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26
26 Die schnelle Stoffwechselregulation
Harald Staiger, Norbert Stefan, Monika Kellerer, Hans-Ulrich Häring
26.1 Insulin – 810
26.1.1 Struktur – 81026.1.2 Biosynthese – 81126.1.3 Sekretion – 81226.1.4 Plasmakonzentration und Abbau – 81626.1.5 Insulinanaloga – 81626.1.6 Biologische Wirkungen – 81726.1.7 Molekularer Wirkungsmechanismus – 820
26.2 Glucagon – 823
26.2.1 Struktur – 82326.2.2 Biosynthese und Sekretion – 82326.2.3 Biologische Wirkungen – 82526.2.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 825
26.3 Katecholamine – 826
26.3.1 Struktur – 82626.3.2 Biosynthese und Sekretion – 82726.3.3 Biologische Wirkungen – 82926.3.4 Molekularer Wirkungsmechanismus – 82926.3.5 Plasmaspiegel und Abbau – 831
26.4 Pathobiochemie: Diabetes mellitus – 832
26.4.1 Typ 1-Diabetes mellitus – 83226.4.2 Typ 2-Diabetes mellitus – 83426.4.3 Diabetes-assoziierte Erkrankungen – 836
Literatur – 838
810Kapitel 26 ·
Die schnelle Stoffwechselregulation
26
>>
Einleitung
Die Funktion einer Reihe von Hormonen besteht darin, die Energie-liefernden und -verbrauchenden Stoffwechselprozesserasch an akute Änderungen des Aktivitäts- und Ernährungszustandes des Organismus anzupassen.Insulin als das wichtigste anabole Hormon ist für die Substrataufnahme und -speicherung in einer Reihe von Gewebennotwendig. Sein Mangel löst Diabetes mellitus aus, eine Erkrankung, deren klinischer Verlauf und Symptomatik schon sehrgenau in den medizinischen Papyri der alten Ägypter beschrieben wurden.Glucagon ist einer seiner direkten Gegenspieler. Es ist verantwortlich für die Anpassung des Stoffwechsels an fehlendeNahrungszufuhr und wirkt überwiegend auf die Leber, wo es die Bereitstellung des Brennstoffs Glucose durch Glycogenabbauund Gluconeogenese stimuliert.Die Katecholamine sind schließlich die wichtigsten Hormone für die rasche Mobilisierung von gespeicherten Substraten.Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Reaktion des Organismus auf Stresssituationen und haben ein außerordentlichbreites Wirkungsspektrum, das von der Regulation der Durchblutung verschiedener Gewebsgebiete bis zur Steuerung desStoffwechsels reicht.
26.1
Insulin
26.1.1
Struktur
Entdeckung des Insulins.
Insulin wurde 1921 erstmalig vonFrederick Banting und Charles Best aus Rinderpankreasisoliert. Seither steht es für die Therapie der Zuckerkrank-heit zur Verfügung. Erst nach dem 2. Weltkrieg gelangFrederick Sanger die Strukturaufklärung des Insulins.
!
Insulin ist ein 5,8 kDa großes Proteohormon aus zweiPeptidketten, der A-Kette (21 Aminosäuren) und derB-Kette (30 Aminosäuren).
A- und B-Kette sind durch zwei
Disulfidbrücken
mit-einander verknüpft, eine dritte Disulfidbrücke innerhalbder A-Kette trägt zur Stabilisierung der Raumstruktur desInsulins bei (
.
Abb. 26.1
).
Tierische Insuline.
Bis heute ist die Primärstruktur der In-suline von weit mehr als 20 Arten aufgeklärt worden. Soweitbis jetzt bekannt, ist der Bauplan aller Insuline identisch,wenn auch eine Reihe von Aminosäuren variiert. Die größteÄhnlichkeit mit dem Humaninsulin hat das
Schweine-Insulin
, bei dem nur das carboxyterminale Threonin derB-Kette gegen ein Alanin ausgetauscht ist. Die Insuline desSchafes, des Pferdes und des Rindes unterscheiden sich vomSchweine-Insulin durch Veränderungen der drei Amino-säuren unter der Disulfidbrücke der A-Kette. Bei anderenArten sind bis zu 29 der insgesamt 51 Aminosäuren aus-getauscht. Dennoch unterscheiden sich diese Insuline in verschiedenen experimentellen Testsystemen kaum in ihrerbiologischen Aktivität.
Oligomerisierung.
In den Insulin-Speichergranula der
-Zellen der Langerhans’schen Inseln (
7
u.
) liegt das Insulinin stark kondensierter Form als Zinkkomplex vor. Im Blutzirkuliert Insulin sehr wahrscheinlich nur in monomererForm. Bei stärkerer Konzentration und v.a. in Anwesenheit von
Zinkionen
bilden sich
in vitro
hexamere
und
dimere
Insuline, die leicht kristallisieren. Insulinkristalle haben die
.
Abb. 26.1. Primärstruktur des Humaninsulins
26.1 ·
Insulin
26
811
Röntgenstrukturanalyse des Insulinmoleküls ermöglicht(
7
Kap. 3.5.1
). Dabei hat sich gezeigt, dass große Teile derA-Kette des Moleküls nach außen exponiert sind, währenddie B-Kette mehr im Inneren des Moleküls liegt. DieseTatsache hat zur Annahme geführt, dass die A-Kette dengrößeren Anteil an der biologischen Aktivität des Insulin-moleküls hat, während die B-Kette beispielsweise für dieAusbildung von Insulinoligomeren verantwortlich ist.
26.1.2
Biosynthese
Das endokrine Pankreas.
Für die Insulinbiosynthese,-speicherung und -sekretion ist der endokrine Teil des Pank-reas verantwortlich. Er besteht aus den Langerhans’schenInseln, kleinen homogen über das Pankreas verteilten undin das exokrine Drüsengewebe eingebetteten Zellaggre-gaten, in denen verschiedene Zelltypen nachzuweisen sind(
.
Abb. 26.2
):
4
Die
α-Zellen
(ca. 20% der Inselzellen), die für dieGlucagonbiosynthese (
7
Kap. 26.2
) verantwortlich sind
4
die Insulin-produzierenden
β-Zellen
(70–80% derInselzellen)
4
die
δ-Zellen
(max. 5% der Inselzellen), die Somatostatin(
7
Kap. 28.6
) produzieren, sowie
4
die
PP-Zellen
(max. 2% der Inselzellen), die das Pank-reatische Polypeptid bilden und sezernieren (in
.
Abb.26.2
nicht dargestellt)
!
Biosynthese und Sekretion von Insulin finden in den
-Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreasstatt.
Aufbau der Langerhans’schen Insel.
Die vier Zellarten sindin der Langerhans’schen Insel in typischer Weise verteilt.Die
-Zellen befinden sich im Zentrum der Insel, umgeben von den
-,
- und
PP
-Zellen. Die arterielle Blutversorgungder Langerhans’schen Insel gestaltet sich derart, dass die
-Zellen im Zentrum zuerst erreicht werden und dann erstdie anderen Zelltypen. Hierdurch wird eine rasche Antwortauf Änderungen der Blutglucose-Konzentration ermög-licht. Im elektronenmikroskopischen Bild lassen sich dieZellarten aufgrund ihrer unterschiedlichen
Sekretgranula
differenzieren.
!
Der einkettige Insulinpräkursor wird als Proinsulinbezeichnet.
Synthese des Proinsulins.
An einem menschlichen Insel-zelltumor konnte der Mechanismus der
Insulinbiosyn-these
von Donald Steiner aufgeklärt werden. Er zeigte, dassdie beiden Ketten des Insulins Teile eines einkettigen Vor-läufermoleküls sind.
Inzwischen ist auch die Struktur desauf dem kurzen Arm von Chromosom 11 gelegenen In-sulingens bekannt, sodass der in
.
Abb. 26.3
dargestellteSyntheseweg gesichert ist. Das Insulingen enthält zweiIntrons. Die nach Transkription und Spleißen entstehen-de mRNA des Insulins codiert für ein Protein, das vomN- zum C-Terminus zunächst eine Signalsequenz (
7
Kap.9.2.2
) aus 24 Aminosäuren enthält, an die sich die voll-ständige Sequenz der B-Kette anschließt. Nach einem 35Aminosäuren langen
C-Peptid
folgt dann die Sequenzder A-Kette. Dieses 11,5 kDa große Translationsproduktist das
Prä-Proinsulin
. Wie andere Exportproteine wirdauch Prä-Proinsulin an den Ribosomen des rauen en-doplasmatischen Retikulums synthetisiert, wobei dasSignalpeptid für die Einfädelung der synthetisiertenPeptidkette in das Lumen des ER verantwortlich ist. Dorterfolgt die Abtrennung des Signalpeptids, sodass dasetwa 9 kDa große
Proinsulin
entsteht. Struk turell gehörtProinsulin zu einer Familie stoffwechselak tiver Wachs-tumsfaktoren, zu denen auch die
insulin-like growth factors
(IGF,
7
Kap. 27.7.2
) und die Relaxine (
7
Kap. 27.6.8
)gehören.
Infobox
Die bedeutendste Entdeckung im Rahmen der Erfor-schung der Zuckerkrankheit endete mit einem Eklat
1921 war es Dr. Frederick Banting (1891–1941) unddem damals 22-jährigen Studenten Charles Best gelun-gen, im Labor von Professor John J.R. McLeod in Torontodas Hormon Insulin aus Pankreasextrakten von Ver-suchstieren zu gewinnen (Banting, F. G., Best C. H. andMacLeod, J. J. R. The internal secretion of the pancreas.Am. J. Physiol. 59:479, 1922).Damit stand das entscheidende Heilmittel zur Verfü-gung, die bislang unheilbare Krankheit Diabetes mellituszu behandeln. Bereits 2 Jahre später, also 1923, erhieltenBanting und McLeod, letzterer war während der entschei-denden Experimente gar nicht im Labor, den Nobelpreisfür Medizin. Charles Best aber wurde als zu jung befundenund ging leer aus – zu Unrecht.Die Ausgezeichneten bewiesen jedoch Fairness.Banting teilte seine Preishälfte demonstrativ mit Best,McLeod die seine mit James B. Collip, der bei der erstmali-gen Insulinreinigung aus Bauchspeicheldrüsen einenwichtigen Beitrag geleistet hatte.Übrigens: Banting und Best verzichteten auf die Reich-tümer, die sie mit der Insulinentdeckung hätten verdie-nen können. Für einen symbolischen Betrag von einemDollar vergaben sie die Lizenz zur Insulinherstellung analle Firmen, die sich der Einhaltung von Qualitätsstandardsbei der Herstellung verpflichteten. Aus diesem Grundkonnten sehr schnell nach der Entdeckung viele sonstdem Tod geweihte Zuckerkranke zu einem vertretbarenPreis behandelt werden.
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26 - Die Schnelle Stoffwechselregulation
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| Upload Date: | 07/27/2009 |
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