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35
35 Tumorgewebe
Petro E. Petrides
35.1 Fehlregulation des Wachstums und der Differenzierungbei Tumoren – 114235.2 Tumorentstehung (Cancerogenese) – 114335.3 Onkogene – 1143
35.3.1 Mechanismus der Onkogenwirkung – 114335.3.2 Protoonkogenaktivierung durch Mutationen – 1144
35.4 Antionkogene – 1145
35.4.1 Identifizierung von Antionkogenen – 114535.4.2 Funktionen von Antionkogenen – 114735.4.3 Inaktivierung von Antionkogenen durch Mutationen – 1149
35.5 Kumulative Aktivierung von Onkogenenund Inaktivierung von Antionkogenen beim Mehrschrittprozessder Tumorigenese – 1150
35.5.1 Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) – 115035.5.2 Hereditäre nicht-polypöse colorektale Tumoren – 115235.5.3 Sporadische colorektale Tumoren – 1152
35.6 Entstehung von Fusionsgenen durch Translokationen – 115435.7 Mechanismen der Invasion und Metastasierung – 1155
35.7.1 Invasion und Metastasierung – 115535.7.2 Wechselwirkungen von Tumorzellen mit der extrazellulären Matrix – 115635.7.3 Bedeutung von Proteinasen für Invasion und Metastasierung – 1156
35.8 Tumorentstehung durch Cancerogene – 1157
35.8.1 Chemische Cancerogenese – 115735.8.2 Physikalische Cancerogenese – 1158
35.9 Stoffwechsel von Tumorgeweben – 115935.10 Früherkennung von Tumoren – 115935.11 Krebstherapie – 116035.12 Gentherapeutische Ansätze bei Krebserkrankungen – 1161Literatur – 1162
 
1142Kapitel 35 ·
Tumorgewebe
35
 >>
Einleitung
Biochemische Untersuchungsmethoden wurden von Otto Warburg in den 30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts in dieKrebsforschung eingeführt. Dieser machte vor allem Störungen der Atmungskette und des Glucosestoffwechsels für die Mali-gnität verantwortlich. Im Gefolge dieser Pionierforschungen suchte man seit Ende der 40er Jahre nach allen möglichen bioche-mischen Unterschieden zwischen Krebs- und normalen Zellen. Diese Bemühungen haben erst seit Beginn der 80er Jahre desvergangenen Jahrhunderts durch die Entdeckung von Krebsgenen zu ersten sichtbaren Erfolgen geführt.Das Auffinden der molekularen Unterschiede zwischen Normal- und Krebszellen stellt nicht nur die Grundlage zum Ver-ständnis der malignen Transformation dar, sondern eröffnet auch neue Wege zur Entwicklung von Krebstherapeutika. Denn dasProblem der dem Onkologen zur Verfügung stehenden Krebsmittel war bisher ihre mangelnde Spezifität, d.h. die Tatsache,dass sie auch auf gesunde Gewebe wirken. Der Ansatz der zielgerichteten Tumortherapie (
»
targeted therapy 
«
) auf der Basistumorbiochemischer Erkenntnisse hat zur Entwicklung neuer Krebsmittel wie monoklonaler Antikörper oder Tyrosinkinase-Inhibitoren geführt, die bereits Eingang in die Tumorbehandlung gefunden haben. Die molekulare Dimension des Krebspro-blems ist extrem vielschichtig, da es den Krebs par excellence nicht gibt: Tumoren der einzelnen Gewebe unterscheiden sich,wie auch die normalen Gewebe, voneinander; in einem Gewebe entstehen unterschiedliche Tumoren, und viele Tumoren wei-sen zudem Subpopulationen von Zellen auf (Tumorheterogenität). Darüber hinaus nehmen die Krankheiten bei einzelnenPatienten einen sehr unterschiedlichen, individuellen Verlauf.
35.1
Fehlregulation des Wachstumsund der Differenzierung beiTumoren
 !
Störungen des Fließgleichgewichts zwischen Zellauf-und -abbau führen zu Tumoren.
Der menschliche Organismus besteht aus etwa 10
13
Zellen,die in Organen und Geweben jeweils Funktionseinheitenbilden. Diese bestehen aus verschiedenen Zelltypen in ge-nau festgesetzten Proportionen und mit definierter, räum-licher Anordnung. Die Entwicklung, die zu den einzelnenArten spezialisierter Zellen führt, wird als
Differenzierung 
 bezeichnet. Darüber gibt es praktisch in allen Geweben wei-tere Spezialisierungen: So besteht die Population der Epi-dermiszellen der Haut zu einen aus Basalzellen zum anderenaus Zellen verschiedener Keratinisierungs-Stadien (
7
Kap.24.8.2
). Die mitotische Aktivität ist auf die basalen Zellenbeschränkt, bei deren Teilung jeweils wieder eine Basalzelleund eine Zelle entstehen, die sich weiter differenziert, d.h.die Fähigkeit zur Teilung verliert, dafür aber die Fähigkeitgewinnt, Keratin zu produzieren. Während Zellen der Epi-dermis ständig abgebaut und durch neue ersetzt werden,bleiben andere Zellen, wie z.B. der Großteil der Nervenzel-len, als individuelle Einheit bis zum Tode des Menschenbestehen. Der Austausch der Epidermiszellen ist wohl orga-nisiert: Die
Stammzellen
produzieren durch Replikationständig Nachkommen, die nach mehreren Differenzie-rungsschritten den Platz der verlorenen Zellen einnehmen.Zwischen Wachstum und Differenzierung einerseits unddem programmierten Zelltod durch
Apoptose
(
7
Kap. 7.1.5;
 
7
Kap. 25.8.2
) andererseits besteht ein Fließgleichgewicht,d.h. die Anzahl der neu produzierten Zellen entspricht ge-nau der der abgebauten Zellen. Eindrucksvolles Beispiel istdas Darmepithel, das beim Menschen wie die Epidermisinnerhalb von einigen Tagen regeneriert wird.
 !
Störungen des Gleichgewichts von Zellneubildung undprogrammiertem Zelltod können zu Tumoren führen.
Neben den Basalzellen der Haut und den Mukosazellen ha-ben auch die Zellen des Knochenmarks eine dauerhaft hoheProliferationsrate. Daneben existieren Zellen mit nur zeit-weilig erhöhter Mitoserate wie Fibroblasten oder Endothel-zellen, die bei Verletzungen aktiv werden, und Zellen endo-kriner Gewebe wie das Endometrium, die in Zyklen proli-ferieren. Insgesamt sollen während eines Menschenlebens10
16
Zellen unbrauchbar und durch neue Zellen ersetztwerden. Wie der Ausgleich des Zellverlusts durch entspre-chende Zellproliferation reguliert wird, ist noch unbekannt.Die molekularen Grundlagen sind jedoch von großempraktischem Interesse, wenn bei Störungen des Fließgleich-gewichts die Zahl der neu gebildeten Zellen die der verlorengegangenen übersteigt. Die überzähligen Zellen könnensich teilweise oder vollständig, zeitweilig oder auch immerder Regulation entziehen: die Folge sind harmlose
Wuche-rungen
(benigne Tumoren) oder bösartige
Krebsge-schwulste
(maligne Tumoren). Häufig ist mit der erhöhtenProliferation auch eine Unfähigkeit zur Differenzierung verbunden. Deshalb zielen Therapieansätze nicht nur auf eine Hemmung der Proliferation, sondern auch auf eineInduktion der Differenzierung.Je nachdem, ob die Tumoren von Mesenchym- oderEpithelzellen ausgehen, wird zwischen
Sarkomen
und
Kar-zinomen
unterschieden. Tumoren der Blut bildenden Zel-len werden als
Leukämien
bezeichnet. Ein Tumor entstehtaus
einer
neoplastisch veränderten Zelle und stellt damiteinen Klon dar.
 
35.3 ·
Onkogene
35
1143
35.2
Tumorentstehung(Cancerogenese)
 !
Onkogene und Antionkogene sind die verantwortlichenKrebsgene.
Krebs stellt eine
genetische
Erkrankung in dem Sinne dar,dass das Genom der Krebszelle durch eine Akkumulation von genetischen Veränderungen gekennzeichnet ist unddass diese Veränderungen von einer Krebszellgenerationauf die nächste übertragen werden.Wesentliches Ziel der Krebsforschung ist die Identifi-zierung der für die Entstehung und Progression der einzel-nen Tumorerkrankungen beim Menschen verantwortlichenGene (nach den Sequenzdaten des menschlichen Genomsetwa 900), der
»Krebsgene«
. Zu den »Krebsgenen« gehörendie
Onkogene
und die
Antionkogene
, die die Tumorent-stehung fördern bzw. supprimieren. Diese Gene sind imnormalen, d.h. genetisch nicht veränderten Zustand häufigals Schlüsselgene für die Vorgänge der Signaltransduk-tion (
7
Kap. 25
) verantwortlich. Zwischen den Produktenbeider Gengruppen, den Onkoproteinen und Antionko-proteinen, besteht ein fein reguliertes Gleichgewicht: Stö-rungen dieses Gleichgewichts durch die
konstitutive Akti- vierung 
 
 von Onkogenen
und/oder die
Inaktivierung vonAntionkogenen
begünstigen die Tumorentstehung. Wahr-scheinlich sind verschiedene Mutationen in unterschied-lichen Genen für die Entstehung und Progression dereinzelnen Tumorerkrankungen verantwortlich und unter-schiedliche Gene mit unterschiedlichen Mutationen beimeinzelnen Patienten verändert, was den individuellen Ver-lauf der Erkrankung und das individuelle Ansprechen auf eine Behandlung erklärt.
35.3
Onkogene
35.3.1
Mechanismus der Onkogenwirkung
 !
Viele Onkogene leiten sich von den an der Wachstums-regulation beteiligten Genen ab.
Viele Onkogen-Proteine weisen Strukturähnlichkeiten mitan der Wachstumsregulation beteiligten Proteinen auf. On-kogene sind durch Mutationen aus diesen normalen, fürden Fortbestand einer Zelle notwendigen Genen ent-standen. Die letzteren werden dementsprechend auch als
Protoonkogene
, d.h. Vorläufer von zellulären Onkogenen(c-Onkogene) bezeichnet.
.
Tabelle 35.1
gibt eine Zusam-menstellung der wichtigsten Protoonkogene und der da-raus abgeleiteten zellulären Onkogene. Die Analyse Tumorbildender Gene aus Retroviren zeigt darüber hinaus, dassauch diese als
 virale Onkogene
(v-Onkogene) bezeich-neten Gene in vielen Fällen Sequenzhomologie zu den ander Wachstumsregulation beteiligten Genen zeigen. Mannimmt deswegen an, dass diese viralen Onkogene durchÜbernahme aus dem Genom der jeweiligen Wirtszelle desVirus – eventuell in veränderter Form (z.B. ohne Introns)– entstanden sein müssen.
 !
Protoonkogene sind an der Transduktion von Wachs-tumssignalen beteiligt.
Das Zellwachstum wird durch eine große Zahl von
Wachs-tumsfaktoren
reguliert. Diese sind Polypeptide, die von verschiedenen Zellen gebildet werden und u.a. den Über-gang von Zellen aus der G
0
- bzw. G
1
-Phase in den Zell-zyklus bewirken. Dieser Übergang erfolgt in zwei Schritten(
.
Abb. 35.1
): Zuerst muss die Zelle durch sog.
Kompe-
.
Tabelle 35.1.
Protoonkogene und verwandte Onkogene(Auswahl)1.
Wachstumsfaktoren
PDGF (
 platelet derived growth factor 
)FGF (
fibroblast growth factor 
)sis-Onkogenint 2-Onkogen2.
Transmembranäre Wachstums-faktorrezeptoren
EGF-RezeptorM-CSF-RezeptorerbB-Onkogenfms-Onkogen3.
Membranassoziierte Tyrosinkinasen
Abl-Tyrosinkinaseabl-Onkogen4.
Membranassoziierte Guanin-nucleotid-bindende Proteine
Ras-Proteinras-Onkogen5.
Cytosolische Serin-Threoninkinasen
raf-mil-Onkogenmos-Onkogen6.
Cytosolische Hormonrezeptoren
SchilddrüsenhormonrezeptorerbA-Onkogen7.
Transkriptionsfaktoren
fos-, jun-, myc-, myb-,rel-Onkogene8.
Apoptosefaktoren
bcl2-Onkogen
.
 
Abb. 35.1. Beeinflussung des Zellzyklus durch Kompetenz- undProgressionsfaktoren.
Kompetenzfaktoren wie EGF, PDGF oder FGFkönnen durch bestimmte Onkogene substituiert werden; die Wirkungvon Progressionsfaktoren ist z.B. durch TGF-β antagonisierbar
of 00

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Urs Wirths

selten so ein hypothetischen scheiß gelesen

reply07 / 27 / 2011
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