tag 8.5 nach Coitus) gemacht. H Herz; Al Allantois; S Somit.
(George EL, Georges-Labouesse EN, Patel-King RS, Rayburn H, Hynes
RO (1993) Defects in mesoderm, neural tube and vascular develop-
ment in mouse embryos lacking fibronectin. Development 119:1079–
1091)
Matrix in Form von unlöslichen Fibrillen eingelagert
wird. Dieses Fibronectin besitzt eine Brückenfunktion
zwischen Kollagenfibrillen und anderen ECM-Mole-
külen, es dient als Adhäsionsmolekül für verschiedene
Zellen, und reguliert dadurch Wanderung und Diffe-
renzierung
Den verschiedenen biologischen Funktionen entsprechend
besitzt Fibronectin eine Reihe von spezifischen Bindungs-
stellen für extrazelluläre Proteine (Fibrin, Heparin, Kolla-
gen) und je nach Spleißvariante eine oder mehrere Zellbin-
dungsregionen. Letztere binden an Integrine in der Plas-
mamembran der adhärierenden Zellen und lösen so eine
Signaltransduktionkette aus. Der wichtigste Fibronectin-
Rezeptor ist das D5E1-Integrin (7 Kap. 24.5.3).
Die Bedeutung der Fibronectin-vermittelten Zell-
Matrix-Interaktion für den Organismus zeigt am deut-
lichsten die Tatsache, dass die Inaktivierung des Fibro-
nectin-Gens embryonal letal ist (. Abb. 24.12): Die Gastru-
lation ist gehemmt (bei der normale Gastrulation wandern
die Mesodermzellen über eine Matrix aus Fibronectin-
molekülen) und die mutanten Embryonen zeigen drama-
tische Störungen in der Morphogenese mesodermaler
Organe (Fehlen stimulierender Signale durch Integrin-ver-
mittelte Signaltransduktion).
24.5.2 Laminine
! Multiple Isoformen verleihen Basalmembranen organ-
spezifische Funktionen.
Während sich die Fibronectine aus einem Gen durch alter-
natives Spleißen ableiten und in der ECM deponiert wer-
den, stellen die Laminine eine Multigen-Familie dar und
werden in Basalmembranen eingebaut. Die Laminine sind
Heterotrimere, bestehend aus je einer D-, E- und J-Kette.
Bisher sind fünf D-, vierE- und dreiJ-Ketten bekannt, die
zu mehr als einem Dutzend verschiedener Lamininvarian-
ten assembliert werden können. Die Mehrzahl der Mole-
küle besitzt eine asymmetrische kreuzförmige Struktur aus
drei kurzen und einem langen Arm (. Abb. 24.13). Einige
Moleküle besitzen jedoch verkürzte Ketten und zeigen da-
her abweichende Formen. Laminine stellen die nichtkolla-
gene Hauptkomponente in allen Basalmembranen dar. Sie
polymerisieren über die drei terminalen Domänen der drei
kurzen Arme zu einem Netzwerk, das über linker-Proteine
wie das Nidogen mit dem Gerüst des Kollagens Typ IV ver-
knüpft ist. Zusätzlich sind in die Basalmembran noch das
Heparansulfatproteoglykan Perlecan und andere Glycos-
aminoglykane eingelagert, an die Laminin mit seiner Hepa-
rinbindungsstelle am Ende des langen Arms binden kann.
Die Laminine werden entwicklungs- und organspezi-
fisch exprimiert. Laminin-1 (D1E1J1) ist vorwiegend in em-
bryonalen Basalmembranen zu finden. Laminin-2 (D2E1J1)
ist die dominierende Isoform in Muskel und peripheren
Nerven, neuromuskuläre Synapsen hingegen enthalten La-
minin-4 (D1E2J1). In den Basalmembranen der Haut findet
sich Laminin-5 (D3E3J3), in vielen epithelialen Basalmem-
branen ist Laminin-10 (D5E1J1) die dominierende Isoform.
! Die einzelnen Laminin-Isoformen können sich funktio-
nell nicht gegenseitig ersetzen. Der Ausfall jeder der
bisher untersuchten Lamininketten erzeugt schwerste
Defekte oder ist embryonal letal.
So führt z.B. das Fehlen der D2-Kette zur Muskeldystrophie,
das Fehlen der E2-Kette zur Blockierung der neuromus-
kulären Signalübertragung, da die Schwannschen Zellen
entlang der veränderten Basalmembran in den synaptischen
Spalt hineinwachsen. Inaktivierung des Gens der in fast
allen Isoformen vorkommenden J1-Kette ist bereits im
frühen Blastocysten-Stadium letal. Diese Ergebnisse zeigen,
wie wichtig die korrekte Proteinzusammensetzung der
Basalmembran für die Entwicklung und die Funktion der
adhärierenden Zellen ist.
24.5 · Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine
. Abb. 24.13a,b. Typische Struktur von Lamininen, dargestellt
am Beispiel von Laminin-1. a Elektronenmikroskopische Aufnahme
(nach Rotary Shadowing) von Laminin-1 aus einem Maus-Tumor.
b Schematische Darstellung des Aufbaus der kreuzförmigen Struktur
aus drei unterschiedlichen Polypeptidketten mit Molekulargewichten
zwischen 220 und 440 kDa. Alle drei Ketten zeigen einen homologen
Aufbau aus sechs unterschiedlichen globulären und stäbchenför-
24.5.3 Integrine
Man kennt eine Reihe von zellulären Rezeptoren, die ECM-
Proteine binden, darunter die vor allem als Corezeptoren
agierenden membrangebundenen Proteoglykane und das
Dystroglykan (7 Kap. 30.2.3). Die am besten untersuchten
und universellsten Rezeptoren stellen jedoch die Integrine
dar (. Abb. 24.14).
! Integrine sind die größte Rezeptorfamilie für ECM-
Moleküle.
Alle Integrine sind heterodimere, aus einer D- und einer
E-Untereinheit bestehende Transmembranproteine. Beide
Ketten sind nichtcovalent miteinander assoziiert und be-
sitzen Molmassen im Bereich zwischen 100 und 200 kDa.
Es gibt wenigstens 18D-Ketten und 8E-Ketten. Aus der
Vielzahl der theoretisch möglichen Kombinationen werden
jedoch nur 24 verschiedene Integrine gebildet. Die Rezep-
toren für ECM-Moleküle sind meist Heterodimere aus der
E1-Kette mit verschiedenen D-Ketten. So ist α2β1 ein Kol-
lagen-Rezeptor, α5β1 ein Fibronectin-Rezeptor und α6β1
ein typischer Laminin-Rezeptor.
Die Integrine müssen eine Vielzahl von Liganden er-
kennen. Eine Gemeinsamkeit ist, dass die Liganden einen
Aspartat-Rest in der Bindungsregion enthalten müssen. Die
733 24
migen Domänen (I–VI). Die stäbchenförmigen Domänen der kurzen
Arme sind aus einer Vielzahl je acht Cystein-Reste enthaltender
LE-Module (EGF-ähnliche Lamininmodule) aufgebaut. Der Stab des
langen Arms besitzt eine coiled-coil Struktur. Zusätzlich enthält die
D1-Kette noch eine große C-terminale globuläre Domäne. Einige
wichtige biologisch aktive Regionen sind in der Abbildung gekenn-
zeichnet. G-Domäne = globuläre, C-terminale Domäne)
E-Ketten besitzen nämlich ein unvollständig koordiniertes
Kation, in der Regel Mg2+, die Koordination wird durch
Bindung eines Aspartat-Rests des Liganden vervollständigt
(. Abb. 24.14a). Für einige Integrine ist die Erkennung der
Tripeptidsequenz Arg-Gly-Asp (so genannte RGD-Se-
quenz) für die Bindung des Liganden ausreichend. Meist
werden aber komplexere Proteinstrukturen des Liganden
erkannt, die mit beiden Integrin-Untereinheiten wechsel-
wirken.
Nicht alle Integrine sind Rezeptoren für ECM-Mole-
küle. So ist zum Beispiel DIIb/E3 der wichtigste Rezeptor
auf Blutplättchen für Fibrinogen (7 Kap. 29.5.2) und E2-In-
tegrine vermitteln die Interaktion von Lymphozyten mit
Endothelzellen, z.B. bei der Extravasation an Entzündungs-
herden (7 Kap. 34.6.1).
Integrine sind bidirektionale Rezeptoren. Viele Inte-
grin-Rezeptoren liegen normalerweise in einer inaktiven
Konformation vor, wie z.B. der Plättchenrezeptor DIIb/E3.
Erst bei Aktivierung der Thrombozyten nach Gefäßver-
letzungen (u.a. durch Bindung von subendothelialem Kol-
lagen an das ständig aktive D2E1-Integrin) wird der Rezep-
tor über eine intrazelluläre Signaltransduktionskette in die
bindungskompetente Konformation überführt (inside-out-
signaling). Die bedarfsabhängige Aktivierung von DIIb/E3
verhindert in diesem Falle eine unkontrollierte Blutgerin-
 734 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

C
24

. Abb. 24.14a,b. Struktur und Signaltransduktion der Integrine. Ligandenbindungsregion der E-Untereinheit enthält ein zweiwertiges
a Schematische Darstellung der Struktur eines Integrins, bestehend Kation (Mg2+), das einen Aspartatrest in der Bindungsregion des
aus einer D- und einer E-Untereinheit. An der Ligandenbindung sind Liganden bindet. b Schematische Darstellung der durch Aktivierung
die N-terminalen Domänen beider Untereinheiten beteiligt, die der Integrine ausgelösten Signalwege. (Einzelheiten 7 Text)

. Tabelle 24.4. Effekte von Mutationen in Ingegrin-Genen auf

nung. Demgegenüber ist das outside-in-signaling der nor-
die Mausentwicklung (Beispiele) male Signalübertragungsweg von außen in die Zelle.
Integrin- Phänotyp ! Integrine erfüllen lebensnotwendige Aufgaben.
Untereinheit
α3 Perinatal letal, Defekte in der Nierenentwicklung
Inaktivierung der Gene für einzelne Integrin-Unterein-
heiten verursacht in den meisten Fällen einen charakteris-
α4 Embryonal letal, Defekte in der Plazenta- und
Herzentwicklung
tischen Phänotyp (. Tabelle 24.4). Die Befunde reichen von
Letalität im Blastocystenstadium (7 u.) bis hin zu relativ
α5 Embryonal letal, Defekte in der Mesoderm-Bil-
milden Effekten wie dem Fehlen der Peyerschen Plaques.
dung
α6 Perinatal letal, Hautablösung ! Integrine organisieren das Cytoskelett und aktivieren
α7 Lebensfähig, Entwicklung einer Muskeldystro- eine Vielzahl von Signaltransduktionswegen.
phie
Die Integrine besitzen nur kurze cytoplasmatische Domä-
α8 Perinatal letal, Fehlbildung der Nieren nen, die keinerlei eigene enzymatische Aktivitäten aufwei-
αv Perinatal letal, Rupturen von Gefäßen sen. Entsprechend läuft die Signaltransduktion auch anders
β1 Letal, Degeneration der Inneren Zellmasse der ab als bei »konventionellen« Rezeptoren. Die cytoplasma-
Blastocyste tischen Domänen dienen als Anker für die Assemblierung
β7 Fehlen von Lymphozyten im Darmbereich von Multiprotein-Komplexen. Die wichtigsten Reaktionen
sind in . Abb. 26.14b zusammengefasst:
4 Adhärieren Zellen an immobilisierte Moleküle in der
ECM, lagern sich die vorher mehr oder weniger frei in
der Membran diffusiblen Integrine an den Kontaktstel-
len zusammen. Über Linker-Proteine wie Vinculin und
Talin werden Verbindungen zu Aktin-Filamenten her-
24.5 · Nichtkollagene, zelladhäsive Glycoproteine
. Abb. 24.15. Nachweis erhöhter Tyrosin-Phosphorylierung in
Fokal-Kontakten durch Doppel-Immunfluoreszenz. Fluoreszein-
markiertes Phalloidin (Grünfärbung) und Rhodamin-konjugierte
Antikörper (Rotfärbung) wurden benutzt, um Aktinfilamente bzw.
Phospho-Tyrosin-Reste in Proteinen anzufärben. An den Fokal-Kon-
takten treffen Rot- und Grünfärbung zusammen, sodass eine Orange-
färbung eintritt. (Aus Burridge K et al. 1992. Burridge K et al. (1992)
Signals from Focal Adhesions. Curr Biol 2:537-539)
gestellt. Es kommt also sowohl zur cluster-Bildung der
Rezeptoren als auch der Aktin-Filamente. Dieser Pro-
zess führt zur Ausbildung der so genannten Fokal-
Kontakte (focal adhesions): Dies sind Aggregate von
Integrinen mit Cytoskelett-Linkerproteinen und Signal-
transduktionsproteinen (7 u.), die sich lichtmikrosko-
pisch (!) darstellen lassen. . Abb. 24.15 zeigt als Beispiel
einen Fibroblasten, bei dem die focal adhesions mit
einem Rhodamin-gekoppelten, gegen phosphorylierte
Tyrosinreste gerichteten Antikörper sichtbar gemacht
wurden (Rotfärbung, in focal adhesions werden Tyrosin-
kinasen aktiviert, 7 u.). Zusätzlich wurden Aktinfasern
mit einem Phalloidin-gekoppelten zweiten Antikörper
sichtbar gemacht (Grünfärbung, Phalloidin ist ein ak-
tinbindendes Toxin des weißen Knollenblätterpilzes).
Man erkennt, dass ein großer Teil der Aktinfasern in
den focal adhesions endet. Die Aktinfasern bilden dicke
Bündel, die straff aufgespannt erscheinen. Diese Fasern
werden Stressfasern genannt. Sie enthalten nicht nur
Aktin, sondern auch Myosin. Wie beim glatten Muskel
können diese Fasern daher verkürzt werden, sodass die
735 24
Fasern gespannt werden, was z.B. bei der Zellwande-
rung wichtig ist, aber auch beim Aufbau der Zellarchi-
tektur
4 Die Bildung von Strukturen wie der Stressfasern er-
fordert 1) Anheften von Aktin(-Myosin)-Filamenten
an Integrine, 2) Neubildung von Aktinfilamenten, und
3) Straffen der Filamente. Diese komplexen Prozesse
werden von kleinen G-Proteinen aus der Rho-Familie
reguliert, die zu den Kontaktstellen rekrutiert und
dort durch Guaninnukleotid-Austauschfaktoren GEFs
(7 Kap. 25.4.4) aktiviert werden
4 Durch ähnliche Mechanismen werden bei wandernden
Zellen die etwas kleineren fokalen Komplexe gebildet,
von denen aus die Aktinfasern zu Strukturen wie Lamel-
lipodien und Filopodien organisiert werden
4 In die Fokal-Kontakte werden weitere Signalmoleküle
eingelagert (. Abb. 24.14b). Darunter sind Tyrosin-
kinasen der Src- Familie und die focal-adhesion-
Kinase (FAK). Letztere kommt nur in Fokal-Kontak-
ten vor, und ihre Aktivierung ist strikt an die Bildung
solcher Adhäsionsplaques gekoppelt. Diese Kinasen
können Tyrosinreste von Proteinen in den Adhäsions-
plaques phosphorylieren. An diese binden (über SH2-
Domänen) Adapter-Proteine, die häufig mehrere
SH2- und SH3-Domänen enthalten und so eine Reihe
von Signaltransduktionsprozessen initiieren können
(7 Kap. 25.4.2)
4 In Epithelzellen der Haut und einigen anderen Epithe-
lien wird die stabile Verankerung und Signaltransduk-
tion durch einen zweiten Mechanismus, der Bildung
von Hemidesmosomen über das D6E4-Integrin (7 Kap.
24.8.4), bewerkstelligt
Dieses etwas ungewöhnliche Zusammenspiel der Rekru-
tierung von Signaltransduktionsmolekülen und der Wir-
kungen auf das Cytoskelett resultiert in folgender Beson-
derheit der Signaltransduktion:
! Typisch für Integrine ist die Kopplung der Signaltrans-
duktion an ein organisiertes Cytoskelett.
Diese Kopplung soll vermutlich sicherstellen, dass eine
Zelle nur in dem richtigen Kontext funktioniert. Beispiels-
weise sollten Epithelzellen nur im Zellverband, d.h. adhä-
riert an der Basalmembran und im Kontakt zu den Nach-
barzellen funktionieren. Losgelöst und vielleicht in der
Blutbahn an einen fremden Ort verfrachtet, sollten sie hin-
gegen ihre Funktion einstellen.
Der Integrin-vermittelte Kontakt zur Basalmembran ist
essenziell für die Ausbildung der korrekten Zellarchitektur
und der Zellpolarität. Wird dieser Kontakt verhindert, de-
generiert die Zelle. Das eindruckvollste Beispiel ist sicher-
lich die Degeneration des Embryos, wenn die Integrin-
abhängige Ausbildung der Basalmembran zwischen dem
primitiven Ekto- und Endoderm unterbleibt. Es kommt
nicht zur Bildung des zweiblättrigen Keimblatts!
 736 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
Auch weitere durch Integrine stimulierte Reaktion
lassen sich mit der Annahme, dass ein priming der Zelle
durch Integrin-abhängige Zelladhäsion erforderlich ist,
erklären:
4 Integrine wirken synergistisch mit Wachstumsfak-
toren. Einige Integrine können ebenso wie Wachs-
tumsfaktoren (7 Kap. 25.4.3) über SH2/SH3-Adapter-
In Kürze
24 Nichtkollagene Glycoproteine der ECM wie Fibronectin
und Laminin sind wichtige Mediatoren
4 von Zelladhäsion und -wanderung und
4 beeinflussen Zellfunktion, -differenzierung und
-proliferation
Fibronectin kommt in zahlreichen Spleiß-Varianten vor.
Es bindet
4 sowohl an andere ECM-Moleküle wie Kollagen und
Heparin als auch
4 über Integrine an Zellen
Im adulten Organismus ist Fibronectin von Bedeutung
4 bei der Wundheilung und
4 der Regulation der Aktivität von (Bindegewebs-)-
Zellen
Während der Embryonalentwicklung ist Fibronectin
u.a. essentiell für die Bildung mesodermaler Strukturen.
Laminine stellen eine große Molekülfamilie aus drei
Polypeptidketten dar, die meisten Moleküle besitzen
eine typische kreuzförmige Struktur.
24.6 Abbau der extrazellulären Matrix
Die extrazelluläre Matrix des Erwachsenen besitzt in der
Regel einen recht geringen Stoffumsatz. So werden ca. 2–3%
des Hautkollagens täglich erneuert, im gesunden Gelenk-
knorpel beträgt die Halbwertszeit viele Jahre. In bestimmten
Situationen sind jedoch ein schneller Abbau bzw. Umbau
erforderlich. Großflächige Umstrukturierungen finden z.B.
bei der Rückbildung des Uterus nach der Geburt und bei
der Wundheilung statt, während lokal eng begrenzte Ab-
bauprozesse beim Durchtritt von weißen Blutkörperchen
aus der Blutbahn ins Interstitium erfolgen. Der Abbau von
ECM-Molekülen wird durch spezifische Proteasen vermit-
telt. Einige davon sind Serinproteasen, die meisten gehören
jedoch zur Familie der Metalloproteinasen:
4 Zwei für den Abbau der ECM wichtige Serinproteasen
sind tPA (tissue-type-plasminogen activator) und uPA
(urokinase-type-plasminogen-activator). Beide wandeln
durch Spaltung einer einzigen Peptidbindung Plas-
minogen in Plasmin um. Plasminogen/Plasmin sind
wegen ihrer Rolle bei der Auflösung von Blutgerinnseln
proteine Ras aktivieren. Die Zellen müssen adhärent
sein, damit die Wachstumsfaktoren wirken können. In
Suspension teilen sich nichttransformierte Zellen
nicht
4 Integrine sind permissiv für die Zelldifferenzierung.
In einigen Zelltypen bewirkt die Adhäsion Austritt aus
dem Zellzyklus und Differenzierung
Laminine sind
4 obligatorische Bestandteile der Basalmembran und
4 werden gewebs- und entwicklungsspezifisch ex-
primiert
Der Ausfall der verschiedenen Iso-Formen hat einen
charakteristischen, oft letalen Phänotyp.
Integrine
4 sind die wichtigsten Zelloberflächen-Rezeptoren
für ECM-Moleküle
4 bilden eine große Familie von heterodimeren Mole-
külen aus je einer D- und einer E-Kette
4 können in verschiedenen Kombinationen unter-
schiedliche Liganden binden
4 binden an die ECM, was für die Ausbildung der Fokal-
Kontakte wichtig ist. Dabei organisieren Integrine das
Aktin-Cytoskelett, führen zur Aktivierung von Protein-
kinasen und beeinflussen dadurch Signaltransduk-
tionswege und den Funktionszustand der Zellen
Inaktivierung von Integrin-Genen verursacht schwerste
Schäden.
durch Spaltung von Fibrin bekannt (7 Kap. 29.5.3), sind
aber auch an Umbauprozessen der ECM beteiligt.
Plasmin ist in der Lage, verschiedene ECM-Proteine
wie Fibronectin und Laminin zu verdauen. Eine Beson-
derheit von uPA besteht darin, dass durch Bindung an
den Zelloberflächen-Rezeptor uPAR gezielt die ECM
in der direkten Umgebung dieser Zelle verdaut werden
kann, z.B. bei der Extravasation von Leukozyten.
4 Die Matrix-Metallo-Proteinasen (MMPs) stellen eine
Familie von inzwischen über 20 Zink-abhängigen
Proteasen dar (. Tabelle 24.5), die entweder sezerniert
werden oder in der Membran verankert sind. Alle En-
zyme besitzen eine konservierte Protease-Domäne, in
der drei Histidin-Reste das Zinkatom im katalytischen
Zentrum komplexieren. Zusätzlich finden sich bei den
meisten Mitgliedern noch eine oder mehrere C-termi-
nale Domänen, die für Substraterkennung und -bin-
dung wichtig sind.
! Die Matrix-Metallo-Proteinasen werden als inaktive Pro-
Formen (Zymogene) gebildet.
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
737 24

. Tabelle 24.5. Matrix-Metalloproteinasen und ihre Substrate (Auswahl) Col = Kollagen

Enzym Alternative Namen Typische Substrate
Kollagenasen
MMP-1 Kollagenase-1, Fibroblasten-Kollagenase Col I, II, III, VII, X, Pro-MMP-2 u.-9
MMP-8 Kollagenase-2, Neutrophilen-Kollagenase Col I, II, III, Aggrecan
MMP-13 Kollagenase-3 Col I, II, III, Aggrecan
Gelatinasen
MMP-2 Gelatinase A Gelatine, Col IV, Col I, V, X, Elastin, Aggrecan, Link-Protein
MMP-9 Gelatinase B Gelatine, Col IV, Col V, XI, Elastin, Aggrecan, Link-Protein
Stromelysine
MMP-3 Sromelysin-1, Proteo-glykanase Kollagene u. nichtkollagene ECM-Proteine,
Pro-MMP-1,-8,-9,-13, E-Cadherin, L-Selektin,
Inaktivierung v. Protease-Inhibitoren
MMP-10 Stromelysin-2 ähnlich wie MMP-3, schwächer aktiv als MMP-3
Membran-MMPs
MMP-14 MT1-MMP Col I, II, III, Fibronectin, Laminin, Proteoglykane
MMP-16 MT3-MMP Pro-MMP-2
Sonstige
MMP-7 Matrilysin, PUMP-1 ECM-Proteine, Pro-MMP-1,-2 u.-9
MMP-12 Metalloelastase Elastin und weitere ECM-Moleküle
MMP-20 Enamelysin Amelogenin

Die Pro-Form enthält eine N-terminale Domäne, die Pro-
Domäne, die das katalytische Zentrum blockiert. Die Akti-
vierung der Protease erfolgt durch proteolytische Ab-
spaltung des Propeptids im Extrazellulärraum. Lediglich
Stromelysin-3 und die membrangebundenen MMPs
(MT-MMPs) werden bereits im Golgi-Apparat aktiviert.
! Die Matrix-Metallo-Proteinasen besitzen zum Teil eine
sehr hohe Substratspezifität.
Die Kollagenasen MMP-1, -8 und -13 spalten die fibril-
lären Kollagene I–III, nicht aber Kollagen-Typ-IV. Die Spal-
tung erfolgt an einer einzigen Gly-Ile/Leu-Bindung. Die
Tripelhelix der Fragmente ist thermisch nicht mehr so
stabil und kann von anderen Proteasen, darunter die eben-
falls zu den MMPs gehörenden Gelatinasen (MMP-2 und
MMP-9), weiter verdaut werden. Letztere vermögen auch
das Typ-IV-Kollagen in zwei Fragmente zu zerlegen.
Die Bedeutung der MMPs wurde in jüngerer Zeit auch
durch Ausschalten der entsprechenden Gene in Mäusen
offenbar. So können Makrophagen von Mäusen, denen
MMP-12 fehlt, weder in vitro noch in vivo durch die Basal-
membran penetrieren. MMP-9 defiziente Mäuse zeigen
verzögertes Wachstum der langen Knochen mit abnorm
verdickter Wachstumszone, was auf eine Verzögerung des
Abbaus der knorpeligen ECM bei der indirekten Ossifika-
tion zurückzuführen ist (s.u.).
! Die Aktivität von MMPs und Serinproteasen wird strikt
reguliert.
Eine überschießende Reaktion würde leicht zu einer Ge-
webszerstörung führen. Daher erfolgt die Aktivierung lokal
begrenzt an der Zelloberfläche von Fibroblasten. Gelatinase
wird bei Bedarf durch die membranständige MT1-MMP
aktiviert, die gleichzeitig einen Rezeptor für das aktive
Enzym darstellt. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von
Inhibitoren der MMPs, die TIMP (tissue inhibitors of metal-
loproteinases) genannt werden. Normalerweise herrscht ein
fein reguliertes Gleichgewicht zwischen den MMPs und
TIMPs. Störungen des Gleichgewichts führen zu einem er-
höhten Kollagenabbau (z.B. bei Metastasierungen) oder zu
erniedrigtem Kollagenabbau (Fibrose).
24.7 Biochemie und Pathobiochemie
des Skelettsystems
24.7.1 Die extrazelluläre Matrix von
Knorpel und Knochen
Knorpel. Knorpel findet sich an den Stellen, wo flexible,
druckresistente Strukturen benötigt werden. Er hat als Ge-
lenkknorpel und Zwischenwirbelscheibe mechanische Auf-
gaben. Darüber hinaus ist Knorpel die Vorstufe für die
durch indirekte Ossifikation entstehenden Knochen. Die
extrazelluläre Matrix des Knorpels wird von Chondrozyten
gebildet, die von ihren eigenen Syntheseprodukten einge-
schlossen werden, sodass sie nur noch durch Diffusion von
außen ernährt werden können, denn Knorpel ist nicht
 738 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
vaskularisiert. Die Knorpelmatrix stellt im Wesentlichen
ein faserverstärktes Gel dar. Der Gelcharakter ist durch
polyanionische Aggregate aus Hyaluronsäure mit Proteo-
glykanen (Aggrecan) bedingt (7 Kap. 2.1.4, 24.4.1), die zu
hohen osmotischen Drücken führen. Daher besitzt Knorpel
die Fähigkeit anzuschwellen, der Wasseranteil beträgt etwa
70–80%. Dieses Gel wird durch quervernetzte Fibrillen aus
Kollagen-Typ-II in Form gehalten. Dieses Kollagen ist das
mengenmäßig dominierende Knorpelkollagen. Daneben
24 findet man noch geringere Mengen der physiologisch eben-
falls wichtigen Kollagene Typ-XI und Typ-IX (7 Kap. 24.2.1).
Knorpel ist meist von einem Perichondrium umgeben, dies
trifft jedoch nicht zu für die Gelenkflächen, die Knorpel-
Knochen-Grenze der Gelenke und die Wachstumszone. Im
Perichondrium finden sich Kollagene Typ-I, -II und -V.
Zusätzlich zu den Kollagenen und Proteoglykanen enthält
die Korpel-Matrix noch weitere Proteine, darunter Protease-
inhibitoren und die in drei Isoformen bekannten Matri-
line (auch cartilage matrix protein genannt). Die mit den
Thrombospondinen (. Tabelle 24.3) verwandten Matriline
besitzen möglicherweise eine Bedeutung in der Assemblie-
rung der Knorpelmatrix oder vermitteln die Adhäsion der
Chondrozyten an Knorpel-Matrix-Proteine.
Knochen. Im Gegensatz zum Knorpel ist der Knochen gut
durchblutet und innerviert. Die eigentlichen Knochenzel-
len sind die Knochenmatrix synthetisierenden Osteoblas-
ten/Osteozyten und die Knochenmatrix ab-/umbauenden
Osteoklasten. Der Knochen erfüllt mehrere Funktionen.
Zum einen ist er ein hochdifferenziertes Stützgewebe, das
für die Bewegungen des Körpers und zum Schutz von
Organen wie dem Gehirn essentiell ist, zum anderen dient
er als Speicher für Calcium- und Phosphationen. Darüber
hinaus beherbergt der Knochen das Knochenmark als
Stätte der Blutbildung. Das anorganische Knochenmaterial
setzt sich vorwiegend aus Calciumphosphaten zusammen,
die sehr dem Hydroxylapatit [3Ca3(PO4)2 ˜Ca(OH)2] äh-
neln. Zusammen mit 10% Wasser machen die anorga-
nischen Bestandteile des Knochens etwa 80% aus. Die rest-
lichen 20% entfallen auf organisches Material. Die Haupt-
komponente stellt das Kollagen-Typ-I dar, das dem
Knochen die mechanische Festigkeit verleiht. Die anorga-
nische Matrix alleine ist zu brüchig, um Belastungen Stand
zu halten, sie bildet mit dem Kollagen zusammen eine Art
»Verbundwerkstoff«. Nichtkollagene Proteine machen nur
etwa 10% der organischen Matrix aus, sind aber dennoch
für die Knochenentwicklung und Homöostase wichtig. Zu
den nichtkollagenen Proteinen gehören Proteoglykane
wie Decorin und Biglykan und Zelladhäsionsproteine wie
Fibronectin. Weiterhin enthält Knochen eine Reihe von
matrizellulären Proteinen (. Tab. 24.3) wie Tenascin,
Thrombospondin, Osteopontin und bone sialoprotein.
Diese auch in der extrazellulären Matrix von Nicht-Kno-
chen-Gewebe weit verbreiteten Proteine unterstützen u.a.
die Differenzierung/Funktion von Osteoblasten und Osteo-
klasten. Fehlen dieser Proteine äußert sich u.a. in einer
erhöhten Knochenbrüchigkeit und einer verlangsamten
Heilung von Knochenbrüchen. Osteopontin und bone-
sialoprotein sind integrinbindende, phosphorylierte und
sulfatierte Glycoproteine, denen aufgrund ihrer Fähigkeit
Hydroxylapatit zu binden eine Funktion in der Mineralisie-
rung zugeschrieben wird. Wichtig für die Ossifikation sind
auch Proteine mit Vitamin-K abhängig gebildeten J-Car-
boxy-Glutamat-Resten (= Gla), z.B. Matrix-GLA-Protein
und Osteocalcin (7 Kap. 23.2.4). Mäuse mit inaktivierten
Genen für Matrix-GLA-Protein und Osteocalcin zeigen
überraschenderweise eine verstärkte (!) Knochenbildung.
Mäuse ohne GLA-Protein sterben in den ersten beiden
Monaten nach der Geburt aufgrund einer exzessiven, ab-
normalen Calzifizierung der Arterien. Trotz ihrer Fähigkeit
an Apatit zu binden, scheint also die Funktion dieser Pro-
teine eher in der kontrollierten Abscheidung von Hydro-
xylapatit und der Verhinderung einer überschießenden
Ossifikation zu liegen.
Ein wichtiges Markerenzym für die Osteoblastenakti-
vität ist eine knochenspezifische alkalische Phosphatase,
deren physiologische Funktion allerdings noch nicht genau
bekannt ist.
24.7.2 Synthese von Knochen und
Knorpel durch Chondrozyten
und Osteoblasten
Chondroblasten und Osteoblasten leiten sich von me-
senchymalen Stammzellen ab, aus denen in anderen Dif-
ferenzierungsprogrammen auch Fibroblasten, Myoblasten
und Adipozyten entstehen. Sie sind die beiden zentralen
Zelltypen, die die Knochen- und Knorpelsubstanz auf-
bauen.
Knorpelbildung. An der Bildung der Knorpelsubstanz sind
lediglich die Chondroblasten und Chondrozyten (in Knor-
pelmatrix eingebettete Chondroblasten) beteiligt. Sie synthe-
tisieren die charakteristischen Knorpelbestandteile wie das
Typ-II-Kollagen und Aggrecan.
Knochenbildung. Die Bildung des Knochens verläuft we-
sentlich komplexer. Bei der direkten oder desmalen Ossi-
fikation differenzieren mesenchymale Zellen direkt zu
Osteoblasten. Zunächst wird eine Osteoid genannte orga-
nische Matrix aus Kollagen Typ I, Proteoglykanen, Muci-
nen und weiteren nichtkollagenen Proteinen wie Osteo-
calcin und Osteopontin abgelagert, die anschließend ver-
kalkt. Die Osteoblasten werden in diese verkalkte Substanz
eingemauert, bleiben aber über Zellfortsätze miteinander
in Kontakt. Diese Art der Knochenbildung ist auf relativ
wenige Bereiche wie z.B. die Bildung des knöchernen Schä-
deldachs beschränkt. Die häufigste Art der Knochenbildung
ist die indirekte oder enchondrale Ossifikation. Einen
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
. Abb. 24.16. Schematische Darstellung der enchondralen
Ossifikation von Röhrenknochen. Mesenchymale Zellen (1) konden-
sieren zu einer Knorpelanlage (Knorpelblastem) (2), das Knorpelmo-
dell erhält eine perichondrale Knochenmanschette (3), die umschlos-
senen Chondrozyten hypertrophieren, verkalken und gehen durch
Apoptose zugrunde (4), Blutgefäße wandern ein (5) und mit ihnen
Chondroklasten, die die Reste der Knorpelzellen abbauen. In die ent-
Überblick gibt . Abb. 24.16. Eingeleitet wird sie durch Kon-
densation von Mesenchymzellen. Während die Zellen an
der Peripherie das Perichondrium bilden und sich direkt
zu Osteoblasten entwickeln, differenzieren die Zellen im
Zentrum zu Knorpelzellen. Im Gegensatz zur Chondro-
genese bleibt die Differenzierung aber nicht auf der Stufe
der Chondrozyten stehen, sondern sie differenzieren über
verschiedene Zwischenstadien zu hypertrophen Zellen, die
durch Apoptose zugrunde gehen. Die Hypertrophierung
ist durch Umschalten der Synthese von Kollagen-Typ-II
auf Typ-X und schließlich die Mineralisierung der Knor-
pelmatrix gekennzeichnet. Von den hypertrophen Knor-
pelzellen sezerniertes VEGF (= vascular endothelial growth
factor) führt zur Vaskularisierung der mineralisierten
Knorpelmatrix. Mit den Blutgefäßen dringen Zellen ein, die
zu Chondroklasten werden und die Knorpelreste abbauen,
und schließlich Osteoblasten-Progenitorzellen, die die
endgültige Ossifikation einleiten.
Die Knochenmatrix-synthetisierenden Osteoblasten
sind spezialisierte, aber noch nicht terminal differen-
zierte Zellen. Einige werden schließlich in die Knochen-
739 24
standene Markhöhle wandern Osteoblasten-Vorläuferzellen ein und
leiten die primäre Ossifikation ein (5). Das Längenwachstum erfolgt
an der Wachstumszone zu beiden Seiten der Markhöhle (7 auch
. Abb. 26.17a). In späteren Entwicklungsstadien, vor allem nach der
Geburt entsteht in den Epiphysen das sekundäre Ossifikationszen-
trum (6, dargestellt sind zwei sekundäre Ossifikationszentren in unter-
schiedlichen Entwicklungsstadien)
matrix eingebettet und differenzieren zu den nicht mehr
teilungsfähigen Osteozyten, die über ein Netzwerk von
Zellfortsätzen miteinander verbunden bleiben, aber kaum
noch Osteoid synthetisieren. Andere sterben durch Apop-
tose ab.
Auf molekularer Ebene werden Chondrogenese und
Osteogenese durch eine Reihe von Faktoren reguliert, die
man in zwei Gruppen unterteilen kann:
4 Schlüsseltranskriptionsfaktoren. Sie bewirken die Dif-
ferenzierung von mesenchymalen Vorläuferzellen zu
Chondrozyten bzw. Osteoblasten. Diese Faktoren wer-
den im Laufe der Embryonalentwicklung an entschei-
denden Weichenstellungen exprimiert. Sind sie nicht
vorhanden, wird die ganze Zell-Linie (z.B. Chondro-
blasten) nicht gebildet. Welche Faktoren die Induktion
dieser Transkriptionsfaktoren zum richtigen Zeitpunkt
an der richtigen Position bewirken, ist meist erst un-
vollständig aufgeklärt
4 Parakrine Wachstumsfaktoren und Hormone. Eine
Übersicht ist in . Tab. 24.6 dargestellt. Im Folgenden
sind nur die wichtigsten Faktoren dargestellt
 740 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
! Die wichtigsten Transkriptionsfaktoren für die Bildung
von Chondrozyten und Osteoblasten sind SOX9 und
CBFA-1 (Runx2).
SOX-9 reguliert die frühe Differenzierung der kondensie-
renden Mesenchymzellen zu Knorpelzellen und die fol-
genden Differenzierungsstadien. SOX-9 stimuliert zu-
sammen mit weiteren Mitgliedern der SOX-Familie die
Transkription einer Reihe von Matrix-Genen, darunter
24 Typ-II-Kollagen und Aggrecan.
Für die späte Differenzierung von Chondrozyten zu
hypertrophen Chondrozyten übernimmt ein zweiter Trans-
kriptionsfaktor, CBFA-1 (= core binding factor-1), Syno-
nym: Runx-2 (= runt related transcription factor-2), eine
zentrale Rolle.
CBFA-1 ist gleichzeitig der Schlüsseltranskriptions-
faktor für die Differenzierung von Mesenchymzellen zu
Osteoblasten. Ohne CBFA-1 bilden sich zwar noch die
knorpeligen Vorläufer der Knochen, aber die Osteoblasten-
Differenzierung und somit die Ossifikation unterbleiben.
CBFA-1 ist auch für die Expression von Osteoblasten-spe-
zifischen Genen erforderlich und wurde in der Tat erstmals
als ein die Transkription von Osteocalcin stimulierender
Faktor isoliert.
! Parakrin sezernierte Faktoren aus den Familien der
BMPs und FGFs besitzen eine Schlüsselfunktion bei
allen Stadien der Chondrozyten-Differenzierung.
Die bone morphogenetic proteins (BMPs) aus der TGFE-
Superfamilie wurden aufgrund ihrer Fähigkeit entdeckt,
enchondrale Knochenbildung zu induzieren, wenn sie sub-
kutan in Mäuse injiziert wurden. Die BMP-Proteine kom-
men in zahlreichen entwicklungsspezifisch exprimierten
Isoformen vor und binden an mehrere unterschiedliche
Rezeptoren. Einige Vertreter (BMP-4) sind für die Konden-
sation der Mesenchymzellen wichtig, für jeden Knochen
muss eine Anlage von aggregierten Mesenchymzellen ge-
bildet werden. Die Aggregation der Mesenchymzellen wird
u.a. durch Expression von Zelladhäsionsmolekülen aus der
Cadherin-Familie bewirkt. Außerdem halten BMPs die
SOX-Expression aufrecht. BMPs sind auch an den weiteren
Schritten der Chondrogenese beteiligt, wobei in jedem
Stadium ein charakteristisches Muster an BMPs exprimiert
wird.
Darüber hinaus sind BMP-Proteine auch für die Osteo-
blastenentwicklung essenziell, von der Differenzierung der
Mesenchymzellen über die Reifung der Osteoblasten bis
hin zur Apoptose von Osteozyten.
Die Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGFs) stellen
eine Gruppe von Cytokinen dar, die mit Tyrosinkinasere-
zeptoren (FGFRs) der Targetzelle interagieren. Viele der
insgesamt 22 FGF-Gene und der vier FGF-Rezeptorgene
werden in allen Stadien der Knorpel- und Knochenent-
wicklung exprimiert. Eine der bekanntesten Wirkungen ist
die Induktion der Extremitätenknospen und die Regula-
tion des proximal-distalen Wachstums durch FGF8, und
legt so die Grundlagen für die Arm- und Beinentwicklung.
In der Wachstumsfuge wirken sie antagonistisch zu den
BMPs (7 u.).
Störungen der FGF-Signaltransduktion sind verant-
wortlich für häufige erblich bedingte Fehlregulationen der
Knochenbildung: Die Achondrodysplasie, die häufigste
Form von Zwergwuchs, wird durch aktivierende Muta-
tionen des FGFR-3-Rezeptors verursacht, was zu einer ver-
frühten terminalen Differenzierung der Chondroblasten
führt.
Die Kraniosynostose ist die vorzeitige Verknöcherung
der Schädelnähte. Sie wird meist durch aktivierende Mu-
tationen des FGFR-2-Rezeptors verursacht, übermäßig
starkes signaling durch FGF stimuliert die Differenzierung
von Osteoblasten.
! Ein Regelkreis aus Ihh und PTHrP kontrolliert die Länge
der Zone der proliferierenden Chondrozyten in der
Wachstumsfuge.
Das Längenwachstum der Röhrenknochen erfolgt an den
Wachstumsfugen und ist durch eine charakteristische Ab-
folge ruhender, proliferierender und hypertrophierender
Chondrozyten gekennzeichnet (. Abb. 24.17a). Die ver-
schiedenen Differenzierungsschritte müssen strikt reguliert
und koordiniert werden. Werden z.B. unter pathologischen
Bedingungen Chondrozyten zu einem vorzeitigen Über-
gang von der proliferativen Phase zum hypertrophierten
Zustand stimuliert, wird das Längenwachstum des Kno-
chens verlangsamt, mit Zwergwuchs als Folge.
Die kontrollierte Abfolge von Reifungsprozessen wird
durch komplexe Regelkreise gesteuert, an denen Hormone
(Wachstumshormon, IGFs, Schilddrüsenhormone, 7 u.)
und Wachstumsfaktoren (BMPs, FGFs, . Abb. 24.17b)
beteiligt sind. Ein wichtiger Regelkreis zur Kontrolle der
Chondrozyten-Proliferation und -Reifung wird durch in-
dian hedgehog (Ihh) und parathormon-related-peptide
(PTHrP) gebildet. (. Abb. 24.17a,b).
Indian hedgehog (Ihh) ist ein Mitglied der Hedgehog
Familie von lokal wirkenden, sezernierten Proteinen, die
nach Bindung an den Rezeptor patched den Transkriptions-
faktor Gli (so benannt nach Mutationen die zu Glioblasto-
men führen) aktivieren. Ihh wird in prähypertrophen und
frühen hypertrophen Chondrozyten exprimiert. Es stimu-
liert zum Einen die Proliferation der zum Gelenkende hin
gelegenen Chondrozyten (die zur späteren Markhöhle ge-
legenen Chondrozyten sind nicht mehr teilungsfähig). Zum
Anderen verhindert Ihh die vorzeitige Hypertrophierung
der Chondrozyten. Dieser Effekt wird indirekt über Sti-
mulierung der PTHrP-Expression vermittelt (7 u.). Eine
weitere wichtige Funktion von Ihh ist die Förderung der
Bildung von Osteoblasten in der primären Spongiosa und
der Knochenmanschette.
Parathormon-related-peptide (PTHrP) bindet an den
gleichen Rezeptor wie PTH und wurde in der Tat auch als
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
. Abb. 24.17a,b. Interaktion von PTHrP, Ihh, BMPs und FGFs bei
der Regulation der Chondrozytenproliferation und Reifung in der
Wachstumszone (spätere Epiphysenfuge, vgl. Abb. 26.16, 5 u. 6).
Faktor entdeckt, der die Hypercalcämie bei bestimmten
Tumoren bewirkt. Erst später wurde seine Bedeutung bei
der Knochenentwicklung erkannt. PTHrP wird unter der
Wirkung von Ihh von Perichondrium-Zellen und den frü-
hen proliferativen Chondrozyten an den periartikulären
Enden der langen Knochen exprimiert, der Mechanismus
ist noch nicht bekannt. PTHrP wirkt primär, indem es die
Chondrozyten im proliferierenden Zustand hält. Wenn
Chondrozyten nicht mehr genügend durch durch PTHrP
stimuliert werden, können sie nicht mehr zur Proliferation
angeregt werden und beginnen, Ihh zu synthetisieren.
Durch diesen Regelkreis wird die Länge der proliferativen
Zone vorgeben (. Abb. 24.17a). Die Bedeutung des Ihh/
PTHrP-Systems erkennt man am besten aus der Tatsache,
dass Fehlen von Ihh zu schwersten Wachstumsstörungen
führt: Das Wachstum der Röhrenknochen ist praktisch
komplett inhibiert, und es werden keine Osteoblasten ge-
bildet.
An der Wachstumsfuge müssen noch weitere Faktoren
aktiv werden, damit eine normale Knochenentwicklung
erfolgt:
! BMPs und FGFs sind Antagonisten bei der Regulation
der Chondrozyten-Differenzierung in der Epiphysen-
fuge.
BMPs werden in proliferierenden und hypertrophierenden
Chondrozyten sowie im Perichondrium exprimiert. Sie
fördern die Proliferation von Chondrozyten und verzö-
gern/inhibieren ihre terminale Differenzierung. Sie sti-
mulieren die Expression von Ihh (und umgekehrt). FGFs
hingegen vermindern die Proliferation von Chondro-
zyten und beschleunigen die Differenzierung von hyper-
741 24
a biologische Wirkungen von Ihh und negative Rückkopplung zwi-
schen Ihh und PTHrP, b Darstellung des Antagonismus zwischen FGFs
und BPMs und Beziehung zu Ihh und PTHrP. (Einzelheiten 7 Text)
trophen Chondrozyten zu terminal differenzierten Chon-
drozyten. Daher ist das Knochenwachstum vom richtigen
Verhältnis der beiden Cytokine abhängig (. Abb. 24.17b).
! Parakrine Faktoren regulieren Chondro- und Osteo-
genese zusammen mit Hormonen.
An der Entwicklung und Homöostase von Knorpel/Kno-
chengewebe sind eine Reihe von Hormonen beteiligt (. Tab.
24.6). PTH, Calcitonin und Dihydroxycalciferol regulieren
den Calcium-Haushalt. Die wichtigsten Hormone, die das
Längenwachstum während der Embryonalentwicklung
und der Kindheit regulieren, sind das Wachstumshormon
(GH) und die insulin-like growth factors-1, -2 (7 u.), die
Schilddrüsenhormone und die Glucocorticoide, während
des Heranwachsens gewinnen die Androgene und Östro-
gene an Bedeutung. Sowohl Chondrozyten als auch Osteo-
blasten besitzen Rezeptoren für diese Hormone. Die Bio-
chemie dieser Hormone wird im Kap. 27 besprochen. Hier
soll nur kurz die Beziehung zu den parakrinen Faktoren
abgegrenzt werden.
Auf den ersten Blick scheinen Hormone und parakrine
Faktoren redundante Funktionen in der Embryonalent-
wicklung und der Wachstumsphase zu besitzen, da beide
Proliferation und Differenzierung unterstützen. Aber da
sowohl Störungen des Hormon-Haushalts als auch Defekte
in der Signaltransduktion durch parakrine Wachstums-
faktoren zu definierten Defekten im Skelettsystem führen,
können sie sich offensichtlich nicht gegenseitig ersetzen.
Beide Komponenten sind essenziell.
Einige Funktionen lassen sich klar voneinander abgren-
zen. In der Embryonalentwicklung sind morphogenetische
Prozesse wie Kondensation der Mesenchymzellen zu Knor-
 742 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

. Tabelle 24.6. Faktoren, die das Knochenwachstum beeinflussen (Auswahl)

Faktor Effekte
Hormone
T3 erforderlich für die normale Knochenentwicklung, bei Mangel Wachstumsverlangsamung, bei Überschuss beschleu-
nigtes Knochenwachstum, fördern hypertrophe Differenzierung von Chondrozyten, Stimulierung der Transkription
von IGF und GH
Glucocorticoide Rezeptoren in proliferierenden und hypertrophierenden Chondrozyten und Osteoblasten, Osteoblastenproliferationp,
Osteoblastendifferenzierungn, Knochenmatrixproduktionp, Knochenresorptionn

24 GH IGF-Produktion (Leber)n, Wirkung an der Wachstumsfuge (Epiphysenwachstum): IGF-abhängige und unabhängige

Mechanismen, GH postnatal erforderlich, pränatal nicht essentiell
IGF’s Epiphysenwachstumn
Vitamin D Stimulierung der Knochenbildung (vor allem durch Erhöhung des Ca2+ -Spiegels), Stimulierung der Osteoblasten (we-
niger wichtig), Stimulierung von Osteoklasten
PTH Ca2+ -Mobilisierung aus dem Knochen, kurze Pulse von PTH wirken Osteoporose entgegen
Prostaglandin E2 Osteoklastengenese
Wachstumsfaktoren
Ihh produziert von postmitotischen Chondrozyten, Chondrozyten-Proliferation und -Differenzierungn, Osteoblasten-
Differenzierungn, PTHrP-Bildungn, Osteoblasten-Differenzierung im Perichondriumn, Ihh-/- Mäuse: kleine Knorpel-
Elemente, vermehrt hypertrophierender Knorpel
PTHrP Bindet an PTH-Rezeptor, Proliferation von Chondrozyten, verzögerte Hypertrophierung,
FGFs Chondrozyten: Proliferationp, terminale Differenzierungn, Osteoblasten: Regulation von Proliferation und Differen-
zierung; Effekte hängen vom Entwicklungsstadium ab
BMPs Mesenchym-Kondensationenn, Chondrozyten-Proliferationn, terminale Differenzierungp, Antagonismus zu
FGF
Interleukine Osteoklastogenese
Transkriptionsfaktoren
SOX9 Differenzierung von Vorläuferzellen zu Chondrozytenn, alle Stadien der Chondrozytendifferenzierungn, Transkription
von ECM-Proteinenn
Cbfa1 (Runx2) Differenzierung von Vorläuferzellen zu Osteoblastenn, bei Mangel abnorme Chondrozytenreifung

pelanlagen, Induktion der Extremitätenknospe primär die
Domäne der parakrinen Faktoren (BMPs und FGFs). Auf
der anderen Seite sind Koordination von Wachstumspro-
zessen primär die Aufgabe von Hormonen, z.B. kontrolliert
das GH/IGF-System das proportionales Wachstum aller
Knochen und die Koordination mit dem Muskelwachstum.
Hormone koppeln auch das Wachstum an die Stoffwech-
sellage und Energieversorgung, hierbei sind die Schild-
drüsenhormone und Glucocorticoide involviert.
An vielen Prozessen sind aber Hormone und parakrine
Faktoren gleichermaßen involviert (. Tab. 24.6). So regulie-
ren T3/4, GH/IGF-1,2 auf der einen Seite und PTHrP/Ihh,
BMP und FGF auf der anderen Seite zusammen die Pro-
liferation und Differenzierung von Chondroblasten und
Osteoblasten. Man weiß inzwischen, dass die Biosynthese
von PTHrP und dessen Rezeptor zumindest teilweise unter
Kontrolle der Schilddrüsenhormone steht, sodass sie den
Regelkreis zwischen Ihh und PTHrP und somit auch die
Länge des Zone zwischen Ruheknorpel und hypertrophie-
rendem Knorpel (. Abb. 24.17a) beeinflussen. Auch stimu-
lieren Schilddrüsenhormone die Biosynthese von Heparan-
sulfatproteoglykan, einem essenziellen Cofaktor der FGF-
Rezeptors (7 o.). In den meisten Fällen sind die molekularen
Mechanismen aber noch unbekannt.
Die Wirkung der parakrinen Faktoren ist nicht auf die
Wachstumsphase begrenzt. Einige Wachstumsfaktoren wie
TGFβ, BMPs und FGFs werden auch im reifen Knochen ge-
bildet und in der Knochenmatrix gespeichert. Sie spielen eine
wichtige Rolle bei Umbau- und Regenerationsprozessen.
24.7.3 Differenzierung von Osteoklasten
und Abbau und Umbau von
Knochen und Knorpel
Osteoklasten sind die Zellen, die die Knochensubstanz auf-
lösen und so für den Umbau des Skelettsystems unentbehr-
lich sind (7 u.).
! Im Gegensatz zu den Chondroblasten und Osteoblas-
ten leiten sich die Osteoklasten von Vorläuferzellen der
Makrophagen ab.
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
. Abb. 24.18. Mechanismus der Differenzierung von Osteo-
klasten aus Makrophagen-ähnlichen Vorläufern. Es werden zwei
Signale benötigt: 1 direkte Interaktion von RANKL auf der Oberfläche
von Osteoblasten/Stroma-Zellen mit dem Rezeptor RANK auf dem
Makrophagen; 2 Bindung M-CSF an seinen Rezeptor auf der Vorläufer-
zelle; OPG = Osteoprotegrin; Vit D = Vitamin D; PTH = Parathormon.
(Einzelheiten 7 Text)
Die Osteoklasten besitzen bis auf die terminale Differen-
zierung den gleichen Differenzierungsweg wie die Makro-
phagen. Progenitorzellen werden über die Blutzirkulation
rekrutiert, durch Fusion von einkernigen Vorläufern ent-
stehen schließlich die reifen, vielkernigen Osteoklasten
(. Abb. 24.18).
! Zwei Osteoblasten-Proteine, M-CSF und RANKL, sind
notwendig und hinreichend, um die Osteoklastogenese
zu stimulieren.
Aufgrund der gleichen Abstammung ist nicht verwunder-
lich, dass der Wachstumsfaktor M-CSF (macrophage colony-
stimulating factor), der die Proliferation und Differenzie-
rung der Makrophagen-Vorläuferzellen stimuliert, auch die
Osteoklastenbildung reguliert. M-CSF kann von Osteoblas-
ten gebildet werden oder auf dem Blutweg den Knochen
erreichen.
Zusätzlich ist ein direkter Kontakt zwischen Osteo-
blasten und Osteoklasten-Progenitorzellen zwingend
erforderlich. Ohne die Anwesenheit von Osteoblasten wer-
den keine Osteoklasten gebildet. Auf diese Weise werden
Knochenabbau und -Aufbau miteinander gekoppelt, und
einem überschießenden Knochenabbau kann weitgehend
vorgebeugt werden.
Osteoblasten stimulieren die Osteoklastenbildung über
das in der Cytoplasmamembran verankerte Protein RANKL
743 24
(Ligand für RANK, alternativ auch TRANCE genannt).
RANKL bindet an den Rezeptor RANK (receptor for activa-
tion of nuclear factor kappa B, auch OPGL, Osteoprotegrin-
Ligand, genannt), der auf den Osteoklasten/Makrophagen-
Vorläuferzellen exprimiert wird (. Abb. 24.18). Aktivierung
von RANK durch RANKL führt zur terminalen Differen-
zierung und Aktivierung der Makrophagen. RANKL und
RANK sind Mitglieder der Tumor-Necrosis-Factor-(TNF)-
und Tumor-Necrosis-Factor-Receptor-(TNFR)-Familie.
Wie bei diesen assoziiert RANK mit TNF-Rezeptor-assozi-
ierten Proteinen (TRAFs), die letztlich zu einer Aktivierung
von NFNB und MAP-Kinasen führen (7 Kap. 25.4.3).
Das Ausschalten der Gene für RANK oder RANKL
führt neben schwerwiegenden Störungen im Immunsystem
zur vollständigen Unterdrückung der Osteoklastogenese.
Kürzlich wurde ein Antagonist zu RANKL gefunden, OPG
(Osteoprotegrin) genannt. OPG konkurriert mit dem ei-
gentlichen Rezeptor RANK um die Bindung von RANKL,
vermag aber als frei lösliches Protein keine Signaltransduk-
tion auszulösen und inhibiert so die Wirkung von RANKL.
In Mäusen kann man durch Variation der Expression des
Rezeptors RANK, des Liganden RANKL und des kompeti-
tiven Inhibitors OPG die Osteoklasten-Bildung regulieren
und alle Zustände von schwerer Osteopetrose bis zur mas-
siven Osteoporose (7 Kap. 24.7.6) erzeugen. Viele Mediato-
ren wie PTH, Vitamin-D und Prostaglandine führen zu
einer Erhöhung der Expression von RANKL. Daher nimmt
man an, dass dieser Weg den gemeinsamen Endpunkt für
viele Osteoklasten-aktivierende Prozesse darstellt.
! Osteoklasten erzeugen ein abgeschlossenes extrazel-
luläres Kompartiment, in dem die Knochenmatrix resor-
biert wird.
Der erste Schritt im Knochenabbau besteht in der Anhef-
tung der Osteoklasten an die Knochenoberfläche. Dies ist
mit einer Polarisierung der Zelle verbunden. Die Plasma-
membran gegenüber der Knochenmatrix faltet sich mehr-
fach ein, wodurch die resorbierende Oberfläche vergrößert
wird, während der äußere Rand eine umlaufende dichte
Verbindung zwischen Knochen und Zelle aufbaut, sodass
ein isoliertes extrazelluläres Kompartiment entsteht, in
dem der Knochenabbau vonstatten geht (. Abb. 24.19).
Diese Abdichtung wird durch Bindung des Integrins DvE3
an ECM-Moleküle vermittelt. DvE3-defiziente Osteoklasten
können Knochen nur unvollständig auflösen, was mit einer
Erhöhung der Skelettmasse und einem niedrigen Blut-Cal-
cium-Spiegel verbunden ist. Die Bedeutung der Erzeugung
eines abgeschlossenen extrazellulären Kompartimentes
wird klar, wenn man den Mechanismus der Resorption
betrachtet (. Abb. 24.19). Zunächst muss die anorganische
Knochenmatrix abgebaut werden. Dies geschieht durch
pH-Erniedrigung in dem abgeschlossenen Raum, wo-
durch der Hydroxylapatit in Lösung geht. Die Ansäuerung
erfolgt ähnlich wie bei der Sezernierung von HCl im Magen
durch Sezernierung von H+-Ionen durch eine Protonen-
 744 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
24
. Abb. 24.19. Mechanismus der Knochenresorption durch Osteo-
klasten. (Einzelheiten 7 Text)
ATPase, wobei die Elektroneutralität durch einen ladungs-
gekoppelten Chlorid-Kanal gewahrt bleibt. Der intrazel-
luläre pH wird durch HCO3–/Cl– Austausch auf der dem
Knochen abgewandten Seite des Osteoklasten aufrechter-
halten. Daraufhin wird die entmineralisierte Knochen-
matrix durch lysosomale Proteasen abgebaut, eine Schlüs-
selstellung nimmt dabei Kathepsin K ein.
24.7.4 Regulation des Knochenwachstums
bis zur Pubertät
! Die Geschwindigkeit des postnatalen Skelettwachs-
tums wird durch das Wachstumshormon aus der Hypo-
physe (GH) reguliert.
Aktivierung von GH-Rezeptoren auf Chondrozyten der
Wachstumsfuge führt zur lokalen Produktion von IGF-1
(7 Kap. 27.7.2), das an den IGF-Rezeptor, eine Rezeptor-
tyrosinkinase, der Chondrozten bindet. In wie weit syste-
misch in der Leber unter Einfluss von GH gebildetes IGF-1
am Knochen eine Rolle spielt, ist noch umstritten. IGF-1
stimuliert die Proliferation von Chondrozyten und deren
Größenwachstum (= Zunahme des Zellvolumens). Zusätz-
lich scheint GH auch direkte Effekte zu besitzen, indem es
Chondrozyten der Ruhezone zur Proliferation anregt. Ein
Fehlen von IGF-1 führt zu Zwergwuchs, die Proportionen
des Skeletts bleiben dabei jedoch erhalten.
Im Gegensatz zum postnatalen Wachstum wird in der
Embryonalentwicklung die Chondrozytenproliferation
vor allem durch unabhängig von GH gebildetes IGF-1 und
IGF-2 vermittelt.
Für den Wachstumsschub während der Pubertät und
die geschlechtsspezifische Ausprägung des Körperbaus
sind die Sexualhormone (Testosteron und Östrogen,
7 Kap. 27.5.5, 27.6.5) verantwortlich. Das Längenwachstum
der Knochen endet mit Schließung der Epiphysenfuge
während der Pubertät, ebenfalls unter dem Einfluss von
Sexualhormonen.
! Die Schließung der Epiphysenfuge wird beim Mann
und der Frau durch Östrogen vermittelt.
Indiz dafür ist z.B., dass bei einem 28-jährigen Mann mit
defektem Östrogenrezeptor (ER) aber normalem Testos-
teronspiegel die Epiphysenfugen noch nicht vollständig
geschlossen waren. Ähnliche Effekte waren bei Mäusen
mit inaktiviertem ER-D-Östrogenrezeptor-Gen sowie bei
männlichen Ratten, bei denen durch Gabe von Aromatase-
Inhibitoren die Bildung von Östrogenen inhibiert worden
war, zu beobachten.
24.7.5 Homöostase des Skelettsystems
In der Wachstumsphase steht durch die Aktivität der Hor-
mone und der verschiedenen Wachstums-/Differenzie-
rungsfaktoren die Bildung neuer Knochensubstanz im
Vordergrund. Nach Beendigung des Wachstums geht das
Skelettsystem nicht in einen ruhenden Zustand über, son-
dern bleibt nach wie vor sehr aktiv, denn es erfolgt ein steter
Umbau des Knochens.
Dies ist erforderlich, da die Knochen einerseits als Cal-
cium-Speicher fungieren und bei Bedarf Calcium freige-
setzt werden muss. Zum anderen wird das Skelettsystem
den mechanischen Erfordernissen angepasst, die Knochen-
bälkchen werden in Richtung der maximalen Belastung
angeordnet, ein Prozess der noch weitestgehend unverstan-
den ist, aber immense physiologische Bedeutung besitzt,
da sonst der Knochen bei mechanischer Belastung leicht
brechen würde. Ständig wird Knochensubstanz durch die
Osteoklasten abgebaut und gleichzeitig neue Knochen-
substanz durch die Osteoblasten hergestellt. Man schätzt,
dass dies im menschlichen Skelett an etwa 1 bis 2 Millionen
Stellen gleichzeitig geschieht. Etwa alle zehn Jahre ist das
Skelettsystem einmal erneuert. Beim jungen Erwachsenen
sind Aufbau und Abbau exakt ausbalanciert, mit zuneh-
mendem Alter verschiebt sich das Gleichgewicht jedoch
zugunsten der Osteoklasten, es kommt zur Osteoporose,
die ein großes gesundheitliches Problem darstellt, insbe-
sondere bei Frauen nach der Menopause.
Die Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität kann auf
zwei Wegen reguliert werden. Zum einen können reife Zel-
len zu Knochenaufbau bzw. Knochenabbau aktiviert wer-
den. Zum anderen können Vorläuferzellen zur Proliferation
und Differenzierung stimuliert werden, umso mehr Zellen
zur Verfügung zu stellen. Beide Wege werden durch die
verschiedenen lokalen und systemischen Faktoren unter-
stützt. Es ist in vielen Fällen jedoch noch unklar, auf wel-
chen Mechanismen die Wirkungen beruhen.
24.7 · Biochemie und Pathobiochemie des Skelettsystems
24.7.6 Osteoporose und Regulation des
Knochenumbaus durch Cytokine
und Steroidhormone
Regulation durch Cytokine. Der Einfluss von Cytokinen
auf die Knochenbildung wurde aufgrund der Beobachtung
entdeckt, dass stimulierte Monozyten Faktoren ins Blut aus-
schütten, die die Knochenresorption fördern.
! Cytokine stimulieren die Knochenresorption und för-
dern so die Osteoporose.
Diese Aktivität wurde Osteoklasten-aktivierender Faktor
(OAF) genannt und später als Interleukin 1 (IL-1) identi-
fiziert. In der Folgezeit wurde eine Vielzahl von weiteren
Cytokinen entdeckt, die die Knochenresorption stimulie-
ren (darunter TNF-D, IL-6, IL-11, IL-15 und IL-17). Es
wurden aber auch andere Interleukine gefunden, die die
Knochenresorption inhibieren (IL-4, IL-10, IL-13, IL-18,
IFN-J). TGF-E und Prostaglandine können sowohl inhi-
bieren als auch stimulieren, je nach Funktionszustand der
Zellen. Die Wirkung am Knochen von Interleukinen und
anderen Cytokinen, die eigentlich aufgrund ihrer Funktion
bei der Immunabwehr bekannt sind, wird leichter ver-
ständlich, seit man weiß, dass die Osteoklasten sich von den
Makrophagen ableiten.
Die Cytokine werden teils in den Stromazellen/Osteo-
blasten, teils in den hämatopoetischen Zellen/Osteoklasten
exprimiert und bilden im Knochen ein komplexes Netz-
werk. IL-1 kann zum Beispiel durch autokrine und para-
krine Mechanismen seine eigene Biosynthese und die von
weiteren Interleukinen wie IL-6 stimulieren. Als Resultat
der Cytokin-Wirkungen kommt es zu einer Stimulierung
der Proliferation, Differenzierung und Aktivierung von
Osteoklasten. Die Aktivierung der Osteoklasten kann auf
zwei verschiedenen Wegen erfolgen:
4 Cytokine können direkt an Rezeptoren auf Osteo-
klasten binden und intrazelluläre Signale auslösen
4 Sie können auf indirektem Wege wirken, indem die
verschiedenen Interleukin-vermittelten Reaktionen in
der Bildung von M-CSF und RANKL einmünden, die
dann wie bereits diskutiert die Osteoklasten aktivieren
Regulation durch Steroidhormone. Steroidhormone be-
sitzen einen großen Einfluss auf die Homöostase des Ske-
lettsystems. Von großer Bedeutung sind vor allem zwei
Gruppen von Hormonen, die Sexualhormone und die
Glucocorticoide.
! Östrogene und Androgene bewirken bei Mann und
Frau eine positive Bilanz der Knochendichte mit verbes-
serten biomechanischen Eigenschaften.
Die Sexualhormone wirken wahrscheinlich primär an den
Osteoblasten, obwohl auch Osteoklasten Rezeptoren für
Östrogene bzw. Androgene besitzen. Die Wirkungen auf
Proliferation und Differenzierung der Osteoblasten sind
745 24
komplex und molekular noch nicht gut verstanden, da
Osteoblasten bzw. deren Vorläuferzellen je nach Differenzie-
rungszustand und Umgebung unterschiedlich auf Sexual-
hormone ansprechen. Neben der positiven Wirkung auf die
Knochendichte sind die Sexualhormone, wie in Kap. 24.7.4
dargelegt, auch für die geschlechtsspezifische Ausprägung
des Knochenbaus und für die Schließung der Epiphysen-
fugen verantwortlich.
! Östrogene und Androgene verhindern ein Überschie-
ßen der Osteoklastentätigkeit und wirken so antiosteo-
porotisch.
Östrogene und Androgene inhibieren die Transkription
einer Reihe von den Knochenabbau stimulierenden Cytoki-
nen (7 o.) wie IL-1, IL-6, TNF-D, CSF und Prostaglandin E2.
Die Effekte werden durch die gleichzeitige Inhibition der
Expression von Cytokin-Rezeptoren noch verstärkt, wie im
Falle des IL-6 Rezeptors gezeigt worden ist. Zusätzlich kön-
nen Östrogene die durch RANKL vermittelte Aktivierung
von Osteoklasten blockieren. Darüber hinaus kann Östro-
gen die Apoptose von Osteoklasten fördern. Es wird ange-
nommen, dass an diesem Prozess TGFE beteiligt ist, dessen
Transkription im Gegensatz zu den meisten Cytokinen
durch Sexualhormone erhöht wird.
In der Summe führen die Effekte der Sexualhormone
daher zu einer Verminderung der Osteoklastentätigkeit
und wirken so einer Osteoporose entgegen.
! Hohe Spiegel an Glucocorticoiden führen zur Entmine-
ralisierung des Knochens.
Über die physiologische Rolle der Glucocorticoide im Kno-
chenstoffwechsel weiß man noch wenig, dagegen sind die
durch Hormonüberschuss verursachten Effekte gut unter-
sucht, wie im Falle des Cushing-Syndroms oder heute häu-
figer bei Einsatz von Cortisolderivaten als Immunsuppres-
siva. Zielzelle der Hormonwirkung ist der Osteoblast. Die-
ser besitzt Rezeptoren für Glucocorticoide, in Osteoklasten
hingegen sind bisher noch keine Glucocorticoid-Rezep-
toren nachgewiesen worden. Glucocorticoide hemmen die
Bildung und Aktivierung von Osteoblasten und damit auch
die Neubildung von Osteoklasten (7 Kap. 24.7.3). Zusätz-
lich ist die Apoptoserate der Osteoblasten und Osteozyten
erhöht. Als Teil der entzündungshemmenden Wirkung der
Glucocorticoide wird die Expression von Kollagenase und
Interleukin 6 inhibiert. Diese Effekte sollte zu einer Ver-
minderung des Knochenabbaus führen. Dennoch kommt
es wegen einer verstärkten Aktivierung der vorhandenen
Osteoklasten letztlich zur Osteoporose. Ein Effekt, der da-
bei eine Rolle spielt, ist eine verminderte Transkription der
RNA für Osteoprotegrin bei gleichzeitiger Erhöhung der
Transkription seines Liganden (7 Kap. 24.7.3).
 746 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
24.7.7 Knochenerkrankungen
Das Skelettsystem ist einer Reihe von pathophysiologischen
Veränderungen unterworfen, beginnend von angeborenen
Fehlbildungen bis hin zu erworbenen Schädigungen durch
Fehlhaltung und falsche Belastung und Störungen der Kno-
chenhomöostase. Aufgrund der damit verbundenen lang-
fristigen gesundheitlichen Beeinträchtigung sind Kno-
chenerkrankungen daher von großer volkswirtschaftlicher
24 Bedeutung. Im Folgenden sollen einige Krankheiten im Zu-
sammenhang mit Störungen der Knochenhomöostase dar-
gestellt werden.
Osteoporose. Die Verringerung der Knochenmasse ver-
bunden mit einer Verschlechterung der Knochenarchitek-
tur nach dem 40sten Lebensjahr stellt ein großes gesund-
heitliches Problem dar, da bereits ein 10%iger Verlust an
Knochenmasse das Risiko eines Knochenbruchs verdop-
pelt. Man hat abgeschätzt, dass allein in den Vereinigten
Staaten mehr als 25% der Frauen in der Postmenopause
eine um 10 bis 25% reduzierte Knochendichte besitzen und
etwa 5 Millionen Frauen bereits einen Knochenbruch er-
litten haben. Die häufigste Ursache der Osteoporose bei
Frauen ist der Abfall an Östrogen in der Menopause. Da
Östrogene den Spiegel an Cytokinen wie IL-1, IL-6 und
TNF-D senken, führt ein Abfall des Östrogenspiegels na-
türlich zu einer Erhöhung der Cytokinspiegel und damit
zu verstärktem Knochenabbau. Nicht nur Frauen, sondern
auch Männer im fortgeschrittenen Alter leiden unter fort-
schreitender Osteoporose, vermutlich bedingt durch einen
Abfall an Sexualhormonen. Aber auch die Tatsache, dass
mit fortschreitendem Alter immer weniger teilungsfähige
fibroblastenartige Zellen vorhanden sind, dürfte eine
wesentliche Rolle spielen. Die dritthäufigste Ursache ist
inzwischen die Behandlung mit Cortison-Präparaten. Wei-
tere Ursachen sind Multiple Myelomatose, Hyperparathy-
reoidismus und Hyperthyreoidismus.
Paget-Krankheit. Diese Erkrankung betrifft etwa 3% der
über 40-jährigen Nordeuropäer und der weißen Bevölke-
rung Nordamerikas. Die Erkrankung ist durch Verkrüm-
mung und Verdickung einzelner Röhrenknochen mit Nei-
gung zu Spontanfrakturen gekennzeichnet. Die Ursache ist
noch nicht vollends geklärt, beruht aber vermutlich auf
einer Infektion mit Paramyxoviren, zu denen auch das
Masernvirus gehört. In vitro konnte durch Transfektion von
Osteoklasten-Vorläuferzellen mit retroviralen Vektoren,
die das Gen für Masern-Nukleocapsidprotein trugen, eine
Aktivierung der Expression von RANK, Aktivierung von
NFNB und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Vitamin D
beobachtet werden. Dafür spricht auch, dass bei einer auto-
somal dominanten juvenilen Variante der Paget-Krankheit
aktivierende Mutationen des RANK-Gens nachgewiesen
wurden.
Entzündliche Knochenerkrankungen. Rheumatische Er-
krankungen sind durch Zerstörung des Gelenkknorpels
und eine exzessive subchondrale Knochenresorption ge-
kennzeichnet. In den entzündeten Regionen erhöht sich die
Konzentration verschiedener Cytokine, darunter IL-1, On-
costatin M, IL-6, IL-13, IL-17 und PTHrP. In der rheuma-
tischen Synovialmembran finden sich vermehrt Makro-
phagen sowie aktivierte Fibroblasten und T-Zellen. Die
beiden letzteren Zelltypen exprimieren RANKL, das die
Osteoklastenbildung ohne Beteiligung von weiteren Zell-
typen stimulieren kann.
Infobox
Knochenstoffwechsel
Seit seinem 14. Lebensjahr war der großartige Maler
Henri Toulouse-Lautrec (1864–1901) nicht mehr ge-
wachsen. Er blieb 1,52 m groß und wurde zu einem
deformierten Zwerg. Seine Beine waren die eines Kin-
des, beim Gehen war er behindert und musste einen
Stock benutzen. Er sagte: »Ich gehe schlecht wie ein
Enterich.« Im Zoo stellte er vor den Pinguinen fest:
»Die watscheln ja genau wie ich!«
Sein Leiden war eine seltene Erbkrankheit der
Skelettentwicklung mit der Bezeichnung Pyknodysos-
tose. Man weiß inzwischen, dass diese Erkrankung auf
Mutationen im Gen für Kathepsin K beruhen. Dies führt
zu einem gestörten Abbau der organischen Knochen-
matrix. Die Resorptionslakunen der Osteoblasten ent-
halten große Mengen unverdauter Kollagenfibrillen. Es
resultiert zwar eine röntgenologisch vermehrte Kno-
chendichte, jedoch kommt es zur abnorm gesteigerten
Brüchigkeit.
Die Ursache von Lautrecs zwergenhafter Gestalt
war also nicht, wie oft behauptet, schlecht verheilte
Knochenbrüche, sondern eine rezessiv-autosomal
erbliche Skelettdysplasie. Der später weltberühmte
Maler ist im 37. Lebensjahr gestorben.
Therapiemöglichkeiten. Zur Behandlung der nach der
Menopause auftretenden Osteoporose werden in erster
Linie Östrogene gegeben, um den Abfall des Hormonspie-
gels zu kompensieren. Da eine Östrogenbehandlung mit
einem erhöhten Risiko für Unterleibskrebs verbunden ist,
wird es in Verbindung mit einem Gestagen verabreicht. In
den letzten Jahren wurden Agenzien entwickelt, die die
Wirkung von Östrogen ganz oder teilweise nachahmen
können, so genannte selektive Östrogen Rezeptor Modu-
latoren (SERMs). Der erste Vertreter dieser Substanzklasse
war das Triphenylethylen-Derivat Tamoxifen. Mit derar-
tigen Wirkstoffen wird es in der Zukunft wahrscheinlich
gelingen, die positive Wirkung von Östrogen am Knochen
zu substituieren, ohne die negativen Effekte in Kauf neh-
men zu müssen. Eine andere Klasse von antiosteoporotisch
24.8 · Biochemie der Haut
wirkenden Substanzen sind die Bisphosphonate, in denen
der Sauerstoff von Pyrophosphat (-O3P-O-PO3-) durch
eine Methylengruppe (-O3P-CH2-PO3-) mit verschiedenen
Seitenketten ersetzt ist. Diese Substanzen werden von Os-
teoklasten aufgenommen und wirken wahrscheinlich durch
Inhibition der Farnesylpyrophosphatsynthase (7 Kap. 18.3.1)
In Kürze
Knorpel und Knochen besitzen eine sehr spezialisierte
ECM:
4 Knorpel stellt im Wesentlichen ein elastisches
hydratisiertes Gel dar, das aus riesigen Komplexen
zwischen Hyaluronsäure und dem Proteoglykan
Aggrecan besteht und durch Typ II Kollagen-Fasern in
Form gehalten wird
4 Knochen besitzt eine aus Hydroxyapatit aufgebaute
ECM, die durch Kollagen Typ I-Fasern ihre Stabilität
erlangt
4 Darüber hinaus enthalten Knochen und Knorpel noch
eine Reihe von anderen, nichtkollagenen Proteinen,
die z.T. für die Interaktion der Zellen mit der ECM von
Bedeutung sind
Knochen- und Knorpel-spezifische Zellen sind die Chon-
drozyten, Osteoblasten/Osteozyten und die Osteoklasten.
4 Chondrozyten und Osteoblasten leiten sich von Fi-
broblasten ab. Die Differenzierung ist von Trans-
kriptionsfaktoren wie SOX-9 und CBFA-1 und Wachs-
tums-/Differenzierungsfaktoren wie Ihh und PTHrP
und verschiedenen Isoformen aus den TGFE/BMP-
und FGF-Familien abhängig. Zusätzlich ist eine Reihe
von Hormonen (GH, IGF, T3, Glucocorticoide) invol-
viert
4 Osteoklasten leiten sich von der Monozyten/Makro-
phagen-Linie ab. Die Differenzierung erfordert das
Zusammenwirken zweier unterschiedlicher Signale:
24.8 Biochemie der Haut
24.8.1 Aufbau und Funktionen der Haut
Die Haut ist das Grenzorgan zur Umwelt. Sie besteht von
außen nach innen aus drei Schichten:
4 Die Epidermis ist ein vielschichtiges Plattenepithel und
ist Träger der Hornschicht, der äußersten, nicht mehr
vitalen Hautschicht. Sie enthält drei Hauptzelltypen, die
Keratinozyten, die Melanozyten und die immunkom-
petenten Langerhans-Zellen
4 Durch eine Basalmembran von der Epidermis getrennt,
ist die Dermis das bindegewebige Gerüst der Haut und
gleichzeitig der vaskularisierte Versorgungsteil
4 Die Subkutis ist ein Fettgewebspolster, das auf den Fas-
zien der darunter liegenden Muskulatur aufliegt
747 24
und hemmen so die Prenylierung und damit die Mem-
branverankerung von kleinen G-Proteinen wie Rho, Rab
und Cdc42, die für die Aktivierung und das Überleben der
Osteoklasten wichtig sind. Aufgrund ihres Wirkungsme-
chanismus können die Bisphosphonate Knochenresorption
unabhängig von der Ursache verhindern.
– sezernierte Faktoren: Bindung von M-CSF an Rezepto-
ren auf den Vorläuferzellen
– direkte Zell-Zell-Kontakte mit Osteoblasten: Inter-
aktion des Zellmembranproteins RANKL auf Osteo-
blasten mit RANK auf den Präkursorzellen
Osteoklasten bauen Knochen durch Erzeugung eines abge-
schlossenen extrazellulären Kompartiments ab, in das HCl
und lysosomale Enzyme sezerniert werden.
Die Homöostase des Skelettsystems erfordert eine
komplexe hormonelle Regulation:
4 Knochenwachstum unter Einfluss von Wachstumshor-
monen (GH und IGF), Schließung der Epiphysenfuge in
der Pubertät unter Einfluss von Östrogen
4 Hormone des Calcium-Stoffwechsels (PTH, Vitamin D,
Calcitonin): Mineralisation und Demineralisation
4 Androgene und Östrogene: positive Bilanz, geschlechts-
spezifische Ausprägung
4 Glucocorticoide: hohe Spiegel bewirken Entmineralisie-
rung
4 Cytokine (Interleukine): stimulieren Knochenabbau
Das Skelettsystem ist einer Reihe von pathophysiologischen
Veränderungen unterworfen. Am bedeutendsten sind:
4 Osteoporose, besonders in der Postmenopause bei
Frauen
4 entzündliche Knochenerkrankungen wie Rheuma mit
erhöhten Cytokin-Spiegeln
Die Haut erfüllt folgende Funktionen:
4 Barrierefunktion gegen die Umwelt, einschließlich
Mikroorganismen
4 Schutz vor Wasserverlust
4 mechanischer Schutz gegen Traumen
4 Schutz vor physikalischen Einwirkungen, wie UV-Licht,
Hitze oder Kälte
4 Regulation der Körpertemperatur
4 immunologische Abwehr
4 Sinnesfunktionen wie Tast- und Schmerzreize
Zur Erfüllung spezifischer Aufgaben weist die Haut
regionale Unterschiede auf, die sich in der Beschaffen-
heit und Dimensionierung der einzelnen Schichten und
der makromolekularen Zusammensetzung manifestie-
ren.
 748 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24.8.2 Die Epidermis

Die Epidermis besteht aus Schichten von Keratinozyten

unterschiedlichen Reifungszustands (. Abb. 24.20). Diese
entstehen aus Stammzellen und machen eine Reihe von
Differenzierungsschritten durch bis sie abgeschilfert wer-
den (Desquamation). In der normalen Haut besteht ein
Gleichgewicht zwischen Proliferation und Desquamation,
was zu einer vollständigen Erneuerung in etwa 28Tagen
24 führt.
In der Epidermis stellen Keratine die Hauptbestand-
teile terminal differenzierter Strukturen dar, die schützende
Funktion aufweisen (Stratum corneum, Haare, Nägel). Sie
gehören zu einer Großfamilie mit über 50 Proteinen (K1,
K2, K3 etc.), die sich zu Cytoskelett-Filamenten mit einem
Durchmesser von 10 nm zusammenlagern, die als Inter-
mediärfilamente (IF) (7 Kap. 6.3.3) bezeichnet werden
(. Abb. 24.21). Alle Keratine besitzen eine zentrale D-heli-
cale Domäne mit 310 bis 350 Aminosäuren, die von einer
nichthelicalen Kopf- und Schwanzregion flankiert wird.
Letztere unterscheidet sich erheblich durch Länge und Zu-
sammensetzung. Die D-helicale Domäne zeichnet sich
durch eine Heptapeptid-Wiederholung aus, in der jede
erste und vierte Aminosäure hydrophob ist, und durch eine
periodische Verteilung sich abwechselnder positiver und
negativer Ladungen. Die Heptapeptid-Wiederholung wird
durch kurze Verbindungssequenzen unterbrochen. Auf-
grund der Anordnung der hydrophoben Reste bilden Kera-
tine spontan Dimere, indem sich zwei D-Helices zu einer
coiled-coil-D-Helix in Parallelanordnung umeinander win-
den. Diese assoziieren ihrerseits zu einem Tetramer in anti-
paralleler Anordnung (Protofilament). Je zwei Protofila-
mente bilden eine Protofibrille, die Grundstruktur der
10 nm Fibrille (. Abb. 24.21). Die beiden Keratinsubtypen
(I und II) unterscheiden sich durch Größe (40–57,5 kDa
bzw. 53–67 kDa) und Ladung (sauer bzw. basisch-neutral).
Dies ist insofern von Bedeutung, als Keratine immer Hete-
rodimere aus Typ I- und II-Ketten darstellen. Die Zusam-
mensetzung der keratinhaltigen Intermediärfilamente ist
Gewebsepithel-spezifisch und vom Differenzierungszu- . Abb. 24.20. Verteilung der Keratine in der Haut. K5 und K14 im
stand der Zelle abhängig. So erfolgt bei Keratinozyten im Stratum basale, K1 und K10 im Stratum spinosum, K2 e und K9 im
Rahmen der Differenzierung eine Umschaltung von Kera- Stratum granulare. Diese Keratine bilden die Intermediärfilamente, die
den Zellkern umschließen und mit den Desmosomen der Zellmem-
tin 14 (Typ I)/Keratin 5 (Typ II) auf Keratin 10 (Typ I)/Ke-
bran verbinden. Im Zuge der Differenzierung treten die Keratin-Inter-
ratin 1 (Typ II). mediärfilamente mit Filaggrin, einem Matrixprotein, zu einer hoch-
Die Intermediärfilamente lagern sich in Keratinozyten organisierten Struktur zusammen. Die Zellhülle ersetzt die Plasma-
zu einem Netzwerk zusammen. Normalerweise nimmt membran terminal differenzierter Keratinozyten. Sie besteht aus co-
diese architektonische Struktur ihren Ausgang an einem valent verknüpften Proteinen, an die Lipide gebunden sind und dem
Intermediärfilament-Matrix Komplex. Die Lipide stammen aus den
den Zellkern umschließenden Ring, zieht durch das Cyto-
lamellären Granula, aus denen sie beim Übergang zum Stratum cor-
plasma und endet an Verbindungskomplexen an der Mem- neum abgegeben werden. KPP = kleines prolinreiches Protein
bran, den Desmosomen und Hemidesmosomen (7 Kap.
6.2.6). Diese Komplexe sind für die Aufrechterhaltung der
Integrität der Epidermis entscheidend. Bei der normalen
Differenzierung werden die Keratin-Intermediärfilamente
durch Wechselwirkung mit Filaggrin, einem Matrixpro-
tein, in eine hochorganisierte Struktur überführt. Bei der
24.8 · Biochemie der Haut
. Abb. 24.21. Aufbau der Typ I-
und II-Keratine. (1A, 1B, 1B,2B
helicale Abschnitte; L1, L1–2, L2
nicht helicale Abschnitte) parallele
Anordnung zum Heterodimer, anti-
parallele Anordnung zum Protofila-
ment. Supramolekulare Assoziation
zur Protofibrille und zum Intermediär-
filament (ZF)
Differenzierung werden außerdem unter dem Einfluss der
Transglutaminase 1 und -3 (TG1, TG3) Glutaminyl- und
Lysylreste von Proteinen covalent verknüpft, wodurch die
Plasmamembran zunehmend durch eine Zellhülle ersetzt
wird. Diese Zellhülle enthält außerdem Lipide auf ihrer Au-
ßenfläche und den sog. Filament-Matrix-Komplex an ihrer
Innenfläche. Die Transglutaminase K (TGK) verknüpft ein
membrangebundenes Protein mit Involukrin, einem Cyto-
plasmaprotein. Dieses Gerüst wird durch Verknüpfung an-
derer Proteine wie Cornifinen, den kleinen prolinreichen
Proteinen (KPP) oder Lorikrin weiter verstärkt, bis die
gesamte innere Oberfläche der Zellmembran bedeckt ist.
Die durch Filaggrin aggregierten Keratinfilamente treten
dann mit der verstärkten Proteinhülle in Verbindung.
24.8.3 Die dermo-epidermale Junktions-
zone
Die dermo-epidermale Junktionszone ist eine spezialisierte
Basalmembranzone, die für den Zusammenhalt der Epi-
dermis mit der Dermis und dadurch für die Unversehrtheit
der Haut sorgt. Sie filtriert Moleküle anhand ihrer Größe
und Ladung, ermöglicht jedoch unter gewissen Umständen
die Passage bestimmter Zellen, z.B. der Langerhans-Zellen
oder Lymphozyten. Ferner beeinflusst sie die Proliferation,
749 24
Differenzierung und Migration der basalen Keratinozyten
in der Epidermis und spielt damit eine wichtige Rolle z.B. in
der Wundheilung.
Die supramolekularen Teilstrukturen der dermo-epi-
dermalen Junktionszone sind im Elektronenmikroskop
darstellbar (. Abb. 24.22a). Diese enthalten die in . Abb.
24.22b schematisch dargestellten Makromoleküle des
dermo-epidermalen Verankerungskomplexes, der für den
festen Zusammenhalt der Hautschichten essentiell ist.
24.8.4 Die Dermis
Die Dermis ist ein fibroelastisches Gewebe von hoher
Reißfestigkeit und Elastizität und gleichzeitig Träger der
versorgenden Gefäße und Nerven. Sie enthält mehrere
Typen von diskreten fibrösen Netzwerken. Zwischen den
Maschen dieser Fasernetze liegen die Zellen der Dermis,
darunter die Fibroblasten, Mastzellen, Makrophagen, und
gelegentlich Lymphozyten.
Zu den molekularen Komponenten der extrazellulären
Matrix in der Dermis zählen viele Kollagene, Proteoglykane
und Glycoproteine, die alle zu unlöslichen, supramoleku-
laren Aggregat-Netzwerken polymerisieren. Das prominen-
teste Fibrillennetzwerk besteht aus losen, vernetzten Faser-
bündeln aus Kollagen- und Proteoglykan-haltigen Fibrillen
 750 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
24
. Abb. 24.22a,b. Elektronenmikroskopische Aufnahme der
dermo-epidermalen Junktion. a Der basale Keratinozyt (K) sitzt auf
einer zweischichtigen Basalmembran bestehend aus einer elektronen-
optisch hellen Zone, Lamina lucida (LL), und aus einer elektronen-
optisch dunklen Zone, Lamina densa (LD). Die intrazellulären, dunkel
gefärbten feinen Intermediärfilamente docken an den knopfförmigen
Hemidesmosomen (HD) ein. Die feinen Verankerungsfilamente zwi-
schen den Hemidesmosomen und der Lamina densa sind kaum sicht-
bar. Dagegen sind die quer gestreiften Verankerungsfibrillen (AF =
anchoring fibrils) unterhalb der Lamina densa prominent. b Schema-
tische Darstellung der molekularen Komponenten der dermo-epider-
malen Junktion. Die Hemidesmosomen an der Plasmamembran der
basalen Zelle sind Proteinaggregate, die eine Verbindung zwischen
den Keratinfilamenten und der Basalmembran sichern. Auf der intra-
zellulären Seite vermitteln BP230 und Plectin als Linker-Proteine die
Bindung zwischen den Keratinfilamenten und dem Hemidesmosom,
während auf der extrazellulären Seite die Laminin 5- und Kollagen
Typ XVII-haltigen Verankerungsfilamente die Lamina lucida durch-
spannen. Dabei funktionieren die Transmembranproteine Integrin
D6E4 und Kollagen Typ XVII auch als Zelladhäsionsrezeptoren. Die
Lamina densa, eine ultrastrukturell amorphe Schicht, ist durch Kol-
lagen Typ VII-haltige Verankerungsfibrillen mit dem unterliegenden
Bindegewebe verankert. Ein Verankerungskomplex mit Hemidesmo-
somen, Verankerungsfilamenten und Verankerungsfibrillen ist charak-
teristisch für die Haut und kommt in anderen Basalmembranen nicht
vor. Mutationen in den erwähnten Proteinen führen zum vermin-
derten Zusammenhalt der Hautschichten und zur Blasenbildung als
Symptom (Epidermolysis-bullosa-Gruppe). Rechts ist die Blasenbil-
dungsebene bei den verschiedenen Epidermolysis-bullosa-Formen
markiert (Pfeile). Die Blasenbildungsebene ist von der Lokalisation
des betroffenen Proteins abhängig. Die entsprechenden Gendefekte
sind in Tabelle 26.8 aufgelistet. EBS = Epidermolysis bullosa simplex;
EBJ = Epidermolysis bullosa junctionalis; EBD = Epidermolysis bullosa
dystrophica
24.8 · Biochemie der Haut
(D-Periodizität: 64 nm). Außerdem finden sich elastische
Fasern, die mit perlenkettenartigen Mikrofibrillen verge-
sellschaftet sind (7 Kap. 24.2.1, 24.3). Andere Netzwerke
werden z.B. durch Fibronectin gebildet. Schließlich kom-
men auch Filamente mit einer Periodizität von 100 nm vor,
deren Hauptkomponente das Kollagen Typ VI ist. Die In-
formation für den Aufbau einer gegebenen Aggregatstruk-
tur ist in der Zusammensetzung der makromolekularen
Bestandteile, sowie in deren Primärstruktur enthalten und
die Polymerisierung der Fibrillen-Netzwerke ist auf mole-
kularer Ebene hierarchisch und streng reguliert.
Die Dermis enthält mindestens 12 verschiedene Kol-
lagentypen (. Tabelle 24.1). Typische dermale Fibrillen
sind immer Mischfibrillen, die mehrere Kollagentypen
sowie nichtkollagene Komponenten enthalten. Die charak-
teristischen, im Elektronenmikroskop sichtbaren quer ge-
streiften Fibrillen in der Dermis enthalten als Hauptkom-
ponente das ubiquitäre Kollagen Typ I, gemischt mit etwa
10–15% Typ III. Ferner finden sich geringe Mengen der
Kollagene Typ V, Typ XII und Typ XIV, die jedoch für die
Fibrillenorganisation essentiell sind. Der Kollagen Typ III-
Gehalt nimmt mit dem Alter ab.
Die Kollagen Typen IV, VII, VIII, XVII und XVIII kom-
men in den verschiedenen epithelialen und vaskulären Ba-
salmembranzonen in der Haut vor und sind dort Bestand-
teile von diskreten Suprastrukturen.
Die Elastizität der Haut beruht auf der Struktur der
elastischen Fasern, die in verschiedenen Dermis-Schichten
in unterschiedlicher Zusammensetzung vorkommen. Die
Fasern sind unterschiedlich dick und zum Teil verzweigt.
Ultrastrukturell sind zwei Komponenten erkennbar, eine
amorphe Masse, die die dehnbare Komponente darstellt,
und 10–12 nm dicke Mikrofibrillen, die die elastischen Fa-
sern mit dem angrenzenden Gewebe verbinden. Das amor-
phe Material besteht vorwiegend aus Elastin, einem stark
quervernetzten Protein, das E-Faltblatt-Elemente enthält.
Die mikrofibrilläre Komponente der Fasern sorgt für deren
Festigkeit und Begrenzung der Dehnbarkeit, ihr Hauptbe-
standteil ist Fibrillin-1, ein Makromolekül, das mit anderen
Proteinen wie Fibrillin-2 zu Mikrofibrillen polymerisiert.
Zwischen den Fibrillennetzwerken ist eine amorphe
extrafibrilläre Matrix eingelagert. Deren Hauptkompo-
nenten sind neben Wasser Proteoglykane (z.B. Versican,
Decorin), Hyaluronan und Glycoproteine. Die extrafibril-
läre Matrix hat in der Haut nicht nur eine wichtige Füll- und
Stützfunktion, sondern ist auch biologisch aktiv. Viele
Glycoproteine und Proteoglykane sind wesentlich für den
korrekten Aufbau der Gewebearchitektur und liefern spe-
zifische Informationen an die Zellen. Heparansulfatsei-
tenketten der Proteoglykane und kleine Proteoglykane, z.B.
Decorin und Biglykan, funktionieren auch als Speicher
oder Modulatoren von Wachstumsfaktoren der FGF- und
TGFE-Familien.
Die dermalen Glycoproteine besitzen adhäsive Eigen-
schaften und sind an der Regulation der Fibrillenbildung
751 24
und bestimmter zellulärer Funktionen beteiligt. Ein wich-
tiges multifunktionelles Glycoprotein ist Fibronectin
(7 Kap. 24.5.1). Das im Plasma in einer löslichen, globulären
Form vorkommende Protein polymerisiert in der extrazel-
lulären Matrix vieler Gewebe, u.a. in der Dermis, zu Fibril-
len, welche die Adhäsion, die Migration und die Differen-
zierung von vielen verschiedenen Zellen regulieren.
24.8.5 Pathobiochemie der Haut
Verhornungsstörungen. Vielfältige genetische Defekte mit
Hautmanifestationen sind bekannt, betroffen können alle
Hautschichten sein. Verhornungsstörungen sind die Kon-
sequenz von Mutationen in den Genen für epidermale
Strukturproteine. Zum Beispiel führen Mutationen in den
Genen für Keratin 1, Keratin 10 oder Transglutaminase-1
(. Tabelle 24.7) zu erblichen Ichthyosen (Fischschuppen-
krankheit). Die durch die Transglutaminase vernetzten
Keratinfilament-Aggregate des Stratum Corneum werden
unter diesen Umständen nicht mehr normal gebildet und
mit der Zellhülle verknüpft, was zu einer charakteristischen,
grob lamellären Schuppenbildung führt.
Bindegewebskrankheiten. Mutationen in den Genen für
die Hautkollagene, für das Elastin sowie für die Fibrilline
führen zu einem breiten Spektrum von erblichen Haut-
krankheiten oder Syndromen mit Hautbeteiligung . Tabel-
le 24.7). Die durch Kollagenmutationen herbeigeführten
molekularen Defekte zeichnen sich durch eine abnormale
Struktur oder Stabilität der kollagenhaltigen Fasern und
damit eine stark erhöhte Dehnbarkeit oder verminderte
Reißfestigkeit der Dermis aus. Diese Situation findet sich
z.B. bei verschiedenen Formen des Ehlers-Danlos-Syn-
droms (. Abb. 24.23a). In ähnlicher Weise sind Mutationen
im Fibrillin-1-Gen die Ursache für das Marfan-Syndrom
und im Fibrillin-2-Gen für die kongenitale kontraktu-
rale Arachnodaktylie. Elastin-Mutationen können auto-
somal dominante Formen von Cutis laxa verursachen
(. Abb. 24.23b).
Blasen bildende Hautkrankheiten. Ein illustratives Beispiel
für die unterschiedlichen Ursachen von Hautkrankheiten
stellen die Defekte der dermo-epidermalen Junktionszone
dar (. Abb. 24.23c). Daran lassen sich die genetischen und
erworbenen molekularen Abnormitäten einander gegen-
überstellen, bzw. miteinander korrelieren.
Die Epidermolysis bullosa (EB) gehört zu einer Grup-
pe von erblichen Krankheiten, bei denen durch minimale
Verletzungen Blasenbildung hervorrufen wird. Ursachen
sind Mutationen in den Genen für Proteine des Veranke-
rungskomplexes und dadurch Verminderung des dermo-
epidermalen Zusammenhalts. Es werden drei EB-Haupt-
gruppen unterschieden: EB simplex, EB junctionalis und
EB dystrophica.
 752 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe

24

. Abb. 24.23a–c. Klinische Symptome von genetischen Haut- Syndrom (Kollagen-Typ-I-Mutation). b Schlaffe, »zu große« Haut bei
krankheiten. Mutationen in den Genen für Strukturproteine der Haut Cutis laxa (Elastin Mutation). c Blasenbildung an der Hand nach mini-
können vielfältige Symptome verursachen. Typische Beispiele sind in maler mechanischer Belastung (Kollagen Typ XVII Mutation)
a–c dargestellt. a Dünne und stark dehnbare Haut beim Ehlers-Danlos-

Im Fall der EB simplex (EBS) erfolgt die Blasenbildung
innerhalb des Stratum basale. Abnormale Intermediärfila-
mente sind die Folge von Mutationen in den Genen für die
Keratine 5 und 14 oder Plectin. Diese Makromoleküle sind
für den Aufbau und die Verankerung des Intermediärfila-
ment-Netzwerks der Zelle essentiell. Bei der EB junctionalis
(EBJ) tritt die Spaltbildung entlang der Lamina lucida
aufgrund von abnormalen Verankerungsfilamenten auf.
Hier sind Mutationen in den Genen für Laminin 5, D6E4-
Integrin und Kollagen Typ XVII ursächlich beteiligt
(. Abb. 24.23c). Die Mutationen führen zu abnormalen
Proteinstrukturen und zu ultrastrukturell rudimentären
Hemidesmosomen, die nicht funktionell sind. Bei der Epi-
dermolysis bullosa dystrophica (EBD) findet die Spaltung
unterhalb der Lamina densa auf der Ebene der Veranke-
rungsfibrillen statt. Bei der EBD sind die Verankerungs-
fibrillen entweder abnormal oder in ihrer Anzahl vermin-
dert. Für alle molekular identifizierten EBD-Varianten sind
Mutationen im Gen für Kollagen Typ VII verantwortlich.
Bis heute sind zahlreiche Mutationen in den Genen
für die erwähnten Proteine bekannt (. Tabelle 24.8).
Null-Mutationen, die zum vollständigen Fehlen eines

. Tabelle 24.7. Erbliche Hautkrankheiten oder -symptome durch mutierte Strukturproteine. EB Epidermolysis bullosa
Protein Gen Krankheit Hautsymptome
Keratin 1 KRT1 Ichthyose Starke Schuppung und Rötung der Haut
(epidermolytische Hyperkeratose)
Keratin 10 KRT10 Ichthyose Starke Schuppung und Rötung der Haut
(epidermolytische Hyperkeratose)
Kollagen Typ I COL1A1 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I Schwere Form; dünne, dehnbare Haut
Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VII A & VII B dünne, dehnbare Haut
Kollagen Typ III COL3A1 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV Fragilität, Hämatombildung
Kollagen Typ V COL5A1 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I Schwere Form; dünne, dehnbare Haut
COL5A2 Ehlers-Danlos-Syndrom Typ I Schwere Form; dünne, dehnbare Haut
Kollagen Typ VI COL6A1 Ullrich-Syndrom Muskeldystrophie und teigige Haut
Kollagen Typ VII COL7A1 EB dystrophica Blasenbildung
Kollagen Typ XVII COL17A1 EB junctionalis Blasenbildung
Laminin 5 LAMA3 EB junctionalis Blasenbildung
LAMB3
LAMC2
Fibrillin 1 FBN1 Marfan-Syndrom Dünne, leicht dehnbare Haut
Elastin ELN Cutis laxa Schlaffe »zu große« Haut
24.8 · Biochemie der Haut
753 24

. Tabelle 24.8. Molekulare Grundlagen der Epidermolysis bullosa (EB)

EB-Subtyp Gen Protein Abnormale Struktur
EB simplex KRT5 Keratrin 5 Keratinfilamente
EB simplex KRT14 Keratin 14 Keratinfilamente
EB simplex-MDa PLEC1 Plectin Hemidesmosom
EB junctionalis LAMA3 Laminin 5 (α3-Kette) Verankerungsfilamente
EB junctionalis LAMB3 Laminin 5 (β3-Kette) Verankerungsfilamente
EB junctionalis LAMC2 Laminin 5 (γ2-Kette) Verankerungsfilamente
EB junctionalis COL17A1 Kollagen Typ XVII Verankerungsfilamente
EB junctionalis ITGA6 α6β4-Integrin Hemidesmosom
EB junctionalis ITGB4 α6β4-Integrin Hemidesmosom
EB dystrophica COL7A1 Kollagen Typ VII Verankerungsfibrillen
a
MD mit Muskeldystrophie. Plectin kommt in der Haut und im Muskel vor.

dieser Proteine führen, sind in der Regel mit schweren

Krankheitsbildern assoziiert. Andere Mutationen, z.B.
Aminosäuresubstitutionen oder kleine Deletionen oder
Insertionen, verursachen meistens mildere Symptome
(. Abb. 24.23c).

Autoimmunkrankheiten. Erworbene Blasen bildende Haut-

krankheiten können durch Autoantikörper verursacht
werden, die gegen Strukturproteine der dermo-epiderma-
len Junktionszone gerichtet sind. Man vermutet, dass die
Bindung der Autoantikörper zu einer Funktionsverminde-
rung der Proteine und damit zum geschwächten dermo-
epidermalen Zusammenhalt führen. Zum Beispiel kommen
beim bullösen Pemphigoid sowohl zirkulierende als auch
gewebeständige Autoantikörper gegen Kollagen Typ XVII
oder Laminin 5 vor, oder bei der Epidermolysis bullosa
acquisita Autoantikörper gegen Kollagen Typ VII. Die Auto-
antikörper können durch Immunfluoreszenzfärbung in der
Haut nachgewiesen werden (. Abb. 24.24).
. Abb. 24.24. Immunfluoreszenz-Färbung der Haut beim bullö-
sen Pemphigoid. Die Epidermis ist durch eine Blase von der Dermis
getrennt (Stern). Autoantikörper gegen Kollagen Typ XVII (grüne
Fluoreszenzfärbung, Pfeile) sind am Blasendach sichtbar. E = Epidermis;
D = Dermis

In Kürze
Die Haut ist das Grenzorgan zur Umwelt. Sie besteht aus Keratine bilden 10 nm-dicke Keratin-Intermediärfilamente:
drei Schichten: Die Assemblierung erfolgt über Dimere mit einer coiled-coil
4 Epidermis D-helicalen Struktur, die über Proteofilamente und Proteo-
4 Dermis und fibrillen zu den reifen 10 nm-Fibrillen polymerisieren.
4 Subkutis Das Stratum corneum bildet eine hochorganisierte
Struktur aus Keratin-Fibrillen, zusammen mit Filaggrin und
Dermis und Epidermis sind durch die dermo-epidermale weiteren Proteinen und Lipiden. Durch Transglutaminase 1
Junktionszone verbunden. und 3 wird das Netzwerk zur Stabilisierung extensiv quer-
Hauptbestandteil der terminal differenzierten Struk- vernetzt.
turen (Corneum, Haare, Nägel) sind die Keratine, eine Der Zusammenhalt zwischen Dermis und Epidermis
Großfamilie von etwa 40 verschiedenen Proteinen. Die wird durch eine spezialisierte Basalmembran-Region, die
6
 754 Kapitel 24 · Binde- und Stützgewebe
dermo-epidermale Junktionszone, vermittelt: Hemi-
desmosomen an der basalen Seite der Keratinozyten
stehen über das Integrin D6E4, Laminin-5 und das Trans-
membran-Kollagen XVII mit Ankerfibrillen aus Kollagen
VII und dem interstitiellen Bindegewebe in Verbindung.
Die Dermis ist ein fibroelastisches Gewebe mit mehre-
ren Typen von fibrösen Netzwerken aus mindestens 12
verschiedenen Kollagentypen, Proteoglykanen und Fibro-
24 nectin. Die Elastizität der Haut wird durch elastische Fa-
sern aus Elastin und Fibrillin gewährleistet.
Die fibrillären Strukturen sind in eine amorphe Matrix
aus Hyaluronäure und Proteoglykanen wie Versican ein-
gebettet.
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Alle Hautschichten können von vielfältigen genetischen
Defekten betroffen sein. Die bekanntesten sind:
4 Verhornungsstörungen (Ichthyosen)
4 Mutationen in Bindegewebsproteinen, die zu einer
erhöhten Dehnbarkeit/verminderten Reißfestigkeit
führen (z.B. beim Marfan-Syndrom)
4 Blasen-bildende Krankheiten aufgrund von Defekten in
der dermo-epidermalen Junktionszone (verschiedene
Formen der Epidermolysis bullosa)
Eine der bekanntesten Autoimmunerkrankung ist das
bullöse Pemphigoid, bei der Autoantikörper gegen das
Kollagen Typ XVII gebildet werden.
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7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie