HERRAMIENTAS PARA INVESTIGAR

Tipos de diseo en estudios epidemiolgicos

Epidemiologic study design types
* Mdico especialista en Ginecologa y Obstetricia. CEMIC. Centro de Educacin Mdica e Investigaciones Clnicas Norberto Quirno** Licenciado en Gentica. CEMIC. Centro de Educacin Mdica e Investigaciones Clnicas Norberto QuirnoCorrespondencia: hkrupitzki@cemic.edu.ar || Recibido: 14 de mayo de 2007, aceptado el 24 de mayo de 2007.

Krupitzki Hugo*, Poletta Fernando**

Resumen
Una etapa esencial en el diseo de un estudio epidemiolgico es el plan desarrollado para evaluar una hiptesis de relacin causal entre una o ms exposiciones y un resultado en salud. El propsito del diseo de un estudio es transformar una hiptesis terica en una hiptesis operativa que pueda ser empricamente testeada. Dado que todos diseos tienen potenciales debilidades, es importante comprender las fortalezas y limitaciones de cada diseo. Los estudios pueden ser clasificados en experimentales y observacionales. La diferencia fundamental es que en los estudios experimentales el investigador puede controlar las condiciones del mismo, asignando a los participantes a un grupo con intervencin o a un grupo de comparacin (conocido como control) y determinar las condiciones de la intervencin. En los estudios observacionales la asignacin de los participantes a uno u otro grupo se basa en condiciones preexistentes y caractersticas de los participantes. Palabras Claves: Epidemiologa, Mtodos Epidemiolgicos, Caractersticas de los Estudios Epidemiolgicos, Ensayos Clnicos, Ensayos Clnicos Randomizados. Diaeta (B.Aires) 2007:25 (119):25-32. ISSN 0328-1310

Abstract
A key stage in the design of an epidemiologic study is the plan developed to assess a hypothesis about the cause relationship between one or more exposures and a health outcome. The purpose of a study design is to transform a theoretical hypothesis into an operational hypothesis that can be empirically tested. Since all study designs have potential weaknesses, it is important to understand the specific strengths and limitations of each design. Studies can be classified as either experimental or observational. The key difference between these two types is that experimental epidemiologists can control the conditions of the study by assigning the participants to either an experimental group or a comparison (also known as control) group, and determine the conditions of the intervention. In observational studies, the assignment of participants to either of the groups is based on preexisting conditions and characteristics of the participants.

Key words: epidemiology, epidemiologic methods, epidemiologic study characteristics, clinical trials, randomized controlled trial.

La epidemiologa es el estudio de la distribucin de las enfermedades y de sus factores determinantes. El trmino epidemiologa se deriva de las palabras griegas epi que significa sobre y demos que es pueblo, y se refiere al estudio de la salud y la enfermedad de las poblaciones humanas, especficamente de los modelos de salud y enfermedad y de los factores que influyen en estos patrones(1). La epidemiologa difiere de la medicina clnica en dos aspectos principales: 1) los epidemilogos estudian grupos de personas, no individuos; 2) los epidemilogos estudian personas sanas, adems de enfermas y tratan de encontrar las diferencias entre los

Qu es la epidemiologa?

afectados y los no afectados y la relacin entre estas diferencias y la etiopatognesis de la enfermedad. Una vez obtenido el conocimiento epidemiolgico de una enfermedad, se lo utiliza para tratar de entender las causas que la determinan, para programar polticas de salud pblica y encauzar el tratamiento(2). La aplicacin de esta informacin obtenida de poblaciones en la toma de decisiones sobre pacientes individuales es lo que se conoce como epidemiologa clnica o su denominacin ms reciente: medicina basada en la evidencia. El desarrollo de un estudio de investigacin implica varias etapas: la identificacin del problema a investigar y la revisin del estado actual del conociDIAETA (B.Aires) 2007 Vol. 25 N 119

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miento, la definicin clara de un objetivo del estudio con el propsito de formular la hiptesis de trabajo, el diseo del mismo, la recoleccin y anlisis de los datos y finalmente la comunicacin de los resultados(3).

Diseo de estudios en investigacin epidemiolgica

Tipos de estudios en epidemiologa
El diseo de un estudio de investigacin epidemiolgica constituye una aproximacin terica para poder abordar el problema o situacin a investigar. Constituye la parte ms importante de toda investigacin, ya que en este ejercicio terico el investigador define y condiciona la forma, los procedimientos y el anlisis a utilizar en la investigacin. Kleinbaum, Kupper y Mrgenstren sealan como objetivos de la investigacin epidemiolgica los siguientes: a. Describir el estado de salud de las poblaciones. b. Explicar la etiologa de las enfermedades. c. Predecir el nmero de casos de enfermedad y la distribucin del estado de salud dentro de las poblaciones. d. Controlar la distribucin de la enfermedad en la poblacin. La utilizacin de diferentes abordajes (diseos de investigacin) para responder a estas eventuales hiptesis de trabajo obedece al tipo de problema o variable que intentar ser explicada, de ah la impor-

tancia de definir adecuadamente el problema o circunstancia a investigar(1). Existen numerosos esquemas para clasificar los diseos de investigacin. Se ha adoptado aqu el que clasifica en aquellos estudios en que slo se observa a los sujetos y se registran sus caractersticas, tambin llamados estudios observacionales y en los que existe algn tipo de intervencin por parte del investigador (administracin de un frmaco, un procedimiento o un tratamiento), llamados experimentales (figura 1).(4) Los estudios observacionales pueden ser descriptivos (no prueban hiptesis causa-efecto), entre los que se encuentran los reportes de serie de casos, los estudios de corte transversal y los estudios ecolgicos. Estos estudios describen generalmente la frecuencia y las caractersticas ms importantes de un problema de salud. Constituyen una aproximacin inicial a la investigacin cientfica sobre las circunstancias relacionadas con una enfermedad u evento. Proporcionan informacin sobre su magnitud, frecuencia y caractersticas ms importantes (persona, lugar y tiempo). Los datos proporcionados por estos estudios son utilizados por los administradores de salud as como para los epidemilogos y los clnicos con el fin de identificar grupos de poblacin vulnerables y distribuir los recursos o bien son el primer paso en la investigacin de los determinantes de enfermedad y la identificacin de los factores de riesgo(5). As por ejemplo, Burrows y colaboradores(6), estudiaron en una muestra de nios chilenos que con-

Figura 1. Tipos de diseos de investigacin

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sultaron en una clnica de obesidad con el objeto de conocer la frecuencia de sndrome metablica Los estudios observacionales analticos (prueban hiptesis causales) como los estudios de casos y controles y los estudios de cohorte permiten probar hiptesis de causalidad, es decir una relacin de causa efecto. Por otro lado, los estudios experimentales son siempre analticos y prospectivos, y si participan pacientes humanos son conocidos clsicamente como ensayos clnicos. Reporte de serie de casos: Son simples recuentos descriptivos de aspectos interesantes y novedosos observados en un grupo de pacientes o individuos que comparten una enfermedad o caracterstica, vistos en un perodo de tiempo. Estos estudios aunque son muy tiles para formular hiptesis, no sirven para evaluar o testar la presencia de una asociacin, puesto que no incluyen sujetos control, es decir personas sin la enfermedad o problema que se describe. As, por ejemplo, Cukovic-Cavka y colaboradores reporta como novedoso un caso clnico de absceso heptico por Lactobacillus acidophilus en un paciente con enfermedad de Crohn, advirtiendo, que si bien es infrecuente, esta bacteria puede asociarse a una sepsis, especialmente en sujetos con enfermedades o tratamientos que comprometen la inmunidad(7). Estudios transversales: Tambin conocidos como estudios de prevalencia analizan las caractersticas de un grupo de personas en un momento determinado (ms que en un perodo dado). Estn diseados para determinar Qu est pasando? y analizan simultneamente la exposicin y la enfermedad en una poblacin bien definida en un momento determinado. El estudio simultaneo de exposicin y enfermedad no permite conocer la secuencia temporal de los hechos y por lo tanto no posible evaluar si uno precede al otro, como por ejemplo, un estudio que analice obesidad y sedentarismo no podr determinar, bajo este tipo de diseo, si uno es consecuencia del otro. Nobre y colaboradores describieron la frecuencia de factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares asociados al sobrepeso y estilos de vida en escolares brasileos de San Pablo, entre 5 y 8 grado. Mediante un cuestionario administrado a los alumnos y

Estudios observacionales descriptivos

la medicin del ndice de masa Corporal observaron que de los 2125 casos, el 24% tena sobrepeso o eran obesos, el 53% tena hbitos alimentarios inapropiados, el 15% eran sedentarios, el 62% ingera alcohol y el 23% fumaba. Estos factores de riesgo fueron mas frecuentes en alumnos de escuelas privadas, respecto de los concurrentes a escuelas pblicas. El estudio entonces, sugiere que la deteccin temprana de estos factores de riesgo en la escuela apoya la implementacin de prcticas educacionales preventivas en los escolares(8). De este modo, los estudios transversales se utilizan fundamentalmente para conocer la prevalencia de una enfermedad o de un factor de riesgo y son de utilidad para conocer aspectos de salud de una comunidad y determinar sus necesidades as como para generar hiptesis etiolgicas. Estudios ecolgicos: Estos estudios se caracterizan fundamentalmente, por utilizar datos agregados de la poblacin, y no datos individuales. Es decir que la unidad de anlisis son poblaciones o grupos de personas y no individuos, y por lo tanto las inferencias generadas a partir de las conclusiones de estos estudios, debern efectuarse sobre las poblaciones y no sobre personas. Generalmente describen la frecuencia de una enfermedad en la poblacin en relacin a variables como ingreso per capita, consumo de alimentos, recursos de salud, etc. Un ejemplo es la correlacin entre la mortalidad por una determinada enfermedad con el consumo per cpita de sal en diferentes poblaciones. Como ejemplo Grant, con el objetivo de identificar determinantes de la dieta y ambientales para la prevencin del cncer de prstata, correlaciono la mortalidad por dicho cncer en mltiples pases y datos de diferentes consumos dietarios obtenidos de la FAO. El incremento de la mortalidad se asocio a un aumento en el consumo per capita de productos animales y disminuyo con el consumo de cebollas(9). Estudios de casos y controles: Estos estudios representan una estrategia muestral, en la que de manera particular, se selecciona a la poblacin en estudio con base en la presencia (caso) o ausencia (control o referente) del evento de inters. Son entonces, estudios habitualmente retrospectivos (Qu pas?) porque partiendo de la presencia o ausencia
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Estudios observacionales analiticos

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de un resultado o enfermedad buscan analizar antecedentes para detectar posibles causas o factores de riesgo (figura 2). Estos estudios son tiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes o enfermedades con un largo periodo de latencia. Adems, suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios de seguimiento y permiten analizar simultneamente los efectos de mltiples factores de riesgo del trastorno de salud en estudio(10). Uno de los pasos claves en el diseo de un estudio de casos y controles, despus de establecer de forma clara y explcita la definicin de caso (o enfermedad) y los criterios de inclusin. es la seleccin de los controles y las fuentes de informacin sobre la exposicin y la enfermedad. La seleccin del grupo control ms apropiado corresponde a la sub-poblacin de individuos que est en riesgo de desarrollar el evento en estudio y de los cuales se puede asegurar, con relativa certeza, que en el caso terico de que desarrollaran el evento o enfermedad en estudio, quedaran incluidos, dentro de la poblacin en estudio, en el grupo de casos. Los controles deben ser representativos de la poblacin de donde provienen los casos, haber tenido la misma probabilidad en el tiempo, de haber estado expuestos y ser seleccionados independientemente de su condicin de expuestos o no expuestos para garantizar que representen adecuadamente a la poblacin base.

En los estudios de casos y controles (tabla 1) pueden identificarse casos expuestos (a), casos no expuestos (c), controles expuestos (b) y controles no expuestos (d). En este estudio la frecuencia de exposicin entre los casos (a/c) se compara con la frecuencia de exposicin entre los controles(11). La medida de asociacin que permite cuantificar esta asociacin se llama odds ratio (razn de productos cruzados) , y su clculo se estima: Hirose y col estudiaron el consumo de caf y el riesgo de desarrollar cncer hormona dependiente en mujeres japonesas. Para ello identificaron como casos 2122 mujeres con cncer de mama, 229 de endometrio y 166 de ovario y como controles 12425 mujeres sin cncer. Tanto en casos como controles, se estudio el consumo diario de caf. Los autores observaron que el consumo de 2 o mas copas de caf diario reduca el riesgo de cncer de endometrio(12). Estudios de cohorte: Este tipo de estudios son llamados tambin prospectivos (Qu pasar?) debido a que el resultado de inters aparece despus de comenzado el estudio. Los estudios de cohorte se basan
Tabla 1. Tablas de contingencia para medidas de riesgo en estudios de caso control. Enfermos (casos) a c Sanos (controles) b d

Expuestos

No Expuestos

Figura 2. Estudio de Casos y Controles

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en un seguimiento en el tiempo de uno o ms grupos humanos que difieren entre s por la presencia de uno o ms factores de exposicin y en quienes se mide la aparicin de la enfermedad o condicin en estudio. Es un estudio observacional y prospectivo, en donde no hay intervencin y permiten la comprobacin de hiptesis de trabajo. Estos estudios permiten probar hiptesis de causalidad y de riesgo: los estudios de cohorte son, entre los diseos observacionales, los que proveen la ms rigurosa informacin en favor de la causalidad y del riesgo. La caracterstica primordial de estos estudios es que los individuos estn libres del dao en estudio al inicio de la observacin y se determina, a medida que pasa el tiempo, la aparicin de casos de enfermedad segn posean o no la variable de exposicin, o bien diferentes grados de exposicin (figura 3). Por lo tanto, una de las principales ventajas de un estudio de cohorte es la obtencin de tasas de incidencia de la enfermedad o condicin en estudio. Los ndices o tasas de incidencia (frecuencia) y tambin de prevalencia son las principales medidas de una enfermedad. La incidencia mide el nmero de casos nuevos de un padecimiento en una poblacin en un perodo de tiempo determinado. La prevalencia en cambio, mide el nmero de personas en una poblacin que tienen la enfermedad en un momento dado. Incidencia = N de casos nuevos en un tiempo dado/Poblacin con riesgo de desarrollar la enfermedad Prevalencia = Total de casos en un tiempo dado/ Poblacin Total

La incidencia mide la aparicin de la enfermedad y en cambio la prevalencia mide la existencia de la enfermedad en la poblacin. Por lo tanto, un estudio de cohortes medir tres tipos de incidencia: La incidencia de la enfermedad para la cohorte expuesta al factor de riesgo, la incidencia en la cohorte no expuesta y para ambos grupos en conjunto. De este modo, los estudios de cohortes permiten la cuantificacin del riesgo de forma tal que la relacin entre la incidencia en sujetos expuestos con relacin a la de los no expuestos da origen al llamado riego relativo (RR) que permite establecer la magnitud de riesgo asociado a la exposicin analizada. El RR indica al clnico en qu medida est aumentando el riesgo del paciente expuesto de sufrir la enfermedad en comparacin con el no expuesto (tabla 2).
Enfermos (casos) a c Sanos (controles) d b Total a+b a+b+c+d c+d

Tabla 2. Tablas de contingencia para medidas de riesgo en estudios de cohorte.

Expuestos Total

No Expuestos

a+c

b+d

Como se menciono, la medida de asociacin que permite cuantificar esta relacin se denomina riesgo relativo, y su clculo se estima como el cociente entre la tasa de incidencia en un grupo que presenta el factor y la incidencia en el grupo que no lo presenta, de modo tal que:

Figura 3. Estudio de Cohortes

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Jacobs EJ, Thun MJ, Bain EB, y colaboradores, efectuaron un estudio de cohorte con seguimiento a largo plazo para examinar la asociacin entre el uso de aspirina diario y la incidencia de cncer. Sujetos enrolados en el proyecto Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort fueron seguidos en el tiempo y analizados segn consumieran o no 325 o mas mg. de aspirina por da. La tasa de incidencia de cancer fue del 1.8% en hombres que consuman aspirina y del 2.2% en hombres que no utilizaban aspirina. En mujeres la frecuencia fue de 1.08% y 1.16% respectivamente. Los autores concluyeron que el uso a largo plazo de aspirina en adultos tiene un modesto efecto en la reduccin del riesgo global de cncer(13). Una de las debilidades ms importantes de los estudios de cohortes es que el paso del tiempo puede generar perdidas en el seguimiento o cambios en los mtodos y criterios diagnsticos. A diferencia de los estudios de caso y controles que estudian el fenmeno cuando la enfermedad ya ocurri, el de cohortes debe esperar a que este ocurra. Ello implica, mayores dificultades en la ejecucin y costos generalmente mas elevados. Por lo tanto la decisin del tipo de diseo mas adecuado, depender de cuan frecuente es la enfermedad, del tiempo de latencia que exista entre la exposicin y la enfermedad y de la factibilidad de ejecutar el proyecto.

Estudios experimentales

La caracterstica fundamental de los estudios experimentales es que el investigador manipula las condiciones de la investigacin. Este tipo de estudios se utilizan para evaluar la eficacia de diferentes terapias, de actividades preventivas o para la evaluacin de actividades de planificacin y programacin sanitarias. De todos los diseos en investigacin, el estudio experimental es el que permite acercarse a la nocin de causalidad de manera ms directa. Un estudio experimental permite al investigador elegir sus variables, y, mediante la manipulacin de ellas, en un ambiente controlado, puede buscar la evidencia que apoye su hiptesis(14). Los diseos experimentales en epidemiologa son de 3 tipos dependiendo de sobre quienes se realiza el estudio:

Prueba de Campo Ensayo Quasiexperimental o Comunitario o de Intervencin Ensayo Clnico Controlado Aleatorio Las pruebas de campo (Field Trial) involucran sujetos en la comunidad que an no han desarrollado la enfermedad o con aqullos que estn en riesgo de adquirirla y estudian factores preventivos de patologas como pueden ser la administracin de vacunas o el seguimiento de dietas. La recoleccin de la informacin se realiza en la comunidad misma, estudiando a los individuos en su ambiente epidemiolgico natural. Los estudios quasiexperimentos o ensayos comunitarios o de intervencin son estudios que se caracterizan porque el grupo de intervencin y control no son individuos elegidos por azar sino comunidades completas. Este es el tipo de diseo ms adecuado para probar hiptesis de intervencin, que generalmente son de tipo educativo, y tambin para evaluar gestin y organizacin de la atencin mdica. Un ensayo clnico controlado y aleatorizado representa es el tipo de estudio experimental que con mayor fuerza de evidencia permite probar la eficacia de intervenciones teraputicas, preventivas o diagnsticas(15). En este tipo de estudios prospectivos es el investigador quien manipula las condiciones de la exposicin. Es decir que el investigador controla, el tiempo en que el sujeto es sometido a una determinada intervencin, por ejemplo un medicamento, la dosis, y las condiciones de uso. La fortaleza de estos estudios en la comprobacin de causa efecto por sobre los estudios observacionales, radica en que en estos ltimos, el investigador no decide quien estar expuesto a una determinada intervencin. Solo observa y analiza. Suponga un estudio observacional efectuado en sujetos con obesidad, en el que se demuestra que el uso de determinado medicamento reduce el peso en comparacin con quienes no lo utilizan. Resulta difcil comprobar bajo este tipo de diseos, si la reduccin del peso se debe exclusivamente al uso del medicamento o a otros factores que puedan confundir el resultado(16). Por ejemplo, los individuos usuarios de la medicacin estarn mas motivados y harn una actividad fsico o una dieta mas intensa respecto

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de quienes no utilizan la droga? Sern entonces las diferencias debidas exclusivamente al medicamento o a estos u otros factores confundirn el real efecto de la teraputica? La clave de los ensayos clnicos es la aleatorizacin, es decir la asignacin por azar del factor de estudio a los distintos grupos, el tratado y el control. La ventaja fundamental es que permite la distribucin equilibrada de las variables pronosticas conocidas y no conocidas entre los grupos De este modo y retornando al ejemplo anterior, los sujetos con obesidad que participen en un estudio aleatorizado para determinar si un medicamento es eficaz para la reduccin del peso sern asignados al grupo tratado y al no tratado segn el azar. De esta manera, otros factores como estilos de vida, tabaco, cumplimiento de una dieta, antecedentes familiares, etc. se distribuirn idealmente en forma balanceada en ambos grupos. Otra importante fuente de error en la aplicacin del protocolo experimental, es la subjetividad de los individuos comprometidos en la investigacin. El conocimiento de la intervencin a realizar puede influir las actitudes del sujeto que recibe la intervencin o medicacin, de quien la administra y de quien analiza o procesa la informacin resultante de la intervencin. La forma de controlar estos errores (sesgos) producto de la subjetividad de los individuos involucrados en la investigacin es la tcnica de enmascaramiento17. Este procedimiento consiste en ocultar, al conocimiento del sujeto de estudio, la identidad de las intervenciones, tcnica denominada simple ciego. Un estudio simple ciego es aquel donde los participantes desconocen la intervencin asignada a los grupos en estudio. En los ensayos doble ciego, tanto los pacientes, investigadores y quienes adjudican los resultados desconocen esta informacin. Un ensayo que no utiliza ciego, se conoce como ensayo clnico abierto. En ensayos clnicos que evalan la eficacia de productos farmacolgicos, el uso de placebos con tcnicas de enmascaramiento, es til para lograr y mantener el desconocimiento de los pacientes y clnicos sobre la intervencin asignada, creando un control, que difiere del grupo en estudio solo por la intervencin. De este modo es posible estimar el efecto real de la intervencin estudiada, excluyndo-

lo del efecto logrado por el placebo en la misma situacin clnica. Un placebo puede ser entonces definido como una intervencin diseada para simular una terapia mdica, la cual no tiene un efecto especfico para la condicin que est siendo aplicada(18). Retornando al ejemplo anterior, si el investigador desea conocer la eficacia de una medicacin para reducir el peso en pacientes obesos deber: Definir claramente que entiende por obesidad y generar criterios de inclusin y exclusin. Los pacientes que cumplan dichos criterios podrn ser invitados a participar del estudio y su inclusin se someter y ser posterior a la aprobacin del sujeto a las condiciones del estudio previa firma del consentimiento informado. Para ello el estudio deber estar aprobado por un Comit de tica Independiente. Los individuos sern entonces asignados a un grupo tratado y un grupo control en forma aleatoria, mediante tcnicas de randomizacin prefijadas. El grupo tratado recibir la droga en estudio, de un modo fijado y controlado, ya sea en su dosis y periodicidad. El grupo control, recibir un placebo, es decir una cpsula de iguales caractersticas a la droga en estudio pero sin accin farmacolgica y la tomar de igual modo que el grupo tratado. Ni el investigador, ni los pacientes sabrn si estn recibiendo la droga o el placebo. De este modo, tanto el grupo tratado y el grupo control se diferenciaran nicamente por las droga en estudio y los resultados obtenidos reflejaran solamente el efecto farmacolgico de la medicacin y no estarn sesgados por caractersticas diferenciales entre los sujetos de ambos grupos o por la subjetividad del investigador en evaluar uno u otro grupo. Resumiendo, el ensayo clnico aleatorio es un estudio prospectivo y analtico en el que el investigador compara una intervencin, o factor de estudio, frente a otra intervencin o control, asignando los sujetos del estudio de forma aleatoria a cada posibilidad de intervencin. La intervencin estudiada puede ser profilctica, diagnstica, farmacolgica, diettica o educativa. Este tipo de estudio es el que se acepta como ms riguroso cuando se pretende establecer una relacin de causalidad entre un tratamiento y la respuesta a ste, as como cuando se pretende investigar la relacin coste-eficacia de un tratamiento determinado. La estructura general de este diseo se expone en las figuras 2 y 3
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Figura 4. Ensayo clnico controlado y aleatorizado

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