Professional Documents
Culture Documents
Disusun Oleh Ahmad Zaki Prima Aditya W Syifa'u Rakhmi G1A212066 G1A212067 G1A212068
KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONAL LABORATORIUM ILMU KEBIDANAN DAN PENYAKIT KANDUNGAN RSUD MARGONO SOEKARJO/FK UNSOED PURWOKERTO 2013
HALAMAN PENGESAHAN
Telaah Jurnal
Disusun Oleh Ahmad Zaki Prima Aditya W Syifa'u Rakhmi G1A212066 G1A212067 G1A212068
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat dan karunia-Nya, penulis dapat menyelesaikan tugas telaah jurnal berjudul: Vitamins C and E to Prevent Complications of PregnancyAssociated Hypertension Dalam kesempatan ini penulis mengucapkan banyak terima kasih kepada : 1. dr. Hardjono, Sp.OG, selaku pembimbing dalam penulisan referat ini. 2. Staf medis fungsional bagian OBSGYN RSMS. 3. Teman-teman sejawat FK Unsoed dan FK UPN. 4. Semua pihak yang telah banyak membantu dalam penyusunan referat ini. Penulis menyadari bahwa referat ini jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun guna menyempurnakan referat ini. Akhirnya semoga referat ini bermanfaat untuk pembaca dan penulis pada khususnya.
Purwokerto,
Agustus 2013
Penulis
Vitamin C dan E dalam Pencegahan Komplikasi Hipertensi pada Kehamilan James M. Roberts, M.D., Leslie Myatt, Ph.D., Catherine Y. Spong, M.D., Elizabeth A. Thom, Ph.D., John C. Hauth, M.D., Kenneth J. Leveno, M.D., Gail D. Pearson, M.D., Sc.D., Ronald J. Wapner, M.D., Michael W. Varner, M.D., John M. Thorp, Jr., M.D., Brian M. Mercer, M.D., Alan M. Peaceman, M.D., Susan M. Ramin, M.D., Marshall W. Carpenter, M.D., Philip Samuels, M.D., Anthony Sciscione, D.O., Margaret Harper, M.D., Wendy J. Smith, M.D., George Saade, M.D., Yoram Sorokin, M.D., and Garland B. Anderson, M.D., for the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development MaternalFetal Medicine Units Network*
Abstrak
Latar Belakang Stres Oksidatif (SO) diketahui memiliki mekanisme yang berhubungan terhadap buruknya perfusi plasenta dan bermanifestasi klinis sebagai preeklampsia.
Peneliti menilai efek antioksidan dengan menggunakan vitamin C dan E terhadap dampaknya pada kehamilan, maternal, fetal dan neonatal yang berhubungan dengan hipertensi pada kehamilan.
Metode Peneliti menggunakan metode multicenter, randomized dan double-blind trial pada perempuan nullipara yang berisiko rendah preeklampsia. Perempuan tersebut dirandom untuk diberikan suplementasi vitamin C 1000 mg dan vitamin E 400 IU atau plasebo pada usia kehamilan 9 sampai dengan 16 minggu. Dampak primer yang diteliti adalah hipertensi ringan sampai berat pada kehamilan terhadap kadar peningkatan enzim hati, trombositopeni, peningkatan kadar serum kreatinin, kejang eklampsia, prematuritas, gangguan pertumbuhan janin dan kematian perinatal.
Hasil Perempuan sebanyak 10.154 dirandomisasi kemudian dibagi menjadi 2 kelompok (pengguna vitamin dan plasebo) yang memiliki karakteristik yang sama dan kepatuhan terhadap penggunaan obat. Randomiasi tersebut menunjuk 9969 wanita. Hasil pada penelitian ini menunjukkan bahwa tidak terdapat hasil yang signifikan antara kelompok pengguna vitamin dan plasebo yang memiliki sampak primer (6,1% and 5,7%, respectively; risiko relatif pada kelompok pengguna vitamin sebesar 1.07; confidence interval [CI] sebesar 95%, 0.91 sampai 1.25) atau pada kejadian preeklampsia (7,2% and 6,7%, respectively; risiko relatif sebesar 1,07; CI sebesar 95% CI, 0.93 sampai 1.24). Hasil rata-rata kejadian kematian perinatal signifikan. tidak dapat membedakan antara kedua kelompok secara
Kesimpulan Pada penelitian cohort ini menunjukkan bahwa suplementasi vitamin C dan E pada usia kehamilan 9 sampai dengan 16 minggu pada perempuan nullipara berisiko rendah tidak mengurangi rata-rata dampak serius pada maternal atau perintal yang berhubungan dengan hipertensi pada kehamilan. (ClinicalTrials.gov number, NCT00135707).
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Abnormalitas plasentasi atau perfusi akibat dari peningkatan respon inflamasi dan disfungsi endotelial menyebabkan suatu sindrom maternal. Stress oksidatif (SO) merupakan salah satu mekanisme yang telah diketahui menyebabkan manifestasi klinis sebuah penyakit (Bonney, E.A.2007) Hal ini berhubungan dengan radikal bebas yang berefek terhadap penurunan perfusi plasenta yang berdampak terhadap manifetasi klinik. Konsep ini didukung oleh data-data yang menunjukkan bahwa SO merupakan modifikasi suatu protein , lipid dan DNA di darah dan jaringan terhadap perempuan preeklampsia dan bayi mereka. Data-data tersebut juga menunjukkan bahwa askorbat memiliki efek menurunkan risiko preeklampsia pada kehamilan. 8 Meskipun tidak semua data mendukung hipotesis ini seperti pada akhir tahun 1990 beberapa penelitian tidak memiliki cukup data untuk mendukung terapi antioksidan yang diberikan pada awal kehamilan untuk mencegah preeklampsia. (Andraweera, P. H et al., 2012) Pada penelitian yang melibatkan 283 perempuan yang memiliki risiko tinggi terhadap preeklampsia, suplementasi vitamin C dan E , dibandingkan dengan plasebo ternyata efektif dalam mengurangi risiko aktivasi endotelial dan menurunkan 60% preeklampsia. Penelitian ini menstimulasi beberapa senter seperti the Eunice Kennedy Shriver National Institutes of Child Health and
Human Development MaternalFetal Medicine Units (MFMU) Network untuk melakukan penelitian yang lebih besar seperti randomized clinical trial yang
(RCT) melibatkan perempuan berisiko tinggi dan perempuan berisiko rendah terhadap penyakit ini. Pada penelitian ini tidak menunjukkan hasil yang positif. Hal ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan yang didesain untuk mendeteksi efek yang berhubungan dengan hipertensi gestasional dan preeklampsia pada perempuan berisiko rendah dengan memberikan terapi pada kehamilan awal (Buurma, A. J. et al. 2013)
B. Tujuan 1. Mengetahui efek vitamin C dan E dalam mencegah terjadinya komplikasi hipertensi pada kehamilan. 2. Mengetahui dan menelaah isi jurnal dalam pengembangan pengetahuan manajemen pencegahan preeklampsia
A. Patofisiologi Hipertensi pada Kehamilan Penelitian James et al tahun 2010 ini berjudul "Penggunaan Vitamin C dan E terhadap Pencegahan Hipertensi pada Kehamilan". Hipotesis menunjukkan bahwa stres oksidatif (SO) diketahui memiliki mekanisme yang berhubungan terhadap buruknya perfusi plasenta dan bermanifestasi terhadap kejadian preeklampsia (Redman & Sargen, 2005). SO merupakan modifikasi suatu
protein, lipid dan DNA di dalam darah dan jaringan yang berhubungan dengan suatu radikal bebas yang berefek terhadap peningkatan respon inflamasi dan disfungsi endotelial sehingga menyebabkan penurunan perfusi plasenta seperti terlihat pada gambar 1 (Zhang et al, 2008 & Wiktor et al, 2004). Penelitian ini memiliki beberapa kelebihan seperti metode penelitian, kriteria inklusi dan eksklusi serta jumlah sampel yang digunakan. Peneliti ini menggunakan metode multicenter, randomized dan double-blind trial pada
perempuan nullipara yang berisiko rendah preeklampsia. Penelitian dilakukan dari Juli 2003 sampai Februari 2008 pada 16 senter klinik dan data independen yang berkoordinasi dengan MFMU network (Hjartardottir, S. et al. .2004). Desain penelitian RCT dengan double blind trial ini dapat meminimalisir adanya bias karena peneliti dan subjek peneliti tidak mengetahui dalam pemberian perlakuan. Setelah diberikan perlakuan berupa pemberian terapi vitamin dan plasebo, data-data dikumpulkan dan direview oleh 3 reviewer yang juga tidak mengetahui pemberian terapi ini. Semua data yang telah direview kemudian
dikelola oleh senter koordinasi data independen untuk menganalisis data (Hjartardottir, S. et al. .2004).. Kriteria inklusi dan eksklusi yang digunakan pun sangat ketat untuk dapat meminimalisir bias yang dapat terjadi. Kriteria inklusi yang digunakan yaitu perempuan hamil dengan kehamilan tunggal pada usia gestasi kurang dari 16 minggu. Beberapa kriteria eksklusi yang digunakan yaitu sebagai berikut : a. Perempuan dengan tekanan darah sistolik (135 mmHg atau lebih), peningkatan tekanan darah diastolik (85 mmHg atau lebih) atau proteinuria (300 mg protein atau lebih dihitung pada sampel urin 24 jam atau hasil urin dipstik protein +1 atau lebih). b. Sedang atau pernah menjalani terapi antihipertensi atau sedang
mengkonsumsi vitamin C 150 mg atau vitamin E 75IU setiap hari. c. d. e. f. g. h. i. Diabetes yang terdeteksi sebelum kehamilan. Terapi dengan obat antiplatelet atau NSAID. Perdarahan uterus dalam minggu peneleitian. Kondisi medik serius. Kelainan fetus atau aneuploidi. Hasil in vitro fertilization (IVF) pada kehamilan sekarang. Penggunaan obat-obatan terlarang atau alkohol. Pada penelitian ini, James et al menilai dampak primer dan sekunder. Dampak primer merupakan dampak hipertensi pada kehamilan dan dampak serius pada maternal, fetal dan neonatal yangt berhubungan dengan hipertensi berat pada kehamilan seperti peningkatan kadar enzim hati, serum kreatinin, kejang eklampsia, prematuritas dan kematian neonatal. Dampak sekunder merupakan
B. Preeklampsia 1. Definisi Preeklampsia Preeklampsia adalah kelainan malafungsi endotel pembuluh darah atau vaskular yang menyebar luas sehingga terjadi vasospasme setelah usia kehamilan 20 minggu, mengakibatkan terjadinya penurunan perfusi organ dan pengaktifan endotel yang menimbulkan terjadinya hipertensi, edema nondependen, dan dijumpai proteinuria 300mg per 24 jam atau 30mg/dl (+1 pada dipstick) dengan nilai sangat fluktuatif saat pengambilan urin sewaktu (Drife, JO, 2009).
10
2. Klasifikasi Preeklampsia Dari berbagai gejala, preeklampsia dibagi menjadi preeklampsia ringan dan preeklampsia berat. (Redman, CW, Sargent, IL.2005)
3. Kriteria preeklampsia ringan : ~ Hipertensi dengan sistolik/diastolik > 140/90 mmHg, sedikitnya enam jam pada dua kali pemeriksaan tanpa kerusakan organ. ~ Proteinuria > 300 mg/24 jam atau > 1 + dipstik. ~ Edema generalisata yaitu pada lengan, muka, dan perut. Preeklampsia berat dibagi menjadi : preeklampsia berat tanpa impending eclampsia dan preeklampsia berat dengan impending eclampsia. (Buurma, A. J. et al. 2013)
4. Kriteria preeklampsia berat : ~ Tekanan darah sistolik/diastolik > 160/110 mmHg sedikitnya enam jam pada dua kali pemeriksaan. Tekanan darah ini tidak menurun meskipun ibu hamil sudah dirawat di rumah sakit dan telah menjalani tirah baring. ~ Proteinuria > 5 gram/24 jam atau > 3 + dipstik pada sampel urin sewaktu yang dikumpulkan paling sedikit empat jam sekali. ~ Oliguria < 400 ml / 24 jam. ~ Kenaikan kadar kreatinin plasma > 1,2 mg/dl. ~ Gangguan visus dan serebral : penurunan kesadaran, nyeri kepala persisten, skotoma, dan pandangan kabur. ~ Nyeri epigastrium pada kuadran kanan atas abdomen akibat teregangnya
11
kapsula glisson. ~ Edema paru dan sianosis. ~ Hemolisis mikroangipatik karena meningkatnya enzim laktat dehidrogenase. ~ Trombositopenia ( trombosit < 100.000 mm3). ~ Oligohidroamnion, pertumbuhan janin terhambat, dan abrupsio plasenta. ~ Gangguan fungsi hepar karena peningkatan kadar enzim ALT dan AST.
5. Faktor yang berperan pada preeklampsia Etiologi terjadinya preeklampsia hingga saat ini belum diketahui secara pasti. Terdapat banyak teori yang ingin menjelaskan tentang penyebab preeklampsia tetapi tidak ada yang memberikan jawaban yang memuaskan.Tetapi, ada beberapa faktor yang berperan, yaitu: (Padayatty, SJ. 2006)
12
a. Peran Prostasiklin dan Tromboksan Pada preeklampsia dijumpai kerusakan pada endotel vaskuler, sehingga sekresi vasodilatator prostasiklin oleh sel-sel endotelial plasenta berkurang, sedangkan pada kehamilan normal, prostasiklin meningkat. Sekresi
tromboksan oleh trombosit bertambah sehingga timbul vasokonstriksi generalisata dan sekresi aldosteron menurun. Perubahan aktivitas tromboksan memegang peranan sentral terhadap ketidakseimbangan prostasiklin dan tromboksan.Hal ini mengakibatkan pengurangan perfusi plasenta sebanyak 50%, hipertensi, dan penurunan volume plasma. (Laresgoiti, E,. 2010.) b. Peran Faktor Imunologis Preeklampsia sering terjadi pada kehamilan pertama karena pada kehamilan pertama terjadi pembentukan blocking antibodies terhadap antigen plasenta tidak sempurna. Pada preeklampsia terjadi kompleks imun humoral dan aktivasi komplemen. Hal ini dapat diikuti dengan terjadinya pembentukan proteinuria. (Laresgoiti, E,. 2010.) c. Peran Faktor Genetik Bukti yang mendukung berperannya faktor genetik pada penderita
preeklampsia adalah peningkatan Human leukocyte antigen (HLA). Menurut beberapa peneliti,wanita hamil yang mempunyai HLA dengan haplotipe A 23/29, B 44 dan DR 7 memiliki resiko lebih tinggi menderita preeklampsia dan pertumbuhan janin terhambat. (Laresgoiti, E,. 2010.) d. Disfungsi endotel Kerusakan sel endotel vaskuler maternal memiliki peranan pada terjadinya preeklampsia. Kerusakan endotel vaskular pada preeklampsia dapat
13
menyebabkan penurunan produksi prostasiklin, peningkatan aktivitas agregasi trombosit dan fibrinolisis, kemudian diganti oleh trombin dan plasmin. Trombin akan mengkonsumsi antitrombin III sehingga terjadi deposit fibrin. Aktivitas trombosit menyebabkan pelepasan tromboksan A2 dan serotonin sehingga terjadi vasospasme dan kerusakan endotel. (Moffett, A. 2007, Laresgoiti, E,. 2010, Reynolds, C. et al., 2006).
6. Gejala dan tanda Preeklampsia Gejala dan tandanya dapat berupa : a. Hipertensi Hipertensi merupakan kriteria paling penting dalam diagnosa penyakit preeklampsia. Hipertensi ini sering terjadi sangat tiba-tiba. Banyak
14
primigravida dengan usia muda memiliki tekanan darah sekitar 100-110/60-70 mmHg selama trimester kedua. Peningkatan diastolik sebesar 15 mmHg atau peningkatan sistolik sebesar 30 mmHg harus dipertimbangkan b. Hasil pemeriksaan laboratorium Proteinuria merupakan gejala terakhir timbul. Proteinuria berarti konsentrasi protein dalam urin yang melebihi 0,3 gr/liter dalam urin 24 jam atau pemeriksaan kualitatif menunjukan (+1 sampai 2+ dengan metode dipstik) atau > 1 gr/liter melalui proses urinalisis dengan menggunakan kateter atau midstream yang diambil urin sewaktu minimal dua kali dengan jarak waktu 6 jam (Wiknjosastro, 2006). Hemoglobin dan hematokrit meningkat akibat hemokonsentrasi. Trombositopenia biasanya terjadi. Terjadi peningkatan FDP, fibronektin dan penurunan antitrombin III. Asam urat biasanya meningkat diatas 6 mg/dl. Kreatinin serum biasanya normal tetapi bisa meningkat pada preeklampsia berat. Alkalin fosfatase meningkat hingga 2-3 kali lipat. Laktat dehidrogenase bisa sedikit meningkat dikarenakan hemolisis. Glukosa darah dan elektrolit pada pasien preeklampsia biasanya dalam batas normal. Urinalisis ditemukan proteinuria dan beberapa kasus ditemukan hyaline cast. c. Edema Edema pada kehamilan normal dapat ditemukan edema dependen, tetapi jika terdapat edema independen yang djumpai di tangan dan wajah yang meningkat saat bangun pagi merupakan edema yang patologis. Kriteria edema lain dari pemeriksaan fisik yaitu: penambahan berat badan > 2 pon/minggu dan penumpukan cairan didalam jaringan secara generalisata yang disebut
15
pitting edema > +1 setelah tirah baring 1 jam. (Reynolds, C. et al., 2006)
7. Komplikasi Preeklampsia Akibat gejala preeklampsia, proses kehamilan maternal terganggu karena terjadi perubahan patologis pada sistem organ, yaitu : a. Jantung Perubahan pada jantung disebabkan oleh peningkatan cardiac afterload akibat hipertensi dan aktivasi endotel sehingga terjadi ekstravasasi cairan intravaskular ke ekstraselular terutama paru. Terjadi penurunan cardiac preload akibat hipovolemia. (Reynolds, C. et al., 2006) b. Otak Tekanan darah yang tinggi dapat menyebabkan autoregulasi tidak berfungsi. Jika autoregulasi tidak berfungsi, penghubung penguat endotel akan terbuka menyebabkan plasma dan sel-sel darah merah keluar ke ruang ekstravaskular. (Reynolds, C. et al., 2006) c. Mata Pada preeklampsia tampak edema retina, spasmus menyeluruh pada satu atau beberapa arteri, jarang terjadi perdarahan atau eksudat. Spasmus arteri retina yang nyata dapat menunjukkan adanya preeklampsia yang berat, tetapi bukan berarti spasmus yang ringan adalah preeklampsia yang ringan. Skotoma, diplopia dan ambliopia pada penderita preeklampsia merupakan gejala yang menunjukan akan terjadinya eklampsia. Keadaan ini disebabkan oleh perubahan aliran darah pada pusat penglihatan di korteks serebri maupun didalam retina (Wiknjosastro, 2006).
16
d. Paru Edema paru biasanya terjadi pada pasien preeklampsia berat yang mengalami kelainan pulmonal maupun non-pulmonal setelah proses persalinan. Hal ini terjadi karena peningkatan cairan yang sangat banyak, penurunan tekanan onkotik koloid plasma akibat proteinuria, penggunaan kristaloid sebagai pengganti darah yang hilang, dan penurunan albumin yang diproduksi oleh hati. (Reynolds, C. et al., 2006) e. Hati Pada preeklampsia berat terdapat perubahan fungsi dan integritas hepar, perlambatan ekskresi bromosulfoftalein, dan peningkatan kadar aspartat aminotransferase serum. Sebagian besar peningkatan fosfatase alkali serum disebabkan oleh fosfatase alkali tahan panas yang berasal dari plasenta. Pada penelitian yang dilakukan Oosterhof dkk, dengan menggunakan sonografi Doppler pada 37 wanita preeklampsia, terdapat resistensi arteri hepatika. Nekrosis hemoragik periporta di bagian perifer lobulus hepar menyebabkan terjadinya peningkatan enzim hati didalam serum. Perdarahan pada lesi ini dapat mengakibatkan ruptur hepatika, menyebar di bawah kapsul hepar dan membentuk hematom subkapsular (Reynolds, C. et al., 2006).
glomeruloendoteliosis, yaitu pembengkakan dari kapiler endotel glomerular yang menyebabkan penurunan perfusi dan laju filtrasi ginjal. Konsentrasi asam urat plasma biasanya meningkat terutama pada preeklampsia berat. Pada
17
sebagian besar wanita hamil dengan preeklampsia, penurunan ringan sampai sedang laju filtrasi glomerulus tampaknya terjadi akibat berkurangnya volume plasma sehingga kadar kreatinin plasma hampir dua kali lipat dibandingkan dengan kadar normal selama hamil (sekitar 0,5 ml/dl). (Reynolds, C. et al., 2006). Namun pada beberapa kasus preeklampsia berat, kreatinin plasma meningkat beberapa kali lipat dari nilai normal ibu tidak hamil atau berkisar hingga 2-3 mg/dl. Hal ini disebabkan perubahan intrinsik ginjal akibat vasospasme yang hebat (Reynolds, C. et al., 2006). Kelainan pada ginjal biasanya dijumpai proteinuria akibat retensi garam dan air. Retensi garam dan air terjadi karena penurunan laju filtrasi natrium di glomerulus akibat spasme arteriol ginjal. Pada pasien preeklampsia terjadi penurunan ekskresi kalsium melalui urin karena meningkatnya reabsorpsi di tubulus (Reynolds, C. et al., 2006). Kelainan ginjal yang dapat dijumpai berupa glomerulopati, terjadi karena peningkatan permeabilitas terhadap sebagian besar protein dengan berat molekul tinggi, misalnya: hemoglobin, globulin, dan transferin. Protein protein molekul ini tidak dapat difiltrasi oleh glomerulus. (Reynolds, C. et al., 2006).
e. Darah Kebanyakan pasien preeklampsia mengalami koagulasi intravaskular (DIC) dan destruksi pada eritrosit. Trombositopenia merupakan kelainan yang sangat sering, biasanya jumlahnya kurang dari 150.000/l ditemukan pada 15
18
20 % pasien. Level fibrinogen meningkat pada pasien preeklampsia dibandingkan dengan ibu hamil dengan tekanan darah normal. Jika ditemukan level fibrinogen yang rendah pada pasien preeklampsia, biasanya berhubungan dengan terlepasnya plasenta sebelum waktunya (placental abruption). (Reynolds, C. et al., 2006). Pada 10 % pasien dengan preeklampsia berat dapat terjadi HELLP syndrome yang ditandai dengan adanya anemia hemolitik, peningkatan enzim hati dan jumlah platelet rendah. (Reynolds, C. et al., 2006).
f. Sistem Endokrin dan Metabolisme Air dan Elektrolit Pada preeklampsia, sekresi renin oleh aparatus jukstaglomerulus berkurang, proses sekresi aldosteron pun terhambat sehingga menurunkan kadar aldosteron didalam darah. Pada ibu hamil dengan preeklampsia kadar peptida natriuretik atrium juga meningkat. Hal ini terjadi akibat ekspansi volume yang menyebabkan peningkatan curah jantung dan penurunan resistensi vaskular perifer. (Reynolds, C. et al., 2006). Pada pasien preeklampsia terjadi pergeseran cairan dari intravaskuler ke interstisial yang disertai peningkatan hematokrit, protein serum, viskositas darah dan penurunan volume plasma. Hal ini mengakibatkan aliran darah ke jaringan berkurang dan terjadi hipoksia. (Wiktor H, et al., 2004)
8. Akibat preeklampsia pada janin Penurunan aliran darah ke plasenta mengakibatkan gangguan fungsi plasenta. Hal ini mengakibatkan hipovolemia, vasospasme, penurunan perfusi
19
uteroplasenta dan kerusakan sel endotel pembuluh darah plasenta sehingga mortalitas janin meningkat (Sarwono prawirohardjo, 2009). Dampak preeklampsia pada janin, antara lain: Intrauterine growth restriction (IUGR) atau pertumbuhan janin terhambat, oligohidramnion, prematur, bayi lahir rendah, dan solusio plasenta. (Wiktor H, et al., 2004)
9. Penatalaksanaan Preeklampsia Tujuan utama penanganan preeklampsia adalah mencegah terjadinya eklampsia, melahirkan bayi tanpa asfiksia dengan skor APGAR baik, dan mencegah mortalitas maternal dan perinatal. (Reynolds, C. et al., 2006) a. Preeklampsia ringan Istirahat di tempat tidur merupakan terapi utama dalam penanganan preeklampsia ringan. Istirahat dengan berbaring pada sisi tubuh menyebabkan aliran darah ke plasenta dan aliran darah ke ginjal meningkat, tekanan vena pada ekstremitas bawah menurun dan reabsorpsi cairan bertambah.Selain itu dengan istirahat di tempat tidur mengurangi kebutuhan volume darah yang beredar dan juga dapat menurunkan tekanan darah. Apabila preeklampsia tersebut tidak membaik dengan penanganan konservatif, dalam hal ini kehamilan harus diterminasi jika mengancam nyawa maternal (Wiknjosastro, 2006). Selain itu penggunaan obat antihipertensi dalam menanggulangi kemungkinan terjadinya preeclampsia berat atau eklampsia dimungkinkan seperti pada gambar 5 b. Preeklampsia berat Pada pasien preeklampsia berat segera harus diberi obat sedatif kuat untuk mencegah timbulnya kejang. Apabila sesudah 12 24 jam bahaya akut sudah
20
diatasi, tindakan terbaik adalah menghentikan kehamilan. Sebagai pengobatan mencegah timbulnya kejang, dapat diberikan larutan magnesium sulfat (MgSO4) 20% dengan dosis 4 gram secara intravena loading dose dalam 4-5 menit. Kemudian dilanjutkan dengan MgSO4 40% sebanyak 12 gram dalam 500 cc ringer laktat (RL) atau sekitar 14 tetes/menit. Tambahan magnesium sulfat hanya dapat diberikan jika diuresis pasien baik, refleks patella positif dan frekuensi pernafasan lebih dari 16 kali/menit. Obat ini memiliki efek menenangkan, menurunkan tekanan darah dan meningkatkan diuresis. Selain magnesium sulfat, pasien dengan preeklampsia dapat juga diberikan klorpromazin dengan dosis 50 mg secara intramuskular ataupun diazepam 20 mg secara intramuskular (Wiknjosastro, 2006).
Pada penelitian yang dilakukan pada jurnal yang ditelaah diatas, suplementasi dengan vitamin C dan E tidak menurunkan frekuensi dampak primer. Peneliti memilih dampak primer sebagai onset baru terhadap hipertensi pada
21
kehamilan sesuai dengan data-data komplikasi maternal, fetal dan neonatal sehingga dapat dinilai apakah terapi tersebut dapat mencegah komplikasi yang serius. Peneliti tidak menilai adanya proteinuria sebagai bagian dari dampak primer karena hipertensi berat dapat terjadi tanpa proteinuria yang berhubungan dengan dampak buruk pada maternal dan fetal (Buchbiner et al, 2002). Penelitian ini menggunakan jumlah sampel yang lebih banyak dari beberapa penelitian sebelumnya yaitu sebanyak 10.154 subjek yang dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok yang diberi vitamin sebanyak 5088 dan kelompok yang diberi plasebo sebanyak 5066. Tetapi terdapat 2 partisipan yang dihilangkan karena atas permintaan pasien dan atas permintaan dewan review intitusi sehingga jumlah subjek penelitian menjadi 10.152. Beberapa kekurangan yang dimiliki penelitian ini adalah adanya subjek yang mengalami loss to follow up serta efek samping yang ditimbulkan dari terapi vitamin dan plasebo. Subjek penelitian yang mengalami loss to follow up yaitu sebanyak 94 perempuan pada kelompok vitamin dan 89 perempuan pada kelompok plasebo. Efek samping utama yang dilaporkan yaitu nausea (7,3% pada kelompok vitamin dan 6,8% pada kelompok plasebo dengan P=0,31) dan vomitus (4,4% pada kelompok vitamin dan 4% pada kelompok plasebo dengan P=0,23). Efek samping ini tentunya dapat mengurangi efektifitas suatu obat.
Dari hasil penelitian meununjukkan bahwa kriteria dampak primer penelitian ditemukan pada 305 perempuan di kelompok vitamin (6,1%) dan 285 perempuan di kelompok plasebo (5,7%) (relative risk, 1.07; 95% confidence
22
interval [CI], 0.91 sampai 1.25). Hal ini menunjukkan bahwa tidak terdapat hasil yang signifikan antara kedua kelompok tersebut. Rata-rata dampak sekunder pun menunjukkan tidak terdapat hasil yang signifikan antara rata-rata kejadian
Di antara perempuan yang ditemukan pada kriteria dampak primer yaitu sebanyak 164 perempuan (27,8%) memiliki hiperetensi berat dan 321 perempuan (54,4%) memiliki preeklampsia (40 preeklampsia ringan; 257 preeklampsia berat; 10 perempuan mengalami HELLP syndrome; 14 perempuan eklampsia). Hal ini menunjukkan bahwa tidak terlihat terapi yang bermanfaat pada perempuan
dengan hipertensi berat atau ringan pada kehamilan (relative risk, 1.07; 95% CI, 0.89 sampai 1.27). Rata-rata kejadian lanjutan buruk pada neonatus juga tidak menunjukkan hasil yang signifikan pada kedua kelompok tersebut. (Rumbold, AR. et al.,2006)
23
Hasil yang tidak signifikan ini terjadi karena ternyata SO bukan merupakan satu-satunya hal yang terjadi pada patofisiologi preeclampsia (gambar 2). SO hanya didapatkan pada sebagian kelompok perempuan tertentu sehingga tentunya tidak memberikan hasil yang signifikan pada seluruh kasus preeklampsia. Penelitian oleh Padayatty & Levine tahun 2006 menjelaskan bahwa terdapat
24
beberapa kelompok perempuan yang sudah memiliki konsentrasi vitamin C dan E yang adekuat sebelum diberikannya terapi. Pada penelitian ini, sebanyak 80% perempuan mengkonsumsi vitamin saat prenatal yang mengandung vitamin C sebesar 100 mg dan 22 IU alpha-tocopherol (vitamin E) (Padayatty & Levine, 2006). Dosis askorbat sebesar 150 mg per hari menghasilkan kosentrasi puncak pada plasma dan jaringan. Konusmsi 1000 mg per hari dapat meningkatkan konsentrasi plasma hanya sebesar 25% di atas konsumsi vitamin C 150 mg setiap hari . (Rumbold, AR. et al.,2006)
25
A. 1.
Metode Populasi Penelitian Penelitian dilakukan dari Juli 2003 sampai Februari 2008 pada 16 senter klinik dan data independen yang berkoordinasi dengan MFMU network. Kriteria inklusi : Perempuan hamil dengan kehamilan tunggal pada usia gestasi kurang dari 16 minggu masuk dalam kriteria inklusi pada penelitian ini. Usia gestasi kemudian dirandomisasi diantara usia 9 minggu 0 hari dan 16 minggu 6 hari. Selain itu, perempuan tersebut tidak pernah memiliki kehamilan sebelumnya. Usia gestasional ditentukan sebelum randomisasi dengan menggunakan algoritme yang menggunakan perhitungan hari pertama haid terakhir dan hasil pemeriksaan pertama USG. Kriteria eksklusi : Perempuan yang masuk kriteria eksklusi adalah jika mereka memiliki tekanan darah sistolik (135 mmHg atau lebih), peningkatan tekanan darah diastolik (85 mmHg atau lebih) atau proteinuria (300 mg protein atau lebih dihitung pada sampel urin 24 jam atau hasil urin dipstik protein +1 atau lebih), sedang atau pernah menjalani terapi antihipertensi atau sedang mengkonsumsi vitamin C 150 mg atau vitamin E 75IU setiap hari. Kriteria eksklusi lainnya adalah diabetes yag terdeteksi sebelum kehamilan, terapi dengan obat antiplatelet atau NSAID, perdarahan uterus dalam minggu
26
peneleitian, kondisi medik serius, kelainan fetus atau aneuploidi, hasil in vitro fertilization (IVF) pada kehamilan sekarang atau penggunaan obatobatan terlarang atau alkohol.
2.
Desain penelitian Pada perempuan dengan usia kehamilan tidak lebih dari 15
minggu dan berpartisipasi dalam penelitian ini diberikan plasebo dan diminta untuk mengembalikan dalam waktu 2 minggu. Kemudian mereka yang masuk kriteria diberikan kapsul yang mengandung kombinasi vitamin C (asam askorbat) 1000 mg dan vitamin E (RRR-alpha-tocopherol acetate) atau plasebo (mineral oil). Kapsul vitamin dan plasebo diproduksi oleh Strides yang tidak berperan dalam studi penelitian ini, analisis atau interpretasi data, preparasi naskah atau keputusan untuk mengumpulkan naskah publikasi. Metode penelitian dengan stratifikasi berdasarkan pada senter klinik dan digunakan oleh pusat koordinasi untuk menciptakan urutan randomisasi ini16; kotak yang berisi kapsul dikemas berdasarkan urutan tersebut. Partisipan dan peneliti tidak mengetahui pemberian terapi tersebut. Perempuan tersebut diinstruksikan untuk mengkonsumsi obat tersebut sampai waktu melahirkan. Kemudian dilaporkan efek samping, tekanan darah, kadar protein yang dinilai dengan urin dipstik. Peneliti juga mengambil data pada saat kelahiran yaitu data-data maternal dan neonatal. Penilaian dampak primer dan diagnosis preeklampsia, diidentifikasikan pada bagan semua perempuan dengan hipertensi pada kehamilan yang
27
direview oleh 3 reviewer yang tidak mengetahui pemberian terapi ini. Semua data dikumpulkan dan diabstrakan oleh anggota peneliti bersertifikasi pada senter klinik dan diberikan sebagai database yang dikelola oleh senter koordinasi data independen yang bertanggung jawab terhadap analisis data. Penelitian diterima oleh dewan review institusi pada masing-masing senter klinik dan pusat koordinasi data. Semua partisipan diberikan informed consent sebelum dilakukan penelitian.
3.
Dampak Primer Dampak primer menunjuk pada hipertensi pada kehamilan dan dampak serius pada ibu dan fetus atau neonatus yang berhubungan dengan hipertensi berat pada kehamilan seperti peningkatan kadar enzim (kadar aspartate aminotransferase 100 U per liter), trombositopenia (trombosit <100,000 per kubik millimeter), peningkatan kadar serum kreatinin (1.5 mg per desiliter [132.6 mol per liter]), kejang eklampsia, prematuritas, kematian ferus setelah 20 minggu gestasi atau kematian neonatal. Diagnosis hipertensi berdasarkan pada perhitungan tekanan darah selama atau lebih dari usia kehamilan 20 minggu tetapi tidak termasuk tekanan darah intraoperatif dan tekanan sistolik intrapartum. Hipertensi berat pada kehamilan adalah tekanan sistolik lebih dari sama dengan 160 mmHg atau tekanan darah diastolik lebih dari sama dengan 110 mmHg pada 2 kali pemeriksaan 2 sampai dengan 240 jam atau hanya pada 1 kali perhitungan. Hipertensi ringan pada kehamilan merupakan tekanan darah sistolik diantara 140 dan 159 mmHg atau tekanan diastolik diantara 90-109 mmHg
28
pada 2 kali pemeriksaan 2 sampai dengan 240 jam atau hanya pada 1 kali perhitungan. Selain itu, hasil laboraturium yang abnormal
dipertimbangkan dari adanya ketidaknormalan dalam 10 hari sebelum atau setelah onset hipertensi pada kehamilan.
4.
Dampak sekunder Dampak sekunder merupakan dampak terhadap preeklampsia dan kondisi maternal dan neonatal. Preeklampsia ringan didefinisikan sebagai hipertensi ringan pada kehamilan yang terdeteksi adanya proteinuria dalam 72 jam sebelum atau setelah peningkatan tekanan darah. Proteinuria didefinisikan sebagai jumlah ekskresi protein sebesar 300 mg atau lebih pada sampel urin 24 jam; pada pemeriksaan dipstik +2 atau lebih; ratio protein dan kreatinin sebesar 0,35 atau lebih jika sampel urin 24 jam tidak tersedia. Setelah ketuban pecah, hanya sampel urinka teterisasi yang dianggap sebagai kriteria diagnosis. Preeklampsia berat didefinisikan sebagai hipertensi berat pada kehamilan dengan ekskresi protein 5 gram atau lebih pada sampel urin 24 jam; hipertensi ringan pada kehamilan dengan oliguria (<500 ml pada sampel urin 24 jam), oedem pulmo (dikonfirmasi dengan radiografi) atau trombositopenia (<100.000 per kubik milimeter). HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzyme levels and a low platelet count) didefiniskan apabila terdapat trombosit kurang dari 100,000 per kubik millimeter, kadar aspartate aminotransferase 100 U per liter atau lebih dan adanya hemolisi (kadar laktat dehidrogenase 600 U per liter atau kadar
29
5.
Analisis Statistik Expected rate dari dampak primer pada kelompok plasebo diperkirakan dari penelitian MFMU Network aspirin dosis rendah untuk mencegah preeklampsia pada perempuan nulipara.18 Peneliti
memperkirakan dari sampel 10.000 perempuan dengan 90% power maka dapat menunjukkan penurunan sebanyak 30% pada rata-rata hasil prmer dari 4% pada kelompok plasebo dan 2,7% pada kelompok vitamin, dengan two-sided type I error rate of 5%. Komite keamanan dan data independen memonitor hasil percobaan dan meriview hasil sementara penelitian. Metode kelompok sequensial digunakan untuk mengkarateristikkan rata-rata pada type I error; pemilihan fungsi dilakukan oleh LanDeMets generalization of the
OBrienFleming boundary. Tiga analisis sementara dikerjakan. Analisis akhir dari dampak primer menggunakan two-tailed P values kurang dari 0.045 untuk mengindikasikan signifikansi statistik. Namun, sejak pengaturan diminimalisir, peneliti menggunakan 95% CI. Data dari semua perempuan dianalisis berdasarkan kelompok untuk dirandomisasi. Variabel continuos dibandingkan dengan menggunakan Wilcoxon rank-sum test dan variabel kategorik dengan menggunakan chisquare test. Semua dampak sekunder , P value kurang dari 0,05
30
dipertimbangkan sebagai signifikansi statistik dan P value tidak mengatur beberapa komparasi atau perbandingan.
B. Hasil 1. Populasi Penelitian Gambar 1 menunjukkan follow up dari perempuan yang berpartisipasi pada penelitian ini. Sebanyak 10.154 perempuan
dirandomisasi menjadi sebuah kelompok penelitian; 5088 menerima vitamin dan 5066 menerima plasebo. Terdapat 2 partisipan yang dihilangkan karena atas permintaan pasien dan atas permintaan dewan review intitusi sehingga menghasilkan 10.152 perempuan. Sebanyak 94 perempuan pada kelompok vitamin dan 89 perempuan pada kelompok plasebo mengalami lost to follow-up. Karakteristik dasar pada 2 kelompok penelitian serupa (Tabel 1). Sebanyak 77% dari subjek penelitian mendapat vitamin prenatal atau multivitamin pada saat randomisasi. Data kehamilan pada 9969
perempuan tersedia, median ratio pada saat pemberian kapsul, antara waktu randomisasi dan melahirkan yaitu sekitar 88% pada kedua kelompok. Efek samping dilaporkan pada 11,2% perempuan tetapi tidak terdapat hasil yang signifikan antara kedua kelompok. Efek samping utama yang umum terjadi yaitu nausea (7,3% pada kelompok vitamin dan 6,8% pada kelompok plasebo dengan P=0,31) dan vomitus (4,4% pada kelompok vitamin dan 4% pada kelompok plasebo dengan P=0,23).
31
2.
Hasil Penelitian Kriteria dampak primer penelitian ini ditemukan pada 305 perempuan di kelompok vitamin (6,1%) dan 285 perempuan di kelompok plasebo (5,7%) (relative risk, 1.07; 95% confidence interval [CI], 0.91 sampai 1.25). Tidak terdapat hasil yang signifikan antara kedua kelompok tersebut (Tabel 2). Rata-rata dampak sekunder pada maternal ditunjukkan pada tabel 3. Tidak terdapat hasil yang signifikan antara rata-rata kejadian preeklampsia pada kelompok vitamin dan plasebo (7,2% dan 6,7%). Di antara perempuan yang ditemukan pada kriteria hasil primer, sebanyak 164 perempuan (27,8%) memiliki hiperetensi berat dan 321 perempuan (54,4%) memiliki preeklampsia (40 preeklampsia ringan; 257
preeklampsia berat; 10 perempuan mengalami HELLP syndrome dan 14 perempuan eklampsia). Hal ini menunjukkan bahwa tidak terlihat terapi yang bermanfaat pada perempuan dengan hipertensi berat atau ringan pada kehamilan (relative risk, 1.07; 95% CI, 0.89 sampai 1.27). Terdapat 2 perempuan (1 dari masing-masing kelompok) meninggal akibat dari kardiomiopati peripartum. Rata-rata kejadian lanjutan buruk pada neonatus juga tidak menunjukkan hasil yang signifikan pada kedua kelompok
tersebut (Tabel 4). Peneliti menggunakan analisis post hoc subgroup sebagai dasar usia kehamilan pada randomisasi (<13 minggu dan 13 minggu). Hasil tersebut tidak dapat membedakan secara signifikan subgroup-subgroup tersebut (P = 0.54 ). Antara 4343 perempuan yang masuk kedalam
32
6,6% pada kelompok vitamin dan dibandingkan dengan 5,9% pada kelompok plasebo (relative risk, 1.12; 95% CI, 0.89 sampai 1.42); antara 5626 perempuan yang mendaftar atau setelah usia kehamilan 13 minggu, dampak primer terjadi pada 5,7% pada kelompok vitamin dan 5,6% pada kelompok plasebo (relative risk, 1.02; 95% CI, 0.82 sampai 1.26).
C. Diskusi Pada penelitian ini, suplementasi dengan vitamin C dan E tidak menurunkan frekuensi dampak primer. Peneliti memilih dampak primer sebagai onset baru pada hipertensi kehamilan sesuai dengan datadata komplikasi maternal, fetal dan neonatal sehingga dapat dinilai apakah terapi tersebut dapat mencegah komplikasi yang serius . Peneliti tidak menilai adanya proteinuria sebagai bagian dari dampak primer karena hipertensi berat dapat terjadi tanpa proteinuria yang berhubungan dengan dampak buruk pada maternal dan fetal. (Rumbold, AR. et al.,2006) Diagnosis proteinuria yang berdasar dengan penilaian sampel urin kualitatif atau penilaian ratio protein dan kreatinin tidak dapat dibandingkan dengan diagnosis yang berdasar sampel urin 24 jam. Dampak primer yang diteliti ini berdasarkan diagnosis preeklampsia konvensional yaitu preeklampsia sebagai dampak utama sekunder. Rata-rata
preeklampsia ringan dan berat, HELLP syndrome dan eklampsia tidak menunjukkan efek yang signifikan terhadap terapi vitamin. (Rumbold, AR. et al.,2006) Beberapa penelitian lain telah menilai efektivitas vitamin C
33
dan E dalam mencegah preeklampsia. Dosis vitamin yang digunakan pada penelitian sebelumnya sama dengan yang digunakan pada penelitian ini. (Rumbold, AR. et al.,2006) Masing-masing penelitian terdahulu memiliki jumlah sampel yang lebih sedikit dari penelitian ini dan hanya 1 penelitian terdahulu yang yang menggunakan subjek berisiko rendah. Pada penelitian ini digunakan terapi lebih awal dibandingkan dengan penelitian lain. Vitamin pada penelitian preeklampsia (VIP; Current Controlled Trials number, ISRCTN62368611) merupakan suplementasi antioksidan untuk mencegah preeklampsia pada perempuan berisiko tinggi tetapi hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa terdapat peningkatan rata-rata komplikasi pada perempuan dan bayi ketika menerima vitamin selama hamil. (Rumbold, AR. et al.,2006) Pada penelitian tersebut menunjukkan bahwa terdapat hasil yang signifikan bahwa lebih banyak bayi lahir dengan berat rendah pada kelompok yang menerima terapi vitamin dibandingkan dengan kelompok kontrol, hipertensi gestasional dan penggunaan terapi antihipertensi pun banyak terjadi pada kelompok vitamin. Meskipun rata-rata kematian
perinatal sama pada kedua kelompok, analisis post hoc menunjukkan bahwa rata-rata kejadian stillbirth lebih tinggi (dan kematian neonatal lebih rendah) pada kelompok vitamin daripada kelompok kontrol. (Rumbold, AR. et al.,2006) Peneliti tersebut juga tidak menemukan hasil yang signifikan antara kelompok dengan berat lahir rendah dan kejadian still birth. Selain itu, peneliti tidak menemukan peningkatan frekuensi hipertensi gestasional
34
pada kelompok vitamin dibandingkan dengan kelompok plasebo. Peneliti tersebut pun tidak mengumpulkan data sebelumnya tetapi hanya menampilkan penggunaan antihipertensi secara signifikan terdapat
peningkatan antihipertensi yang ditemukan pada kelompok vitamin. . (Rumbold, AR. et al.,2006) Kenapa terapi dengan vitamin sebagai antioksidan tidak berhasil mencegah dampak hipertensi pada kehamilan pada penelitian ini? Hal ini dapat terjadi karena walaupun stres oksidatif (SO) terjadi pada
preeklampsia, SO bukan merupakan satu-satunya hal yang terjadi pada patofisiologi keadaan tersebut. Selain itu, sebelumnya juga dijelaskan pada penelitian-penelitian
sudah memiliki konsentrasi vitamin C dan E yang adekuat sebelum diberikannya terapi (Rumbold, AR. et al.,2006; Xiong Y., et al. 2009; Zhang, J, et al. 2008) Kemungkinan terapi ini lebih bermanfaat pada perempuan yang mengalami defisiensi vitamin tidaklah didukung oleh penelitian World
Health Organization (ISRCTN86677348). Penelitian tersebut menyatakan suplementasi vitamin C dan E dibandingkan dengan plasebo tidak
menurunkan risiko preeklampsia pada populasi risiko tinggi dan defisiensi nutrisi (relative risk with vitamins, 1.0; 95% CI, 0.9 sampai 1.3) . (Rumbold, AR. et al.,2006; Xiong Y., et al. 2009; Zhang, J, et al. 2008) Dosis vitamin C dan E yang digunakan pada penelitian ini ditentukan oleh penelitian dasar sebelumnya yang menunjukkan bahwa dosis tersebut tidak hanya dapat menurunkan frekuensi preeklampsia tetapi
35
juga menurunkan adanya SO. Waktu pemberian antioksidan juga sangat penting dipertimbangkan. Antioksidan memerlukan waktu yang relevan untuk melawan pro-oksidan. Burton dan Jaunix menemukan bahwa onset aliran darah intervillous terjadi pada usia kehamilan 8-10 minggu dan hal ini berhubungan dengan ledakan SO (Rumbold, AR. et al.,2006; Xiong Y., et al. 2009; Zhang, J, et al. 2008) Terapi antioksidan pada penelitian ini diawali pada usia kehamilan 9 sampai 16 minggu dengan 44% perempuan memulai terapi sebelum usia kehamilan 13 minggu, pada analisis post hoc subgrup
terbatas pada perempuan yang berobat sebelum usia kehamilan 13 minggu, sehingga tidak ada keuntungan yang terlihat pada suplementasi vitamin. Peneliti juga tidak dapat meyakini bahwa terdapat antioksidan lain yang dapat memberikan hasil efektif. (Rumbold, AR. et al.,2006; Xiong Y., et al. 2009; Zhang, J, et al. 2008)
36
BAB IV KESIMPULAN
1. Suplementasi vitamin C (dosis 1000 mg per hari) dan vitamin E (400 IU per hari) tidak mengurangi rata-rata dampak serius yang terjadi akibat hipertensi pada kehamilan pada perempuan nulipara berisiko rendah. 2. Penelitian sebelumnya menunjukkan hasil yang sama yaitu kurangnya efikasi pemberian terapi pada perempuan berisiko tinggi dan defisiensi vitamin C dan E. 3. Beberapa penelitian lain pun menunjukkan bahwa tidak mendukung penggunaan vitamin C dan E untuk mengurangii risiko preeklampsia atau komplikasiya.
37
38