UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GRIGORE T.

POPA IAI FACULTATEA DE MEDICIN

TEZ DE DOCTORAT

ALERGIA LA PROTEINELE LAPTELUI DE VAC

CONDUCTOR TIINIFIC, Prof. Univ. Dr. MARIN BURLEA

DOCTORAND, BIL (CONSTANTINIDE) PAULA

2012

Cuprins

CUPRINS Introducere .......................................................................................................... 1 Capitolul I. Date privind particularitile sistemului digestiv la sugar i copilul mic Capitolul II. Laptele de vac aliment alergizant Capitolul III Definiie, cadrul nozologic, date epidemiologice ale APLV Capitolul IV Etiopatogenia alergiei la proteinele laptelui de vac Capitolul V Manifestrile clinice ale alergiei la proteinele laptelui de vac Capitolul VI Diagnosticul pozitiv al alergiei la proteinele laptelui de vac Diagnosticul clinic al APLV Diagnosticul paraclinic Teste de eliminare ncrcare Teste pentru APLV mediata IgE Teste pentru APLV non-IgE Capitolul VII Tratamentul alergiei la proteinele laptelui de vac Capitolul VIII Evoluia si prognosticul alergiei la proteinele laptelui de vac CONTRIBUII PERSONALE Capitolul IX Motivaia i obiectivele studiului ............................................................ 3 Capitolul X Aspecte metodologice ............................................................................. 6 Capitolul XI Rezultate i discuii ................................................................................. 8 CONCLUZII GENERALE .............................................................................. 75 BIBLIOGRAFIE SELECTIV ....................................................................... 79

CONTRIBUIIPERSONALE

INTRODUCERE
Alergiile alimentare reprezint un domeniu relativ nou de cercetare, studiile statistice ale ultimelor decenii indicnd faptul c prevalena global a afeciunilor alergice este de 25- 30%, respectiv 15-20% pentru dermatita atopic, 7-10% pentru astmul bronic, 15-20% pentru rinita i conjunctivita alergic. La ora actual, la copii cele mai frecvente alergii alimentare apar la laptele de vac, ou, cereale i pete. Alergia alimentar cu manifestri digestive este mai frecvent n primii ani de via, dup care nregistreaz un platou, iar frecvena scade la 50% ntre 4 i 7 ani pentru a face loc alergiei respiratorii. Factorii implicai n sensibilizarea alimentara la sugar sunt predispoziia genetica, expunerea la alergeni alimentari (vrsta, doza, frecventa), preluarea antigenelor alimentare din lumenul intestinal dependenta de imaturitatea barierei intestinale i a sistemului imun local si sistemic, dezvoltarea fenomenului de toleranta orala. Expresia clinica poate fi extrem de variata; nici o manifestare nu este patognomonica, astfel pentru diagnostic sunt necesare un grad crescut de suspiciune, cooperarea familiei si investigaii, adesea costisitoare. n alegerea temei s-a inut cont de impactul pe care l are alergia alimentar asupra pacientului de vrst pediatric. Deficitele nutriionale datorate manifestrilor gastro-intestinale (vrsturi, diaree cronic), la care se asociaz manifestrile respiratorii (rinoree, strnut, wheezing), cutanate (urticarie, angioedem) i, uneori sistemice, reprezint o cauz important de deficit ponderal n copilrie. De asemenea, insuficiena aportului proteic i energetic datorate malabsorbiei intestinale, nc din primul an de via, are repercusiuni importante asupra dezvoltrii ulterioare a copilului. Astfel, alergia la proteinele laptelui de vac constituie o cauz important de diaree cronic i malnutriie n primul an de via al copilului, alimentaia natural i utilizarea preparatelor hipoalergenice, atunci cnd este cazul, reprezentnd singurele metode de prevenire i tratament. Vastitatea aspectelor clinice, fiziopatologice i de cercetare, cu ramificaii n patologia extradigestiv fac din alergia la proteinele laptelui de vac un subiect permanent n actualitate, acesta fiind reactualizat periodic, n funcie de achiziiile recente de diagnostic i tratament. Diagnosticul alergiilor alimentare se bazeaz pe anamnez amnunit, un examen fizic atent, investigaii de laborator clinic obinuit (eozinofilie sanguin, dozare de IgE serice i de unele enzime, examene de digestie i coproparazitologice) i o serie de metode specifice de diagnostic (teste cutanate, RAST/ELISA, teste de provocare, diet de excludere, biopsie intestinal).

CONTRIBUIIPERSONALE

n diagnosticul APLV proba de eliminare i ncrcare alimentar reprezint standardul de aur, iar testele imunologice sunt utile pentru evitarea erorilor de diagnostic. Profilaxia alergiei alimentare la copil, mai ales n cazul celor atopici sau cu ascendente alergice, cuprinde o serie de msuri preventive ncepnd cu prelungirea alimentaiei la sn pn la 6 luni i introducerea treptat, pn la vrsta de 1 an, a alimentelor solide nealergice (cele alergice dup 1-2 ani), cu evitarea infeciilor digestive i a celor virale respiratorii care mresc riscul alergiei alimentare i dezvoltrii bolii atopice la copil. Tratamentul de elecie al bolii rmne cel dietetic, de excludere a proteinelor din laptele de vac att din alimentaia sugarului ct i a mamei cnd alimentaia este mixt. Laptele de vac este nlocuit cu preparate hipoalergenice pe baz de hidrolizate proteice i soluii de aminoacizi, preparatele pe baz de soia nemaifiind utilizate n prezent datorit sensibilizrii mixte ce reprezint o veritabil problem pentru practicieni. Teza este structurat n dou pari: partea general care abordeaz aspecte actuale generale cu privire la alergia la proteinele laptelui de vac i partea personal care cuprinde studiu de caz conform unui protocol propriu de diagnostic, tratament i monitorizare a bolii. S-a efectuat un studiu derulat pe o perioad de 5 ani (2006-2010) n dou spitale din regiunea Moldovei, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" Galai, Compartimentul de gastroenterologie i Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" Iai. Lucrarea i-a propus realizarea unui studiu amplu al cazuisticii Clinicii aV-a a Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Sfnta Maria din Iai i a Compartimentul de gastroenterologie a Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" Galai pe o perioad de 5 ani (2006 - 2010) n vederea stabilirii incidenei, etiologiei, metodelor de diagnostic dar i aprecierea eficacitii principiilor de tratament a alergiei la proteinele laptelui de vac la pacienii de vrst pediatric. n studiu au fost inclui 817 de pacieni cu alergie la proteinele la proteinele laptelui de vac diagnosticai i monitorizai n cele dou clinici de pediatrie.

MOTIVAIAIOBIECTIVELESTUDIULUI

CAPITOLULIX

CAPITOLUL IX MOTIVAIA I OBIECTIVELE STUDIULUI

MOTIVAIA STUDIULUI Asemnrile simptomatologiei alergiei alimentare i n special a alergiei la proteinele laptelui de vac, cu cele ale altor boli i lipsa unui test de diagnostic cu valene reale de gold standard fac dificil depistarea acestei boli. Amploarea investigaiilor alergologice se stabilete n funcie de vrst, anamneza familial, simptomatologie, caracterul simptomelor (variaii sezoniere sau diurne), expunerea individual la alergeni de interior i exterior. Cercetarea a avut n vedere impactul pe care l are alergia alimentar asupra pacientului de vrst pediatric. Deficitele nutriionale datorate manifestrilor gastro-intestinale (vrsturi, diaree cronic), la care se asociaz manifestrile respiratorii (rinoree, strnut, wheezing), cutanate (urticarie, angioedem) i, uneori sistemice, reprezint o cauz important de deficit ponderal n copilrie. De asemenea, insuficiena aportului proteic i energetic datorate malabsorbiei intestinale, nc din primul an de via, are repercusiuni importante asupra dezvoltrii ulterioare a copilului. Astfel, alergia la proteinele laptelui de vac constituie o cauz important de diaree cronic i malnutriie n primul an de via al copilului, alimentaia natural i utilizarea preparatelor hipoalergenice, atunci cnd este cazul, reprezentnd singurele metode de prevenire i tratament. Prevalena alergiilor alimentare prezint valori din ce n ce crescute, studiile statistice ale ultimelor decenii indicnd faptul c prevalena global a afeciunilor alergice este de 25- 30%, respectiv 15-20% pentru dermatita atopic, 7-10% pentru astmul bronic, 15-20% pentru rinita i conjunctivita alergic. La ora actual, la copii cele mai frecvente alergii alimentare apar la laptele de vac, ou, cereale i pete. Alergia alimentar cu manifestri digestive este mai frecvent n primii ani de via, dup care nregistreaz un platou, iar frecvena scade la 50% ntre 4 i 7 ani pentru a face loc alergiei respiratorii. Factorii implicai n sensibilizarea alimentara la sugar sunt predispoziia genetica, expunerea la alergeni alimentari (vrsta, doza, frecventa), preluarea antigenelor alimentare din lumenul intestinal dependenta de imaturitatea barierei intestinale i a sistemului imun local si sistemic, dezvoltarea fenomenului de toleran oral. Expresia clinic poate fi extrem de variat; nici o manifestare nu este patognomonica, astfel pentru diagnostic sunt necesare un grad crescut de suspiciune, cooperarea familiei si investigaii, adesea costisitoare. Vastitatea aspectelor clinice, fiziopatologice i de cercetare, cu ramificaii n patologia extradigestiv fac din alergia la proteinele laptelui de vac un subiect

MOTIVAIAIOBIECTIVELESTUDIULUI

CAPITOLULIX

permanent n actualitate, acesta fiind reactualizat periodic, n funcie de achiziiile recente de diagnostic i tratament. OBIECTIVELE CERCETRII Modul de manifestare a alergiei la proteinele laptelui de vac, care deseori prezint simptome similare cu cele ale altor boli i lipsa unui test de diagnostic cu valene reale de gold standard fac dificil uneori depistarea acestei boli. Amploarea investigaiilor alergologice se stabilete n funcie de o serie de aspecte particulare ale pacientului de vrst pediatric, inndu-se totodat seama de implicaiile imunologice ale bolii. Diagnosticul alergiilor alimentare se bazeaz pe anamnez amnunit, un examen fizic atent, investigaii de laborator clinic obinuit (eozinofilie sanguin, dozare de IgE serice i de unele enzime, examene de digestie i coproparazitologice) i o serie de metode specifice de diagnostic (teste cutanate, RAST/ELISA, teste de provocare, diet de excludere, biopsie intestinal). n diagnosticul APLV proba de eliminare i ncrcare alimentar reprezint gold standardul, iar testele imunologice sunt utile pentru evitarea erorilor de diagnostic. Profilaxia alergiei alimentare la copil, mai ales n cazul celor atopici sau cu ascendente alergice, cuprinde o serie de msuri preventive ncepnd cu prelungirea alimentaiei la sn pn la 6 luni i introducerea treptat, pn la vrsta de 1 an, a alimentelor solide nealergice (cele alergice dup 1-2 ani), cu evitarea infeciilor digestive i a celor virale respiratorii care mresc riscul alergiei alimentare i dezvoltrii bolii atopice la copil. Tratamentul de elecie al bolii rmne cel dietetic, de excludere a proteinelor din laptele de vac att din alimentaia sugarului ct i a mamei cnd alimentaia este mixt. Laptele de vac este nlocuit cu preparate hipoalergenice pe baz de hidrolizate proteice i soluii de aminoacizi, preparatele pe baz de soia nemaifiind utilizate n prezent datorit sensibilizrii mixte ce reprezint o veritabil problem pentru practicieni. Frecvena bolii, manifestrile i implicaiile acestora asupra dezvoltrii copilului, cu consecine importante n ceea ce privete descoperirea multitudinii de aspecte clinice, imunologice, genetice i anatomopatologice au fost urmrite pe parcursul studiului. S-a urmrit n mod deosebit dificultile de diagnostic i tratament. Obiectivele studiului au fost reprezentate de: Scopul studiului de a stabili evoluia clinic alergiei la proteina laptelui de vac (APLV) precum i a factorilor care favorizeaz apariia toleranei la laptele de vac (LV). Copiii au fost urmrii pn la dobndirea toleranei la lapte de vac.

MOTIVAIAIOBIECTIVELESTUDIULUI

CAPITOLULIX

Stabilirea incidenei, etiologiei, metodelor de diagnostic dar i aprecierea eficacitii principiilor de tratament a alergiei la proteinele laptelui de vac la pacienii de vrst pediatric. n studiu au fost inclui 817 pacieni cu alergie la proteinele la proteinele laptelui de vac diagnosticai i monitorizai n cele dou clinici de pediatrie. Identificarea factorilor de risc (terenul atopic personal i familial) n apariia bolii; Evaluarea datelor anamnestico-clinice i paraclinice n vederea stabilirii diagnosticului; Evaluarea parametrilor imunologici i biochimici; Aprecierea valorilor unor parametrii n diagnosticul de alergie la proteina laptelui de vac: o testul de transformare limfoblastic, biopsia intestinal, imunoglobulinele E, testul de permeabilitate intestinal ; o demonstrarea prezenei, n unele cazuri, i a intoleranei la alte proteine alimentare (ou, soia, orez); stabilirea msurilor terapeutice adecvate i aplicarea profilaxiei prin promovarea alimentaiei naturale, mai ales n primele luni de via ale copilului.

ASPECTEMETODOLOGICE

CAPITOLULX

CAPITOLUL X ASPECTE METODOLOGICE

Alergia la proteinele laptelui de vaca se definete ca o reacie de hipersensibilitate de tip imun produs de proteinele laptelui de vaca ce survine la sugarul mic alimentat artificial. Este necesar sa se fac diferena ntre alergie i intolerana sau reacii adverse la alimente, acestea fiind produse prin mecanisme neimune farmacologice, biochimice sau prin toxine alimentare. Deoarece simptomele sunt uneori foarte asemntoare (n special cele digestive) i testele alergologice adesea neconcludente se prefera termenul de intolerana la proteinele laptelui de vaca [Moraru Dan, Crdei Eugen, Bozomitu Laura Aspecte actuale privind alergia alimentar la copil. Revista Romn de Pediatrie, 2001; vol.I, nr.4: 439-456]. LOT DE STUDIU S-a efectuat un studiu prospectiv derulat pe o perioad de 5 ani (20062010) pe un lot de sugari selectat timp de un an (2006) din dou spitale din regiunea Moldovei, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" Galai, Compartimentul de gastroenterologie i Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" Iai ce prezentau alergie la proteina laptelui de vac . Alergia la proteina laptelui de vac a fost confirmat prin testul de prob i contraprob ce reprezint gold standardul n stabilirea acestui diagnostic. Analiza a cuprins un numr de 817 copii ce prezentau un tablou clinic sugestiv pentru alergie la proteina laptelui de vac, simptome digestive, asociate sau nu i cu unele semne cutanate i/sau respiratorii aprute dup ingerarea laptelui de vac, internai n dou clinici din regiunea Moldovei. La copiii prezeni n studiu s-au identificat antecedente personale i/sau familiare de atopie sau alergie. S-au urmrit datele anamnestico-clinice, evaluarea IgE specific, dieta de excludere i proba de provocare. Datorit schimbrilor n IgE ca rspuns la proteina laptelui de vac, au fost efectuate dou analize: una folosind datele disponibile la diagnostic i alta folosind date disponibile dup 12 luni de la diagnosticare. Factorii care sunt inclui n studiu au fost antecedente familiale de atopie, fumatul parental, numrul de frai (0-1 sau 2) cu simptome alergice, prezena de animale cu blan. Pozitivitatea IgE la proteina laptelui de vac s-a msurat la 12 luni de la diagnosticare. La copiii cu APLV am analizat efectele independente ale expunerii la lapte de vac, istoria de APLV, antecedente familiale de atopie, prezena de animale cu blan, fumatul prinilor, precum i

ASPECTEMETODOLOGICE

CAPITOLULX

numrul de frai mai mari cu astm, rinoconjunctivita alergic, eczema atopic i cu sensibilizare la alergeni. n perioada analizat din cei 26.938 copii internai n clinicile luate n studiu 4.485 au prezentat afeciuni gastroenterologice dintre care 817 (18.22%) au fost alergii la proteina laptelui de vac. Raportat la numrul total de internri incidena alergiei la proteina laptelui de vac a fost de 3.03%. Prevalena sugarilor cu vrste mai mici de 12 luni ce prezint alergie la proteina laptelui de vac este de 8.69% din numrul total de copii diagnosticai cu APLV. Studiul efectuat s-a bazat pe studierea foilor de observaie ale bolnavilor internai, folosind arhiva i pe studiul clinico-paraclinic al bolnavilor cu APLV spitalizai n perioada 2006-2010. CRITERII DE INCLUDERE N LOTUL DE STUDIU Criteriile de selecia au fost reprezentate de : criterii clinice de diagnostic : a. apariia simptomelor la puin timp dup introducerea laptelui de vac (LV) n alimentaie ; b. dispariia simptomelor dup excluderea LV (proba i contraproba cu LV); c. reapariia simptomelor dup proba de reintroducere a LV ; d. eliminarea altor cauze de tulburri digestive cronice. criterii anamnestice: a. anamneza sugestiv; b. prezena terenului atopic familial. c. criterii histologice : d. evidenierea atrofiei vilozitare n grade variabile ; e. efectuarea biopsiei intestinale dup o perioad de excludere a LV (8 sptmni, 1 an) pentru constatarea normalitii mucoasei intestinale ; f. ncrcarea cu LV i verificarea recderii histologice prin a doua biopsie intestinal. criterii paraclinice i de laborator: a. testul la D-xiloz, testul de transformare limfoblastic, Ig E, proteinemia, steatoreea, anemia, testul de permeabilitate intestinal, etc. Lotul de studiu format din cei 817 pacieni de vrst pediatric a fost mprit, n funcie de simptomatologia clinic prezentat: sublotul 1: APLV cu manifestri digestive; sublotul 2: APLV cu manifestri respiratorii; sublotul 3: bolnavi la care APLV s-a exprimat prin simptome mixte: digestive + respiratorii; digestive + cutanate; respiratorii + cutanate. sublotul 4: APLV cu manifestri cutanate.

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

CAPITOLUL XI REZULTATE I DISCUII

n perioada analizat din cei 26.938 copii internai n clinicile luate n studiu 4.485 au prezentat afeciuni gastroenterologice dintre care 817 (18.22%) au fost alergii la proteina laptelui de vac. Raportat la numrul total de internri incidena alergiei la proteina laptelui de vac a fost de 3.03%. Prevalena sugarilor cu vrste mai mici de 12 luni ce prezint alergie la proteina laptelui de vac este de 8.69% din numrul total de copii diagnosticai cu APLV. Aceste rezultate sunt confirmate i datele din literatur care menioneaz faptul c simptomele alergiei alimentare se manifest cu att mai frecvent cu ct vrsta este mai mic [4]. Incidenta variaz n funcie de zona geografica, de posibilitile de diagnostic folosite, de durata observaiei, ea fiind estimate ntre 0.5% - 7%. Frecventa este maxima n primul trimestru de viaa.

Fig.30. Incidena alergiei la proteina laptelui de vac ca pacienii de vrst pediatric n perioada 2006 2010 n Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" Galai Situaia comparativ a incidenei cazurilor de copii cu vrst pediatric ce prezint alergii la proteinele laptelui de vac n cele dou clinici din regiunea Moldovei este uor diferit, incidena n Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" din Galai, Compartimentul de gastroenterologie prezentnd o valoare mai mic (2.89%) comparativ cu incidena nregistrat n Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" din Iai (3.18%).

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.31. Incidena alergiei la proteina laptelui de vac ca pacienii de vrst pediatric n perioada 2006 2010 n Compartimentul de gastroenterologie i Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" Iai Datele epidemiologice din literatura de specialitate confirm aceste rezultate semnalnd c alergia este mult mai frecvent n rile industrializate dect n rile n curs de dezvoltare i mult mai frecvent n mediul urban dect n mediul rural. Aceasta a condus la dezvoltarea ipotezei igienei, care afirm c scade rspunsul Th1 cu stimularea Th2 urmat de creterea IgE cu manifestri alergice. Evoluia anual a incidenei afeciunilor gastroenterologie nregistrat n cele dou loturi analizate este prezentat n studiul urmtor. Tabelul 20. Incidena afeciunilor gastroenterologice la pacienii de vrst pediatric n perioada 2006 - 2010
AnstudiuGALATI 2006 2007 2008 2009 2010 Totalcazuri IASI 2006 2007 2008 2009 2010 Totalcazuri Nr.internri 2487 2626 2928 2704 2589 13334 Nr.internri 2506 2894 3154 2653 2397 13604 Nr.cazuri Gastroenterologie AlergieAPLV 298 63 367 478 507 539 2189 Gastroenterologie 315 398 493 539 551 2296 49 73 98 102 385 AlergieAPLV 116 94 76 84 62 432 Vrst012luni 11 6 7 6 4 34 Vrst012luni 12 8 5 7 5 37

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.32. Frecvena internrilor n Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" Galai

Fig.33. Frecvena internrilor n Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" Iai

Fig.34. Prevalena afeciunilor gastroenterologice n perioada 2006-2010

10

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Incidena afeciunilor gastroenterologice la copil a crescut semnificativ n ultimii ani, aspect demonstrat de 12.28% cazuri din numrul anual total de internri n anul 2006 i 21.86% valoare atins n anul 2010. Studiul urmtor evideniaz creterile nregistrate n fiecare lot analizat.

Fig.36. Incidena APLV n lotul de studiu

Fig.37. Incidena APLV la pacienii de vrst pediatric n perioada 2006 - 2010

11

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Analiza rezultatelor demonstreaz faptul c dac n prima parte a intervalului studiat incidena alergiei la proteinele laptelui de vac era mai mare n lotul B, ncepnd din anul 2006 incidena crete semnificativ n lotul A atingnd valori superioare celor din lotul B. Aceste rezultate demonstreaz tendina de scdere a incidenei APLV n lotul B dei n perioada analizat aceasta este mai mare (3.18%-lot B) comparativ cu lotul A (2.89% - lot B).

Fig.38. Prevalena APLV n funcie de vrsta pacienilor n perioada 2006-2010 Din pacienii de vrst pediatric ce prezint APLV n medie 9.12% au vrsta mai mic de un an (0-12luni). Studiul anual al incidenei evideniaz o scderea a frecvenei cazurilor pentru aceast categorie de vrst.

Fig.39. Incidena APLV la pacienii de vrst 0-12 luni n perioada 2006 - 2010

12

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.40. Prevalena APLV pentru pacienii cu vrst 0-12 luni n perioada 20062010 Lotul de studiu format din cei 817 pacieni de vrst pediatric a fost mprit, n funcie de simptomatologia clinic prezentat: sublotul 1: APLV cu manifestri digestive; sublotul 2: APLV cu manifestri respiratorii; sublotul 3: bolnavi la care APLV s-a exprimat prin simptome mixte: digestive i respiratorii; digestive si cutanate; respiratorii i cutanate. sublotul 4: APLV cu manifestri cutanate. n studiul urmtor sunt prezentate principalele manifestri ale lotului de studiu comparativ cu loturile altor autori.

Fig.41. Frecvena cazurilor n funcie de simptomele clinice n APLV

13

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.42. Manifestri clinice n APLV pentru pacienii cu vrst 0-12 luni Se remarc faptul c n APLV cele mai frecvente sunt manifestrile digestive ce apar singure sau asociate (74.65%), fiind urmate de manifestrile respiratorii (30.99%), iar cel mai puin frecvente sunt cele cutanate. Comparativ cu alte studiu manifestrile cutanate ocup n studiul realizat o frecven mic (12.68%), comparativ cu valoarea minim a frecvenei celorlalte studii care a fost de 40%. n cazul manifestrilor digestive i respiratorii rezultatele din lotul de studiu analizat sunt comparabile. Repartiia n funcie de mediul de provenien Datele din literatura de specialitate menioneaz faptul c alergia este mult mai frecvent n rile industrializate dect n rile n curs de dezvoltare i mult mai frecvent n mediul urban dect n mediul rural. Aceasta a condus la dezvoltarea ipotezei igienei, care afirm c scade rspunsul Th1 cu stimularea Th2 urmat de creterea IgE cu manifestri alergice [Matricardi, 2002].

Fig.45. Repartiia cazurilor n funcie de mediul de provenien n loturile de studiu

14

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Rezultatele analizei lotului de studiu demonstreaz o frecven uor crescut a cazurilor din mediul urban, aspect diferit de datele din literatura de specialitate. Att n lotul A ct i n lotul B frecvenele cazurilor n funcie de mediul de provenien nu prezint diferene semnificative (2=0.029, p=0.956, 95%CI). Sexul pacienilor cu APLV

Fig.46. Repartiia cazurilor n funcie de sexul pacienilor cu APLV Rezultatele analizei lotului de studiu demonstreaz o frecven uor crescut a pacienilor de sex feminin (61.97%).

Fig.47. Repartiia cazurilor n funcie sexul pacienilor cu APLV n loturile de studiu Rezultatul analizei neparametrice evideniaz absena unor diferene semnificative ntre frecvena sexului feminin n cele dou loturi analizate (2=0.891, p=0.345, 95%CI). Vrsta n loturile de studiu Vrsta medie n APLV la pacientul de vrst pediatric (0-12 luni) a fost de 4.182.89DS luni, cu valori minime de 0.7 luni i maxime de 12 luni, 50% dintre copii avnd vrste mai mici de 3 luni (mediana=8 luni).

15

REZULTATEIDISCUII
Summary: Vasta [luni]
Kolmogorov-Smirnov d=.18010, p<.05 ; Lilliefors p<.01 Expected Normal
Expected Normal Value Normal P-Plot: Vasta [luni] 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0
5 0 4

CAPITOLULXI

Exclude condition: lot=3 30 25 No. of obs. 20 15 10 5 0 -2 0 2 4 6

3 25

19 15

-2.5

6 Value

10

12

14

10

12
Exclude condition: lot=3 12

X <= Category Boundary

Summary Statistics:Vasta [luni] Valid N=71 Mean= 4.18450 Confidence -95.000%= 3.50 Confidence +95.000= 4.868 Median= 3 Minimum= 0.7 Maximum= 12 Lower Quartile= 2 Upper Quartile= 6 Std.Dev.= 2.8914 Standard Error= 0.3431

10 8 Vasta [luni]

6 4.18 4

2 0

-2

Fig.49. Indicatorii statistici ai valorilor vrstei pacienilor cu APLV

Categ. Box & Whisker Plot: Vasta [luni] F(1,69) = 2.3942, p = 0.1264; Kruskal-Wallis-H(1,71) = 2.2759, p = 0.1314 12 11 10 9 Vasta [luni] 8.05 8 7.06 7 6 5 4 lot A - Galati lot B - Iasi

Mean MeanSE MeanSD

Fig.50. Valorile medii ale vrstei pacienilor cu APLV n loturile de studiu Vrsta media a pacienilor din loturile de studiu nu a prezentat diferene semnificative demonstrndu-se nc odat faptul c acestea sunt omogene din punct de vedere al mediului de provenien, al sexului pacienilor i al vrstei acestora (F=0.054, p=0.815, 95%CI).

16

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.51. Distribuia cazurilor cu APLV pe grupe de vrst Din analiza cazurilor luate n studiu se observ o afectare predominant a grupei de vrst 0-3 luni (52,11%), urmat de grupa 3-6 luni (30.99%). MANIFESTRILE CLINICE Pentru comparaii a fost constituit un lot martor a cuprins 30 de pacieni diagnosticai cu celiachie la care valorile parametrilor de referin s-au situat n limite normale. n studiul urmtor s-au urmrit manifestrile clinice pe grupe de vrst, mediul de provenin i sexul pacienilor.

Fig.52. Repartiia cazurilor n funcie grupa de vrst a pacienilor cu APLV vs. manifestri clinice Exist o asociere semnificativ ntre grupa de vrst i manifestrile clinice ale APLV, aspect demonstrat i de rezultatele testului de corelaie neparametric i a testului Chi-ptrat (Yates) (2=12.9, p=0.035, r=0.41, 95%CI).

17

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Astfel, n cadrul grupei de vrst 0-3 luni sunt cel mai frecvent ntlnite manifestrile digestive, iar cele respiratorii sunt regsite la pacienii cu vrst mai mare de 7 luni. Manifestri cutanate au fost regsite doar la copii cu vrst 4-6 luni. Manifestrile mixte s-au identificat doar la copii cu vrste mai mici de 6 luni.

Fig.53. Repartiia cazurilor n funcie de sexul pacienilor cu APLV vs. manifestri clinice Rezultatele analizei demonstreaz faptul c la sugarii de sex feminin cele mai frecvente sunt manifestrile digestive (69.05%) n timp ce manifestrile respiratorii (24.14%) i cutanate (20.69%) sunt mai frecvent ntlnite la pacienii e sex masculin

Fig.54. Repartiia cazurilor n funcie de mediul de provenien al pacienilor cu APLV vs. manifestri clinice Sugarii din mediu rural prezint n special manifestri mixte, n timp ce restul manifestrilor neasociate se regsesc la pacienii din mediul urban.

18

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Comparativ, n lotul martor, format din 30 copii cu celiachie, vrsta medie a fost de 130 sptmni, cu valori minime de 15 sptmni i, respectiv, valori maxime de 624 sptmni.
Categ. Box & Whisker Plot: Vasta [luni] F(2,98) = 38.0091, p = 0.0000; Kruskal-Wallis-H(2,101) = 39.4095, p = 0.00000 14

12 9.57 10

Vasta [luni]

6 4.10 4

4.26

2 Mean MeanSE MeanSD Lot A Lot B Martor

Fig.55. Valorile medii ale vrstei pacienilor cu APLV n loturile de studiu Astfel, aa dup cum arat i datele din literatur, afeciunile datorate APLV, sunt afeciuni care intereseaz n special, primul an de via, dup aceast vrst tolerana atenundu-se treptat. n cadrul studiului, am remarcat c cele mai multe cazuri au provenit din judeul Vaslui (25 cazuri = 35.21%), urmat de judeul Iai (21 cazuri = 29.58%). Doar n 8 cazuri (11.27%) am remarcat o frecven mai mare a manifestrilor respiratorii ale APLV vara, probabil datorit interveniei i a altor alergeni, dar n majoritatea cazurilor nu s-a remarcat caracterul sezonier. Tipul alimentaiei n perioada analizat din numrul total de copii internai 4485 cazuri, doar 17.75% au primit alimentaie natural, aspect ce demonstreaz riscul crescut pentru APLV n cazul absenei alimentaiei naturale. n lotul de studiu am evaluat tipul alimentaie sugarilor n momentul apariiei simptomatologiei: 46 cazuri (64.79%) primeau alimentaie artificial dintre care: o 29 (40.85%) cu lapte de vac i o 17 (23.94%) cu diferite preparate de lapte praf; 14 cazuri (19.72%) primeau alimentaie mixta (lapte uman + lapte de vac din lapte praf); 11 cazuri (15.49%) primeau alimentaie diversificat.

19

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

n cursul aceleiai anchete alimentare am ncercat s aflm, dar fr a putea totdeauna obine rspunsuri ce pot fi considerate sigure, dac sugarii au primit n maternitate, n cursul primelor zile de via, pe lng lapte uman i proteine din laptele de vac.

Fig.56. Tipul alimentaiei lotului studiat n momentul apariiei simptomelor n 14 cazuri (19.72%) prinii au afirmat cu siguran faptul c copiii lor au primit n maternitate, n cursul primei sptmni de via, proteine din laptele de vac sub forma preparatelor industriale de lapte. n nici un caz nu s-au observat tulburri clinice n cursul acestor prnzuri care au fost, totui, totdeauna limitate (13 prnzuri/zi). Pentru 32 cazuri (45.07%) prinii ne-au putut asigura c copilul lor nu a primit proteine din laptele de vac n maternitate. Pentru restul de cazuri (25 cazuri) nu am reuit s obinem date viabile. Deci, urmrind tipul alimentaiei sugarilor, n special a celor cu vrsta sub 4-5 luni, am observat c n momentul nceperii studiului doar 14 cazuri (19.72%) mai primeau lapte uman n cadrul alimentaiei mixte. 29 cazuri (40.85%) au prezentat diaree la vrst mic (sub 3 luni), realimentarea fcndu-se prin preparate delactozate. Rolul imunoglobulinelor Un factor favorizant poate fi discutat legat de rolul protector al Ig As i de coninutul sczut al laptelui uman n Ig A specifice anti-proteine din laptele de vac. Deficitul de Ig As la nou-nscut, pick-ul secreiei retardat (luna a VI-a) al acestor imunoglobuline, asociate cu un deficit de aport al Ig A protectoare prin laptele uman ar putea favoriza apariia manifestrilor reaginice cnd se introduc iar brutal proteine din laptele de vac n momentul nrcrii. Importana alimentaiei naturale a fost apreciat nc de la nceputul istoriei medicinii i mai ales dup introducerea primelor formule lactate, laptele

20

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

uman fiind perfect tolerat pentru c proteinele sale sunt omologe celor ale copilului. De aceea, n cursul anchetei alimentare am cercetat i durata alimentaiei naturale, ct i modul n care s-a fcut nrcarea. Durata alimentaiei naturale a fost variabil, ntre 10 zile i 16 sptmni. n 2% (71,05%) din 38 cazuri nrcarea a fost brutal, ncepnd cu prnzuri mai mari de 80 ml de formul lactat. Durata alimentaiei naturale Numai 6 bolnavi (8.45%) au putut beneficia n primele 3 luni de via de un apte hipoalergenic (Aptamil H.A.), dar aceasta nu le-a permis evitarea apariiei ulterioare a APLV. 6 bolnavi (15,78%) au fost alimentai artificial de la natere. Mai mult, vrsta n momentul introducerii proteinelor din LV n regimul alimentar are o influen asupra incidenei APLV. Introducerea masiv i brutal a proteinelor din LV n momentul nrcrii, ntre lunile I - V de via (cum s-a evideniat, practic, n toate cazurile noastre) ar putea juca un rol, aa dup cum arat si alte studii experimentale ce subliniaz c dobndirea toleranei imunitare depinde de vrst, dar n acelai timp de cantitatea de antigene ingerat. Administrarea repetat i progresiv a proteinelor cu putere antigenic crescut a permis mai uor dobndirea unei tolerane dect n cazul unei ingestii masive, aa dup cum arat i Ghisolfi i Olives. n ce privete consumul matern de lapte de vac, mamele interogate nu ne-au semnalat n nici un caz un consum personal de produse lactate care ar putea fi considerat anormal de crescut. Acesta a fost cuprins ntre 0,5 l/zi i 1 l/zi. Trei bolnavi (4.23%) au fost prematuri gradul I, iar ali 3 bolnavi (4.23%) au fost dismaturi. Analiza statusului nutriional al bolnavilor a relevat n funcie de indicele ponderal faptul c 21 pacieni (29.58%) prezentau distrofie gradul I, 23 pacieni (32.39%) prezentau distrofie gradul II, 16 pacieni (22.54%) prezentau distrofie gradul III iar 11 pacieni (15.49%) erau eutrofici.

Fig.57. Distribuia cazurilor n funcie de statusul nutriional n APLV

21

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Se remarc faptul c majoritatea bolnavilor (84.51%) prezentau diferite grade de distrofie i numai 15.49% erau eutrofici. Acest lucru va ntreine cercul vicios al absorbie - malnutriie datorit scderii competenelor digestive i de asimilaie prin modificri complexe de ordin histologic, enzimatic, metabolic i imunologic.

Fig.58. Statusul nutriional n APLV FACTORI ETIOLOGICI DOMINANI Alergiile ncruciate au fost iniial descrise ntre unele pneumalergene cum ar fi polenul de graminee i acarieni. Ele se explic prin prezena alergenelor sau factorilor comuni. Existena antigenelor comune trebuie s fie demonstrat prin tehnici de inhibiie fie inhibiia RAST-ului (Radio Allergo Sorbent Test), fie a EIA (Enzymatic Immuno Assay). De fapt, exist antigene comune ntre dou alergene aparent diferite, preincubarea serului cu unul dintre aceste alergene inhibnd fixarea celuilalt alergen pe Ig E specifice [146]. Cunoaterea alergiilor ncruciate faciliteaz diagnosticul etiologic, permite o bun interpretare a testelor diagnostice i confirmarea rolului alergenelor alimentare n inducia astmului sau rinitei. [146] Mai importante sunt asocierile ntre diferite alergene alimentare sau ntre alergene alimentare i pneumalergene. Analiza comparativ a statisticilor asupra alergiilor alimentare demonstreaz c exist diferene de la o ar la alta, n funcie de obiceiurile alimentare diferite i de criteriile nosologice utilizate. Totui, alimentele incriminate cel mai frecvent la copil sunt laptele de vac, petele, soia, alunele i fructele de mare, spre deosebire de adult la care cel mai adesea incriminate sunt fructele, legumele i melcii. [21,54,226]. Alergia la proteinele laptelui de vac reprezint aproximativ un sfert din totalul alergiilor alimentare.

22

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Alergia alimentar la ou este frecvent la copil, ea survenind la 0,5% din copii n general i la 5% din copiii atopici. Albuul de ou este, n principal, responsabil de manifestrile alergice, cele dou antigene majore ale sale fiind ovalbumina i ovomucoidul ce reprezint 64% i, respectiv 9 % din proteinele albuului de ou.[52,108] Semnele clinice de alergie la ou sunt adesea severe, asociind n grade diferite o atingere cutanat (urticarie, angioedem), respiratorie i laringospasm, criz de astm) i/sau digestiv (vrsturi,diaree, dureri abdominale). Cel mai frecvent, manifestrile survin n minutele ce urmeaz ingestiei Dup civa ani de evoluie, unii bolnavi se pot vindeca. Petele este implicat n 3-15% din cazuri, n funcie de ar. Poate determina alergii digestive sau accidente legate de inhalarea particulelor alergice volatile n cursul manipulrii i preparrii. Alergia la proteina din soia a fost descris relativ recent, fie ca form izolat, fie asociat cu APLV [218]. Unii autori au raportat c aproape jumtate dintre copiii alergici la laptele de vac sunt alergici i la soia i au demonstrat c proteina din soia este cel puin la fel de alergenic ca i cea din laptele de vac.[27] Alte alimente sau constitueni alimentari sunt mai rar implicai: leguminoase, carnea, fructele, coloranii alimentari i farmaceutici. Alergiile ncruciate n lotul de studiu n studiul nostru alergiile ncruciate au fost prezente doar n 9 cazuri (12.68%) : 7 cazuri cu alergie la proteina din soia din totalul de 43 au primit preparate pe baz de soia; 2 caz cu alergie la ou.

Fig.59. Distribuia cazurilor n funcie de prezena alergiilor ncruciate n APLV Cele 7 cazuri cu alergie la proteina din soia au aprut n cursul realimentrii cu preparate pe baz de soia la sugari. Simptomele principale ale bolii au fost reprezentate de: diaree i vrsturi.

23

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

La aceste simptome gastro-intestinale s-au asociat paloarea, meteorismul abdominal, edemele periferice. n aceste 7 cazuri s-a impus n cadrul tratamentului, excluderea din diet a proteinei din soia i administrarea ulterioar de preparate sintetice, care au fost bine tolerate. Alergia la ou a fost limitat, fiind prezent doar la un sugar alimentat diversificat. Din punct de vedere clinic s-a manifestat prin simptome cutanate: erupie papulo-eritematoas generalizat, edeme palpebrale. De asemenea, n cadrul tratamentului s-a exclus oul din alimentaie. Evoluia acestui caz a fost bun, aa cum arat i datele din literatur [75] care susin c un caz din dou evolueaz favorabil, mai ales dac manifestrile clinice sunt cutanate (cum a fost i cazul nostru) sau gastro-intestinale, spre deosebire de cele respiratorii n care prognosticul este mai ru. Reintroducerea oului s-a fcut la vrsta de 18 luni, cu predilecie, introducnd mai nti glbenuul n cantiti mici i apoi albuul. De asemenea, n acest caz s-a atras atenia familiei asupra vaccinurilor fabricate pe suporturi pe baz de ou sau embrion de gin (anti-gripal, anti-rujeolic) care sunt contraindicate n alergia alimentar la ou. n concluzie, cunoaterea alergenelor alimentare faciliteaz diagnosticul alergologic. n ultimii ani, interpretarea numeroaselor observaii clinice a fost simplificat prin realizarea inventarului diferitelor alergene prezente ntr-o surs proteic complex. [146] Demonstrarea omologiei structurale a unor alergene a permis prevederea altor reacii ncruciate neateptate. Probabil c progresul efectuat n cunoaterea molecular a epitopilor antigenici i a situsului lor de recunoatere va permite n viitor mai buna nelegere a unor asocieri clinice. [146] n studiul efectuat pe sugari cu APLV putem considera c alergiile ncruciate au fost relativ limitate, comparativ cu datele din literatur prezentate anterior. Cele 71 cazuri cu APLV au reprezentat 32.5% din totalul alergiilor alimentare (la ou, ciocolat, alune, pete, soia, etc.) internate n perioada 20062010 EVALUAREA SIMPTOMELOR CLINICE Au fost evaluate : intervalul liber dup introducerea laptelui de vac ; o simptomele propriu-zise: la debut; n evoluie; simptomele digestive; simptomele extradigestive. a. Debutul afeciunii s-a situat n toate cazurile n primul semestru de via, cu valori minime de 21 zile i maxime de 4 luni, imediat sau dup maximum 3 sptmni de la introducerea laptelui de vac. 24

REZULTATEIDISCUII
Summary: Varsta de debut a APLV
Kolmogorov-Smirnov d=.21340, p<.01 ; Lilliefors p<.01 Expected Normal
Ex pec ted Normal Value Normal P-Plot: debut 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 0.5

CAPITOLULXI

Exclude condition: lot=3 25 20 No. of obs. 15 10 5 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 X <= Category Boundary
5
Summary Statistics:debut Valid N=71 Mean= 2.509859 Confidence -95.000%= 2.236034 Confidence 95.000= 2.783684 Median= 3.000000 Minimum= 0.700000 Maximum= 4.000000 Lower Quartile= 1.000000 Upper Quartile= 3.000000 Std.Dev.= 1.156862 Standard Error= 0.137294

1.0

1.5

2.0

2.5 Value

3.0

3.5

4.0

4.5

Exclude condition: lot=3

3 debut

2.51
2

Fig.60. Histograma valorilor vrstei la debut a APLV Vrsta medie a pacienilor la debut a APLV a fost de 2.511.16DS luni, cu valori minime de 0.7 luni i maxime de 4 luni, 75% dintre copii avnd vrste mai mici de 3 luni (mediana=3 luni). Astfel, n funcie de momentul debutului simptomatologiei dup administrarea laptelui de vac, bolnavii au prezentat: reacie imediat (n primele 24 ore de la administrarea laptelui de vac; reacie intermediar (n maximum 10 zile de la administrarea laptelui de vac; reacie tardiv (la peste 10 zile, dar totdeauna n mai puin de 3 sptmni ie la administrarea laptelui de vac).

Fig.61. Momentul debutului simptomatologiei APLV la lotul de studiu

25

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Se observ c n majoritatea cazurilor (80.28%) simptomatologia a debutat n primele 10 zile de la administrarea laptelui de vac. n 13 cazuri (18.31%) APLV s-a manifestat sub form acut, simptomele - prnd n primele 24 de ore de la ingestia laptelui de vac. b. Simptomele clinice la debut i n evoluie. Simptomele de debut au fost reprezentate de : vrsturi diaree cu scaune apoase, numeroase, voluminoase dureri abdominale colicative meteorism abdominal refuzul alimentaiei erupie pruriginoas sub forma unor placarde eritematoscuamoase, ru derutate, situat la nivelul faciesului wheezing rinoree manifestri generale (agitaie, apatie, paloare/cianoz perioral)

Fig.62. Distribuia cazurilor n funcie de simptomele clinice de debut a APLV ntr-un caz debutul bolii s-a produs prin simptome maximale (oc anafilactic). Pe parcursul evoluiei bolii (perioada de stare), simptomatologia prezentat de cele 71 cazuri a fost reprezentat de: febr, manifestri generale, crize de plns, anorexie, vrsturi, scaune apoase sau semiconsistente, numeroase

26

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

(peste 4-5/zi), voluminoase, colici abdominale, meteorism abdominal, erupie cu caracterele menionate anterior wheezing dispnee i tahipnee tuse - 10 cazuri rinoree recurent sau persistent sensibilitate otic

Fig.63. Distribuia cazurilor n funcie de simptomele clinice n perioada de stare a APLV Semnele clinice de debut vs. intervalul de timp de debut Valorile medii cele mai crescute ale timpului de reacie n APLV a fost nregistrat n cazul vrsturilor (tmediu =6.86 zile), wheezing (tmediu =5.63 zile). Pentru restul manifestrilor valorile medii ale timpului de reacie au fost mai mici de dou zile.

27

REZULTATEIDISCUII
Categ. Box & Whisker Plot: timp de reactie [zile] F(7,63) = 6.9946, p = 0.00000; KW-H(7,71) = 32.2902, p = 0.00004 16 14 12 timp de reactie [zile] 10 8 6 4 2 0 -2 meteorism abdominal manifestari generale dureri abdominale varsaturi wheezing eczema rinoree diaree 0.97 1.66 1.64 1.69 0.33 1.19 6.86 5.63

CAPITOLULXI

Mean MeanSE MeanSD

Semne clinice la debut

Fig.64. Valorile medii ale timpului de reacie a APLV Analiza corelaional a vrstei sugarului i a timpului de reacie a APLV a demonstra prezena unei corelaii moderate directe (r=0.31, p=0.0317, 95%CI), aspect ce demonstreaz faptul c timpul de reacie este cu att mai mare cu ct vrsta sugarului este mai mare.
Scatterplot: Vasta [luni] vs. timp de reactie [zile] (Casewise MD deletion) timp de reactie[zile] = 1.6022 + .17625 * Vasta [luni] Correlation: r = 0.316236 22 20 18 16 timp de reactie[zile] 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 0 2 4 6 Vasta [luni] 8 10 12 14 95% confidence

Fig.65. Dreapta de regresie n corelaia vrsta sugarului vs. timpului de reacie a APLV Astfel, manifestrile prezentate de sugari au fost mprite n manifestri digestive i manifestri extradigestive. 28

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.66. Distribuia cazurilor n funcie de tipul manifestrii APLV

Fig.67. Frecvena simptomelor clinice a APLV la debut i n evoluie Manifestrile digestive au fost n 52 de cazuri (73.24%) primare, aprnd imediat dup introducerea laptelui de vac n alimentaie fr a exista o perioad ce timp n care s fie bine tolerat. n trei cazuri (4.23%), manifestrile clinice

29

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

digestive au fost secundare unei gastroenterite infecioase cu Salmonella, iar ntrun caz (1.41%) secundare unei gastroenterite cu Salmonella i Shigella. Diareea a fost prezent n 78.87% din cazuri. Scaunele au fost apoase i semiconsistente, frecvente (de la 4-5/zi pn la 18/zi), cu caracter exploziv, abundente, cu striuri sanguinolente n unele cazuri. Vrsturile au precedat sau au nsoit diareea n 48 cazuri (67.61%). n 3 cazuri (4.23%) acestea au aprut chiar dup primul prnz de lapte de vac. Ele au un coninut bilios (24 cazuri) sau alimentar 14 cazuri). mpreun cu diareea, vrsturile au determinat fenomene de deshidratare n cele 56 cazuri cu manifestri digestive, iar persistena lor a contribuit la dezvoltarea distrofiei de diferite grade (60 cazuri 84.51%). Colicile abdominale, care au precedat sau nsoit diareea, au fost prezente n - cazuri (23.94). Constipaia, manifestare rar, nu a fost ntlnit n nici unul din cazurile lotului studiat. Tabelul 63. Semnele de deshidratare n APLV cu manifestri digestive
Semneisimptome Sete Elasticitatetegumentar Mucoase Fontanelaanterioar Aluraventricular Absent Prezent uordiminuat sczut multsczut uscate umede normoton deprimat tahicardiemoderat tahicardieimportant,pulsrelativslab pulsfiliform,extremderapid normal oligurie oligoanurie pstrat obnubilare,somnolent com sub5% 5 10% peste10% Nr.cazuri 52 6 51 2 3 52 4 16 40 49 2 5 31 17 8 51 5 2 28 26 % 73.24% 8.45% 71.83% 2.82% 4.23% 73.24% 5.63% 22.54% 56.34% 69.01% 2.82% 7.04% 43.66% 23.94% 11.27% 71.83% 7.04% 0.00% 2.82% 39.44% 36.62%

Diureza

Stareadecontien Pierderiaproximativede lichiden%dingreutatea corporal

Studiu prezint principalele manifestri gastro-intestinale n APLV prezentate de bolnavii cu forme digestive de boal.

30

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Tabelul 64. Manifestri gastro-intestinale n APLV

ManifestrigastrointestinalenAPLV vrsturi Manifestri frecvente diaree coliciabdominale scdereponderal anafilaxie hemoragiiintestinaleoculte colit obstrucieintestinalfuncional constipaie Nr. cazuri 48 53 17 41 2 25 13 % 67.61% 74.65% 23.94% 57.75% 2.82% 35.21% 18.31%

Manifestrimai puinfrecvente Manifestrirare

n 33 cazuri (50.01%) s-a asociat intolerana secundar la dizaharide, determinat de leziunile atrofice ale mucoasei intestinale. Aceast depleie enzimatic a trasat tabloul clinic care a ntreinut la rndul su modificrile histologice. Manifestrile extradigestive au fost mai rare: 25 cazuri (35.21%). n 8 cazuri (11.27%) ele au nsoit manifestrile digestive. Ele au fost reprezentate de manifestri respiratorii (21 cazuri = 29.58%), cutanate (8 cazuri = 11.27%) i hematologice - anemie (52 cazuri = 73.24%). Nu am ntlnit manifestri neurologice, renale i oculare. Manifestrile cutanate au fost reprezentate de eczem care, iniial, a aprut la nivelul feei (obraji, brbie, frunte) i ulterior la nivelul trunchiului i membrelor ntr-unul din cazuri a fost asociat cu tulburri digestive, iar n 3 cazuri (4.23%) cu manifestri respiratorii. Manifestrile respiratorii au fost prezente n 23 cazuri (32.39%). n 6 cazuri (8.45%) ele au nsoit tulburrile digestive, iar n 4 cazuri (5.63%) pe cele cutanate. Interogatoriul minuios ce a evideniat faptul c simptomatologia respiratorie debuta dup introducerea proteinei din laptele de vac i se ameliora dup excluderea acesteia din alimentaie, coroborat cu datele clinice i examenele de laborator i paraclinice, ne-au permis evocarea diagnosticului de: astm bronic, otit recurent, laringit cronic. Manifestrile hematologice au fost reprezentate de anemie prezent n 55 cazuri (77.46%) ca urmare a pierderilor enterale de snge i scderii absorbiei flerului din laptele de vac. Au fost situaii 11 cazuri (15.49%) n care pacienii au asociat mai mult dect un simptom (diaree recurent + bronit recurent ; eczem + diaree recurent ; eczem + otite repetate). Ali factori favorizani ai APLV Alte etiologii considerate ca i factori favorizani au fost reprezentate de:

31

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Tabelul 66. Factori favorizani ai APLV Factori favorizani Nr. cazuri intoleran la lactoz intoleran la proteina din soia alergie la ou diaree cu Campilobacter jejuny diaree cu Criptosporidium methemoglobinemie dobndit lambliaz ascaridioz oxiuroz gastrit cu Helicobacter pylori broniolit acut Total 36 9 2 5 2 15 28 4 7 2 9 71

% 50.70% 12.68% 2.82% 7.04% 2.82% 21.13% 39.44% 5.63% 9.86% 2.82% 12.68%

Alte manifestri mai rare, fr legtur aparent cu APLV, prezentate de bolnavi au fost: Tabelul 67. Afeciuni asociate ale cazurilor cu APLV din lotul de studiu Afeciuni asociate plicatur gastric stomatit albicans pneumonie interstiial stafilococie pleuro-pulmonar pneumonie cu Pneumocistis carinii rinofaringit acut rahitism infecie urinar cu Proteus stare septicemic hidrocel bilateral hipospadias parez plex brahial stng intoxicaie cu monoxid de carbon boal Down defect septal ventricular Total

Nr. cazuri 4 11 2 1 3 3 9 2 7 2 2 2 1 1 2 71

% 5.63% 15.49% 2.82% 1.41% 4.23% 4.23% 12.68% 2.82% 9.86% 2.82% 2.82% 2.82% 1.41% 1.41% 2.82%

32

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

ASOCIEREA ALERGIEI LA PROTEINELE LAPTELUI DE VAC LA SUGARI CU BOALA DE REFLUX GASTRO-ESOFAGIAN Cercetri similare prezentate n literatura de specialitate apreciaz c aproape la jumtate dintre cazurile cu reflux gastro-esofagian (RGE) la sugari exist o asociere cu alergia la laptele de vac, iar n alte studii se consider c la aproximativ 16-40% dintre sugari refluxul gastro-esofagian se datoreaz alergiei la laptele de vac [1, 2]. Lund n consideraie toate perturbrile legate de alergia alimentar (dermatita atopic, refluxul gastro-esofagian, colicile abdominale) prevalena urc la 20-45%. Manifestrile clinice sunt variate i n funcie de antigen. Astfel, alergia indusa de laptele de vaca va conduce n general la manifestri preponderent digestive (colici abdominale, diaree, constipaie, proctocolit, reflux gastro-esofagian) Reflux gastroesofagian (RGE) i alergia la lapte de vac (CMA) apar frecvent la sugari cu vrste sub 1 an. n ultimii ani, relaia dintre aceste 2 entiti a fost investigat concluzionndu-se c la jumtate din cazurile de RGE la copiii de sub 1 an, exist o asociere cu CMA. ntr-o proporie mare de cazuri, RGE nu este numai asociat cu CMA, dar, de asemenea, este indus de CMA. Frecvena acestei asocieri ar trebui s determine medici pediatri la investigaii concomitente pentru CMA la sugarul sub 1 an cu RGE cu excepia pacienilor cu manifestri tipice de CMA (diaree, dermatite sau rinite). Testele imunologice i de monitorizare a pH-ului esofagian pot fi de ajutor n cazul n care este suspectat o asociere ntre RGE i CMA, dei rspunsul clinic la o dieta de eliminare/provocare este singurul indiciu pentru diagnostic. Acest studiu prezint principalele caracteristici ale RGE i CMA, cu accent pe aspectele n comun i discrepanele ntre cele dou diagnostice. Comparnd caracteristicile alergiei la laptele de vac i ale RGE n primul an de via se evideniaz c cele dou boli au caracteristici comune: epidemiologie ambele au o inciden asemntoare i afecteaz un procentaj important de sugari ntre 1-10%; clinic au simptome de debut care adesea se suprapun, iar istoria natural relev c pentru ambele boli majoritatea cazurilor se vindec n al doilea an de via. Asocierea RGE i alergia la laptele de vac poate releva dou situaii: RGE primar asociat cu alergia la laptele de vac sau RGE indus de alergia la laptele de vac sau altfel spus RGE secundar alergiei la laptele de vac. RGE secundar poate fi dependent de factori diferii, precum infecii (ITU, gastroenterite), alergie la laptele de vac, boli metabolice sau alte alergii alimentare. APLV se ntlnete cu o frecventa de 0,3-7,5% la sugar (82% din manifestrile clinice fiind ntlnite in primele 4 luni de viaa). Aproximativ 30-70% din sugari prezint manifestri alergice, 50-60% simptome gastro-intestinale, iar 20-30% manifestri respiratorii. Deci, majoritatea pacienilor cu APLV prezint simptome asociate, in timp ce pacienii cu BRGE primara prezint de cele mai 33

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

multe ori manifestri clinice de un singur tip (respiratorii sau digestive). Manifestrile gastrointestinale ale APLV includ: vrsturi recurente, refuzul alimentaiei, iritabilitatea, diareea, rectoragia, malabsorbia intestinala. Manifestrile sistemice sunt reprezentate de falimentul creterii si socul anafilactic. Proba si contra-proba reprezint gold-standardul in diagnosticul APLV la sugar. n aceste cazuri, refluxul reprezint mai mult un simptom dect o simpl entitate de boal. Frecvena acestei asocieri trebuie s determine pediatrul s fac un screening pentru o posibil asociere a alergiei la laptele de vac la toi sugarii cu RGE. n majoritatea cazurilor, simptomele RGE asociate cu alergia la laptele de vac sunt aceleai cu cele din RGE primar; fac excepie cazurile cu manifestri tipice de alergie la laptele de vac. Factorii de risc avnd drept cauz laptele ar fi: esofagita, malabsorbia, diareea i dermatita atopic. Uneori, cele dou entiti, RGE i alergia la laptele de vac, coexist. Acest fapt este probat de existena unui grup de sugari la care simptomele RGE nu dispar complet dup eliminarea laptelui de vac i la care este necesar terapia farmacologic antireflux. Aceste date reflect marea varietate a mecanismelor implicate n patogeneza RGE. Refluxul gastro-esofagian este definit ca trecerea involuntara a coninutului gastric in esofag. Spectrul manifestrilor clinice a RGE este extrem de variat: de la refluxul asimptomatic fr manifestri clinice la formele severe, amenintoare de viaa prin moarte subit. RGE poate fi primar, fiziologic sau patologic i secundar. RGE primar dispare n 55% din cazuri la vrsta de 10 luni, n 81% din cazuri la 18 luni i n 98% din cazuri la vrsta de 2 ani. S-a efectuat un studiu prospectiv derulat pe o perioad de ani (20092010) pe un lot de sugari selectat timp de un an (2009) din dou spitale din regiunea Moldovei, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" Galai, Compartimentul de gastroenterologie i Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" Iai. Au fost inclui in studiu un numr de 110 sugari internai pentru vrsturi recurente, refuzul alimentaiei, agitaie extrema cu diagnostic la internare de BRGE (45 cazuri) sau APLV (65 cazuri). Scopul studiului a fost acela de a determinarea asocierea alergiei la proteina laptelui de vac (APLV) cu boala de reflux gastro-esofagian (RGE) la copiii cu vrsta cuprins ntre 0 - 1 an. Pentru atingerea acestor obiective s-a folosit preponderent cazuistica clinicii a V-a Pediatrie Gastroenterologie dar i din celelalte clinici, ale Spitalului Clinic de Urgen pentru Copii Sf. Maria, Iai, fiecrui caz aplicndu-i-se un protocol investigaional propriu i terapeutic conform standardelor actuale n domeniu. Sugarii prezentau un tablou clinic sugestiv pentru alergie la proteina laptelui de vac, simptome digestive, asociate sau nu i cu unele semne cutanate 34

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

i/sau respiratorii aprute dup ingerarea laptelui de vac. S-au urmrit datele anamnestico-clinice, evaluarea IgE specific, dieta de excludere i proba de provocare. Alergia la proteina laptelui de vac a fost confirmat prin testul de prob i contraprob ce reprezint gold standardul n stabilirea acestui diagnostic. Diagnosticul bolii de reflux gastro-esofagian s-a stabilit cu ajutorul tranzitului baritat, pH-metrie esofagiana (scorul Boix-Ochoa). La toi pacienii s-a instituit regimul igieno-dietetic, tratament cu inhibitori de pompa (Nexium 1 mg/kg/zi). Persistenta vrsturilor la sugarii cu manifestri clinice asociate dermatita atopic, wheezing recurent, diaree cronic a determinat evocarea alergiei la proteinele laptelui de vaca, motiv pentru care s-a exclus laptele de vaca din alimentaie. Sub regim igieno-dietetic (formule de lapte extensiv hidrolizate sau pe baza de aminoacizi) timp de 6-12 luni evoluia clinica si biologica a fost favorabil. Refluxul gastro-esofagian este prezent n aproape toi copiii i are un spectru larg de simptome: reflux fiziologic ocazional pn la complicaii severe esofagiene i extra-esofagian chiar i sindromul morii infantile subite. Refluxul este cel mai bine clasificat ca primar patologic sau fiziologic (cu prezentare tipic sau atipic) i reflux secundar. Refluxul este considerat fiziologic atunci cnd nou-nscutul reacioneaz bine i fr complicaii. Regurgitarea este de cel puin 1 episod/zi i apare n 50% din sugarii de 0-3-luni, crete la dou treimi (75%) din sugari de 4 luni i scade la 5%-10% la vrsta de 12 luni. Prevalena crescut a RGE, documentat de ctre de monitorizarea pHului esofagian, ntr-o populaie de neselectat de sugari a fost estimat a fi de 10%. Prevalena RGE scade cu vrsta, pn la dispariia simptomelor la 55% la sugari de 10 luni, la 81% din cazuri pn la vrsta de 18 luni, iar n 98% din cazurile peste 2 ani. Anamneza completa i complex, tipul alimentaiei, examenul clinic al sugarului permit decelarea semnelor i simptomelor secundare bolii de RGE. La sugarii cu BRGE recomandrile igieno-dietetice (ngroarea prnzurilor, prnzuri mici si repetate, poziionarea antireflux la 30 sunt primele masuri terapeutice. Cnd BRGE asociata cu APLV este suspectata la sugarii alimentai natural, se recomand evitarea proteinei din laptele de vac n dieta mamei pentru 3-4 sptmni. Prevalenta APLV la sugarii alimentai exclusiv la sn a fost de 0.37%. Studii recente arata ca prevalenta APLV la sugarii alimentai natural a crescut la 0.5% iar sensibilizarea precoce la multiple antigene alimentare este in cretere. Nu exista nici o diferena ntre frecventa regurgitaiilor la sugarii alimentai la sn comparativ cu sugarii care primesc formule de lapte. Toleranta la laptele de vaca se redobndete dup luni sau chiar ani de dieta de excludere a laptelui da vaca din alimentaie. Reintroducerea formulelor de

35

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

lapte trebuie realizata la intervale regulate, pentru a evita prelungirea excesiva a dietei restrictive. La pacienii cu istoric de reacii alergice severe proba de ncrcare cu lapte trebuie efectuata obligatoriu in spital dup un interval de excludere de minim 9-12 luni. n perioada analizat raportat la numrul total de internri incidena alergiei la proteina laptelui de vac a reprezentat 3.03%. n cadrul acestora s-a remarcat faptul c prevalena sugarilor cu vrste mai mici de 12 luni ce prezint alergie la proteina laptelui de vac este de 8.69% din numrul total de copii diagnosticai cu APLV. Aceste rezultate sunt n concordan cu datele din literatur care menioneaz faptul c simptomele alergiei alimentare se manifest cu att mai frecvent cu ct vrsta este mai mic. Dintre afeciunile gastroenterologice n perioada studiat (4485 cazuri) 172 cazuri au prezentat boal de reflux gastroesofagian (BRGE) ceea ce reprezint 3.84%, dintre acetia 0.94% a fost reprezentat de sugarul cu vrst pn n 12 luni. Din numrul total de internri (26938 cazuri) BRGE a prezentat o inciden de 0.64%. Rezultatele dozrii IgE specific la proteina laptelui de vac (65 cazuri) a evideniat faptul c 41 sugari (63.08%) au prezentat IgE pozitiv n timp ce 24 (36.92%) dintre acetia prezentau IgE negativ. Pe parcursul urmririi valorile IgE au prezentat modificri semnificative. Vrsta medie a fost de 7.49 luni 3.48DS. La copiii cu BRGE vrsta medie (4.67 luni 2.9DS a fost semnificativ mai mic (F=24.51, p<<0.05, 95%CI) comparativ cu vrsta medie a copiilor cu APLV (8.2 luni 3.2DS).
Categ. Box & Whisker Plot: Varsta (luni) F(1,108) = 24.5165, p = 0.00000; Kruskal-Wallis-H(1,110) = 21.7307, p = 0.00000 12

10

8.28

8 Varsta (luni) 4.67 6

2 Mean MeanSE MeanSD

0 BRGE APLV

DIAGNOSTIC Fig.68. Valorile medii ale vrstei n funcie de diagnosticul sugarilor

Dintre manifestrile clinice preponderente amintim manifestri respiratorii, digestive, cutanate i manifestri generale prezentate comparativ n analiza urmtoare. Au fost analizate manifestrile comune atribuite att RGE ct i ALPV pe de o parte ct i cele specifice fiecrui diagnostic. 36

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Tabelul 69. Prevalena manifestrilor clinice n funcie de diagnostic

BRGE N 23 5 11 34 8 9 2 12 31 24 % 51.11% 11.11% 24.44% 75.56% 17.78% 20.00% 4.44% 26.67% 68.89% 53.33% Plns Iritabilitate Colici Refuzul hranei Falimentul creterii Vrsturi Regurgitaii Sindrom anemic Wheezing Apnee Tulburri de somn Total SIMPTOME COMUNE N 76 94 56 41 28 87 76 26 19 9 12 % 69.09% 85.45% 50.91% 37.27% 25.45% 79.09% 69.09% 23.64% 17.27% 8.18% 10.91% 110 Total 65 Diaree Scaun cu snge Rinit Congestie nazal oc anafilactic Constipaie Exeme/dermatite Umflarea buzelor Urticarie APLV N 38 3 18 17 1 24 48 6 15 % 58.46% 4.62% 27.69% 26.15% 1.54% 36.92% 73.85% 9.23% 23.08%

Disfagie Hematemeza Melena Grea/eructaii Bradicardie Sughi Sindrom Sandifers Laringit Infecii respiratorii Rgueal

Total

45

Manifestrile clinice asociate au fost: iritabilitate, vrsturi, regurgitaii, colicile abdominale cu agitaie extrem, falimentul creterii, wheezing recurent, apnee, refuzul hranei i tulburri de somn.

Fig.69. Simptome atribuite RGE i APLV

37

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Patologia RGE, sau BRGE boala de reflux-gastroesofagian s-a asociat i cu alte manifestri, cum ar fi: stagnare n cretere sau pierderea in greutate, refuzul hranei, tulburri de somn, tulburri respiratorii, esofagita, hematemeza, sindrom anemic, apnee, sindromul Sandifer. Atipic RGE apare adesea n absena regurgitaiei i a vrsturilor i sunt n principal legate de simptome respiratorii recurente. RGE secundar este considerat o entitate diferit i poate fi cauzata de infecii, metabolice si neurologice tulburri i alergii alimentare. Cu toate acestea, chiar i n RGE secundar apar frecvent vrsturi sau alte simptome de RGE primar, prin urmare, o distincie clar ntre RGE primar i secundar este uneori dificil s se fac. Cele mai multe studii i rapoarte cu privire la RGE menioneaz RGE secundar numai pentru o perioad scurt de timp.

Fig.70. Simptome atribuite RGE i APLV Asocierea BRGE cu APLV a fost ntlnita la 21% din sugarii cu simptome sugestive pentru RGE (vrsturi recurente, falimentul creterii, wheezing recurent) care au primit iniial tratament igieno-dietetic si terapeutic anti-reflux. APLV a fost suspicionata in 29 de cazuri si au primit formulele de lapte extensiv hidrolizate (FEH). 7 sugari au prezentat alergii alimentare multiple fr rspuns la formulele de lapte extensiv hidrolizate (FEH). Simptomele de RGE au disprut in 2 sptmni de formula de lapte pe baza de aminoacizi (FAA). Asocierea APLV cu RGE este specifica vrstei de sugar; la copilul de vrsta mica, simptomele specifice APLV sunt reprezentate de simptomele cutanate (dermatita atopic), respiratorii (wheezing recurent, astm bronic, rinit alergica) sau manifestri gastrointestinale (vrsturi recurente, diaree cronica, constipaie,

38

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

colici abdominale), in special la cei cu anamneza sugestiva si istoric familial de boli alergice. Colicile abdominale si constipaia induse de laptele de vaca sunt tulburri de motilitate ntlnite frecvent in BRGE si APLV. Citochinele si ali factori inflamatori sunt implicai in acest proces. Limfocitele, infiltratul eosinofilic din lamina propria, precum si creterea eosinofilelor intraepiteliele cu infiltraia criptelor au fost ntlnite n APLV forma cu constipaie [3]. Sunt studii care arata ca excluderea laptelui de vac din alimentaia copiilor cu constipaie cronica duce la reluarea tranzitului normal, n timp ce reintroducerea laptelui determina reapariia simptomelor. Endoscopia digestiva superioara a evideniat in 3 cazuri leziuni de esofagita de reflux. Au fost ntlnite 3 cazuri de sugari non-responderi ce nu au avut rspuns la proba cu FAA, punnd sub semnul ntrebrii diagnosticul de APLV. Evoluia clinica, biologica si paraclinica a fost favorabila in toate cazurile. Dup o perioada de la 6 la 12 luni, proba de ncrcare cu lapte a fost realizata in toate cazurile: 12 sugari prezentau nc intoleranta la alte formule. Ca i principii terapeutice s-a avut n vedere nainte de introducerea formulelor de lapte antireflux, schimbarea formulei de lapte si ngroarea prnzurilor, metod frecvent folosita la copiii cu BRGE. Totui, formulele antireflux sunt frecvent folosite in prezent si scad semnificativ numrul i severitatea regurgitaiilor. Recomandrile recente privind tratamentul dietetic al RGE refractar la tratament cuprind eliminarea proteinelor laptelui de vaca prin nlocuirea cu produse pe baza de soia, formule extensiv hidrolizate i formule pe baza de aminoacizi. Formulele care au la baza proteinele din soia nu se recomanda n tratamentul iniial al APLV, marea majoritate a sugarilor cu APLV, cu IgE mediata tolereaz aceste formule dup vrsta de 6 luni. Intr-un studiu prospectiv n care au fost inclui sugari sntoi care primeau alimentaie naturala, lapte de vaca sau formule de soia s-a observat ca alergia la soia a fost ntlnita in 0.5% si la lapte de vaca in 1,8% din cazuri. In scop profilactic formulele de soia nu sunt recomandate, iar datele din literatura arata ca frecventa dermatitei atopice la soia sau laptele de vaca este similara [4]. Rata reaciilor alergice la soia la pacienii cu APLV dovedita, variaz ntre 10% si 67% (este crescut daca doi prini sunt atopici sau manifestrile gastrointestinale sunt prezente) [5]. Enteropatia si enterocolita sunt produse prin mecanisme non-IgE. Astfel, conform Academiei Americane de Pediatrie la pacienii cu APLV non-IgE cu manifestri digestive se recomanda evitarea formulelor de lapte de soia si realimentarea cu formule extensiv hidrolizate sau formule de lapte pe baza de aminoacizi. [6] La sugarii cu APLV dovedita singurele formule de lapte recomandate sunt cele hidrolizatele extensiv si formulele pe baza de aminoacizi. Formulele parial hidroliozate nu sunt recomandate in tratamentul APLV [7]. 39

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Formulele pe baza de aminoacizi sunt eficiente in toate formele de APLV, inclusiv in alergiile alimentare multiple. Simptomele pot reaprea dup proba de ncrcare, dup o perioada de 3 luni. Totui, se discuta riscurile deprivrii de lactoza pe termen lung, ce duce la o posibil modificare a microflorei intestinale, gustul, precum si, nu n ultimul rnd costurile pe care le necesita folosirea anumitor formule de lapte la pacienii cu APLV. Dezavantajele dietei fr lactoza pe termen lung se refera la modificarea florei colonului si absorbia calciului [8]. n concluzie acest studiu relev o legtur clar privind manifestrile RGE i APLV. Baza moleculara privind patogenitate lor combinat implic att mecanisme imunitare ct i neurologice. Studiu clinic al rezultatelor pozitive a testelor alergice antecedente pot ajuta pentru a selecta pacienilor pentru o abordare de prima linie, nainte de tratamentul convenional antireflux. Cele dou stri patologice (APLV i BRGE) au o bogat simptomatologie clinic comun ce face dificil departajarea pe elemente clinice. Investigarea gastroenterologic i alergologic concomitent a bolnavilor suspicionai de BRGE sau APLV evideniaz asocierea celor dou boli n procent de 42%. Tratamentul asociat al BRGE i APLV (inhibitori de pomp protonic, diet cu excluderea corect a derivatelor de lapte, prnzuri mici i repetate, poziionare antireflux) a fost urmat de normalizarea clinic n toate cazurile; recidiva BRGE ridic suspiciunea unui fond malformativ. ASPECTE BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE Scopul studiului a fost de a identifica orientri generale, n diagnosticarea alergiei la proteinele laptelui de la sugari. Studiul s-a bazat pe experien clinic i, ori de cte ori este posibil dovezi, comparativ cu literatura de specialitate. Recomandrile subliniaz importana examinrii atente fizic a pacienilor cu simptome severe de ctre un specialist. Eliminarea proteinelor din lapte de vac de la sugari i din dieta mamei. Proba de provocare reprezint standardul de aur pentru diagnostic. Alergiile alimentare, definite ca reacii alimentare netoxice cu mediere imun (9), reprezint un domeniu relativ nou de cercetare, studiile statistice ale ultimelor decenii indicnd faptul c acest tip de patologie afecteaz 1-2% din populaia adult i se ridic pn la un procent de 8% n cazul copiilor (10). La ora actual, cele mai studiate reacii alergice alimentare sunt cele mediate de IgE, dar, fiind vorba de tulburri deosebit de complexe, este foarte probabil s fie implicate mai multe mecanisme. Cercetarea reprezint un studiu prospectiv n care s-a urmrit evoluia clinic a alergiei la proteina laptelui de vac (APLV) i redobndirea toleranei la laptele de vac, precum i factorii de risc ce determin dezvoltarea altor alergii la copiii cu APLV. S-au analizat factorii care favorizeaz instalarea toleranei la laptele de vac, precum riscul apariiei astmului bronic, rino-conjunctivitei, 40

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

dermatitei atopice i sensibilizarea la lapte de vac persistena la copiii de vrsta mic. APLV afecteaz 2% - 3% din copii in primul an de via (11). De cele mai multe ori alergia este tranzitorie, majoritatea copiilor redobndindu-si tolerana la laptele de vac (LV) n jurul vrstei de 3-4 ani. Copiii care au prezentat intolerana la proteinele laptelui de vac non-IgE i-au redobndit mai repede tolerana la LV dect cei cu reacie mediat prin mecanism IgE, dar cu sigurana sunt i ali factori necunoscui pn n prezent implicai n redobndirea toleranei la LV. De asemenea, antecedentele de alergie alimentar reprezint un factor de risc crescut n dezvoltarea altor boli alergice. Studiile de specialitate arat c alergia alimentar crete riscul pentru dezvoltarea astmului, rinitei, iar reacia la LV prin mecanism IgE crete riscul apariiei bolilor alergice. Dei exist date n literatura de specialitate cu privire la evoluia clinic i dezvoltarea toleranei la proteinele laptelui de vac, puine studii prospective au urmrit evoluia bolii de la natere. innd cont de faptul c APLV este o boal alergic, cei 71 sugari au fost investigai n funcie de tipul de reacie de hipersensibilitate care o caracterizeaz, rezultatele fiind comparate cu cele din lotul martor. Bilanul imuno-alergic a cuprins: determinarea Ig E totale ; determinarea complementului seric; proba i contraproba cu lapte de vac. La acesta s-a adugat o serie de examene complementare, fr valoare specific, dar care au adus argumente de prezumie: hemoleucograma examenul materiilor fecale probe hepatice i renale investigaii ale principalelor metabolisme (protidic, lipidic, glucidic). Ig E totale au fost determinate la 10 din cei 38 bolnavi cu APLV i la un lot martor de 10 copii neatopici. Analiza a cuprins un numr de 71 copii cu vrste cuprinse ntre 0-12 luni ce prezentau un tablou clinic sugestiv pentru alergie la proteina laptelui de vac, simptome digestive, asociate sau nu i cu unele semne cutanate i/sau respiratorii aprute dup ingerarea laptelui de vac, internai n dou clinici din regiunea Moldovei. La copiii prezeni n studiu s-au identificat antecedente personale i/sau familiare de atopie sau alergie. S-au urmrit datele anamnestico-clinice, evaluarea IgE specific, dieta de excludere i proba de provocare. n corelaia multivariat s-a utilizat analiza logistic regresiv n care s-a studiat efectul mai multor factori cu privire la dezvoltarea toleranei la laptele de vac. Datorit schimbrilor n IgE ca rspuns la proteina laptelui de vac, au fost efectuate dou analize: una folosind datele disponibile la diagnostic i alta folosind 41

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

date disponibile dup 12 luni de la diagnosticare. Factorii care sunt inclui n studiu au fost antecedente familiale de atopie, fumatul parental, numrul de frai (0-1 sau 2) cu simptome alergice, prezena de animale cu blan. Pozitivitatea IgE la proteina laptelui de vac s-a msurat la 12 luni de la diagnosticare. La copiii cu APLV am analizat efectele independente ale expunerii la lapte de vac, istoria de APLV, antecedente familiale de atopie, prezena de animale cu blan, fumatul prinilor, precum i numrul de frai mai mari cu astm, rinoconjunctivita alergic, eczema atopic i cu sensibilizare la alergeni. Scopul studiului de a stabili evoluia clinic a APLV precum i a factorilor care favorizeaz apariia toleranei la LV. Copiii au fost urmrii pn la dobndirea toleranei la LV. De asemenea, au fost urmrii factorii de risc implicai in apariia manifestarilor alergice (form digestiv, cutanat, respiratorie sau mixt). Din lotul iniial s-a analizat subgrupul copiilor care au dezvoltat toleran la proteina laptelui de vac. Rezultatele dozrii IgE specific la proteina laptelui de vac a evideniat faptul c 42 sugari (59.15%) au prezentat IgE pozitiv n timp ce 29 (40.85%) dintre acetia prezentau IgE negativ. Pe parcursul urmririi valorile IgE au prezentat modificri semnificative. Distribuia celor 71 copii cu APLV la momentul diagnosticului n funcie de statutul de IgE specifice la LV este prezentat n figura urmtoare (fig.1). Rezultatele studiului evideniaz faptul c numrul cazurilor cu valori pozitive ale IgE specific a sczut, din cele 29 cazuri pozitive iniial dup 12 luni de urmrire 7 cazuri (24.14%) au devenit negative, iar la 12 (28.57%) din cele 42 cazuri cu IgE specific negativ statusul s-a schimbat. Se remarc faptul c statusul IgE specific s-a schimbat la 19 cazuri (26.76%) n timp ce 41 cazuri (57.75%) au fost cel puin odat IgE pozitiv, iar 30 cazuri au fost permanent negativ (42.25%). Readministrarea laptelui de vac s-a fcut la 12 luni dup diagnostic la o vrsta medie de 1.6 ani (95%CI, 1.5 - 1.6 ani). Rezultatul testului a fost pozitiv (IgE s-a meninut negativ) la 37 cazuri (88.1%) iar la 12 (28.57%) copii IgE s-a pozitivat manifestndu-se prin urticarie, exantem sau ambele, acestea fiind mai frecvente pentru copii cu IgE negativ 35 cazuri comparativ cu frecvena la copii la care IgE s-a pozitivat (94.59% vs. 16.67%, p=0.00271, 95%CI), n acest grup de copii mai des s-a ntlnit eczema atopic (41.67%-5cazuri vs. 10.81%-4cazuri, p=0.003) i diaree (58.33%-7cazuri vs. 16.22%-6cazuri, p=0.037).

42

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.71. Distribuia cazurilor cu APLV la nceputul tratamentului i la 12 luni n funcie de IgE specific La prima prob de ncrcare manifestrile clinice au aprut la cei cu IgE prezent, la acetia predominnd manifestrile de tip: urticarie, exantem, wheezing recurent, n timp ce la cei care iniial IgE a fost negativ au fost mai des ntlnite: diareea, dermatita atopic, vrsturile, falimentul creterii. Dezvoltarea toleranei n sublotul cu IgE negativ tolerana la laptele de vac a aprut semnificativ mai repede comparativ cu lotul cu IgE prezent. La vrsta de 5 ani tolerana s-a ntlnit la toi copii cu IgE (30 cazuri) negativ comparativ cu 70.73% n grupul copiilor cu IgE pozitiv (29 cazuri). La finalul studiului (vrsta medie 3.64ani1.35SD) 5 cazuri (17.24%) cu IgE prezent iniial au rmas n continuare alergici la laptele de vac acetia prezentau semne clinice respiratorii i cutanate. La vrsta medie de 1.6 ani 36 cazuri (48.65%) i-au redobndit tolerana la proteina laptelui de vac (PLV) (fig.2). Sunt prezente diferene semnificative n persistena APLV ntre grupul copiilor cu IgE + comparativ cu IgE- (Log-Rank test p=0.1918, 95%CI). Studiul factorilor de risc privind persistena manifestrilor alergice la proteina laptelui de vac a fost realizat prin analiz multivariat ce a avut la baz regresia logistic, rezultatele fiind prezentat n tabelul urmtor. Au fost analizate antecedentele familiare de atopie, prezena de animale cu blan, fumatul prinilor, precum i numrul de frai cu manifestri alergice, eczema atopic i cu sensibilizare la alergeni.

43

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Tabelul 71. Estimarea parametrilor de ans i risc ai persistenei manifestrilor alergice

IgE pozitiv Antecedente familiare de atopie Fumat parenteral Numrul frailor alergici Prezena animalelor cu blan Valoare Estimat - OR 4.54 2.26 1.19 1.05 1.24
Censored

95% Interval de confiden Minim Maxim 2.08 6.87 1.26 4.06 1.29 2.71 0.85 1.97 0.73 2.06

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Cumulative Proportion Surviving - Persistenta APLV 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 0 10 20 30 40 50 60 70 Time [luni] IgE + IgE -

Fig.72. Curba Kaplan-Meier privind persistena APLV n funcie de statusul IgE Reacia de tip IgE la LV crete riscul de a persista manifestrile clinice n APLV, iar copiii din acest grup au avut o vrst semnificativ mai mare n momentul redobndirii toleranei la proteina laptelui de vac. n acelai timp copiii cu IgE negativ i-au redobndit tolerana la vrsta de 5 ani. Am observat c dezvoltarea tardiv a sensibilizrii tip IgE (la 12 luni dup proba de ncrcare) ar putea prezice persistena APLV dup vrsta de 2 ani. Apariia anticorpilor IgE specifici pentru LV poate fi tardiv comparativ cu momentul apariiei manifestrilor clinice. Creterea tranzitorie a IgE alimentare specifice este relativ frecvent, dar numai sensibilizarea persistent la alergenii alimentari crete riscul apariiei manifestrilor respiratorii, sugernd ideea c sensibilizarea tranzitorie este diferit de sensibilizarea persistent. n momentul redobndirii toleranei nu numr semnificativ (17.24%) din cei cu manifestri clinice de toleran la LV vor rmne totui sensibilizai la proteina laptelui de vac. Urticaria ca simptom la proba de ncrcare cu LV este un factor de risc pentru persistena APLV pn la vrsta de 2 ani. Alte studii nu au raportat o relaie

44

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

ntre simptomele clinice i vrsta de redobndire a tolerantei la LV [5]. Sensibilizarea la ou este un factor predictiv important al dezvoltrii tardive a alergiei [6,7]. De asemenea, expunerea precoce la LV determin dezvoltarea tardiv a toleranei la LV. Astfel, expunerea scurt sau inconstant la cantiti mici de LV este un factor de risc pentru dezvoltarea sensibilizrii IgE la LV [8] Studiile la animale au artat ca vrsta expunerii i cantitatea de antigen influeneaz apariia tolerantei [9]. Copiii cu APLV mediat IgE prezint un risc crescut pentru alte boli alergice dect cei IgE negativ. Durata sensibilizrii la alergenii alimentari precum i la alergenii inhalatori se coreleaz cu riscul dezvoltrii astmului i a rinitei alergice. n studiul nostru am observat c intensitatea sensibilizrii la LV la 12 luni de urmrire este un factor predictiv pentru rata de redobndire a toleranei i dezvoltarea tardiv a altor boli alergice. Studiul de fa demonstreaz faptul c nivelul crescut al IgE specific LV este un factor predictiv semnificativ pentru persistena APLV, aspecte menionate i de ali autori (5,6). n concluzie cei mai muli copiii i redobndesc tolerana n timpul copilriei, iar cei cu IgE cu valori normale, chiar la vrste mici. Majoritatea copiilor cu APLV au prezentat reacii mediate IgE la LV, iar acetia prezint un risc crescut pentru bolile alergice, sensibilizarea la alergenii alimentari i inhalatori, precum i APLV persistent. Valoarea prognostic a IgE n sensibilizarea la LV depinde de vrst; determinarea la 12 luni de la diagnostic fiind un factor predictiv pentru persistena APLV. APLV mediat IgE persist adesea la copiii de vrst colar i este factor de risc i pentru alte atopii; APLV nonIgE, din contr, este o afeciune tranzitorie a sugarului i copilului mic. EVALUAREA IgE Sunt multe investigaii utilizate n diagnosticul alergiei la proteinele din laptele de vac ns nici una nu poate fi considerat sigur n stabilirea acestui diagnostic. Cel mai frecvent se efectueaz o hemoleucograma care poate evidenia prezenta anemiei si de asemenea creterea eozinofilelor; pe lng aceasta se dozeaz imunoglobulinele de tip E (IgE totale), nsa nici acestea nu au o specificitate foarte mare, de aceea frecvent se indic dozarea imunoglobulinelor E specifice IgE specifice (indreptate impotriva diferitelor alimente, in special cele cu potential alergenic cunoscut). Evaluarea IgE totale Se observ c Ig E totale au avut valori crescute la toi pacienii cu APLV. Aceste valori sunt semnificativ mai mari (F= 648.1, p<<0.05, 95%CI) la pacienii sin lotul de studiu, unde valorile medii au fost de 164.63UI/ml26.47DS.

45

REZULTATEIDISCUII
Categ. Box & Whisker Plot: IgE total [UI/ml] F(1,55) = 778.9484, p = 0.0000; KW-H(1,57) = 39.9194, p = 0.0000 200 180 160 140 120 IgE [UI/ml] 100 80 60 40 20 0 -20 studiu martor 6.08 Mean MeanSE MeanSD 164.63

CAPITOLULXI

Fig.73. Valorile medii ale nivelului imunoglobulinelor de tip E (IgE totale) IgE total vs. tipul manifestrilor APLV Media valorilor Ig E totale la pacienii cu APLV cu manifestri extradigestive (178.9230.07DS Ul/ml) a fost semnificativ mai mare (F=13.03, p=0.0010, 95%CI) dect media valorilor Ig E totale ale bolnavilor cu APLV cu manifestri exclusiv digestive (151.1412.38DS Ul/ml).
Categ. Box & Whisker Plot: IgE totale [UI/ml] F(1,33) = 13.0312, p = 0.0010; Kruskal-Wallis-H(1,35) = 6.6667, p = 0.0098 220 210 200 190 180 170 151.14 160 150 140 130 digestive Manifestari extradigestive Mean MeanSE MeanSD 178.92

Fig.74. Valorile medii ale nivelului imunoglobulinelor de tip E (IgE totale) vs. tipul manifestrilor Evaluarea IgE specifice

IgE totale [UI/ml]

46

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.75. Distribuia cazurilor n funcie de valorile IgE specific

Categ. Box & Whisker Plot: IgE specific KUA /L F(1,54) = 111.9898, p = 0.0000; KW-H(1,56) = 38.7743, p = 0.0000 30

25 19.46 20 IgE specific KUA /L

15

10

5 0.29 0 Mean MeanSE MeanSD studiu martor

-5

Fig.76. Valorile medii ale nivelului imunoglobulinelor de tip E (IgE specifice) IgE specific vs. tipul manifestrilor APLV

47

REZULTATEIDISCUII
Categ. Box & Whisker Plot: IgE specific KUA /L F(1,33) = 27.7454, p = 0.00001; Kruskal-Wallis-H(1,35) = 15.137, p = 0.00010 32 30 28 26 24 IgE specific KUA/L 22 20 18 16 14.10 14 12 10 8 6 digestive Manifestari extradigestive Mean MeanSE MeanSD 25.12

CAPITOLULXI

Fig.77. Valorile medii ale nivelului imunoglobulinelor de tip E (IgE specifice) tipul manifestrilor Aceste rezultate sunt n concordan cu cele din literatura de specialitate care apreciaz c n APLV cu manifestri extradigestive alergia reaginic au un rol preponderent spre deosebire de APLV cu manifestri numai digestive unde poate interveni i un alt mecanism, cum ar fi hipersensibilitatea ntrziat. IgE total vs. vrsta pacienilor
Scatterplot: varsta [luni] vs. IgE total [UI/ml] (Casewise MD deletion) IgE [UI/ml] = 29.828 + 18.886 * varsta[luni] Correlation: r = 0.52389 240 220 200 180 160 IgE total [UI/ml] 140 120 100 80 60 40 20 0 -20 0 1 2 3 4 varsta [luni] 5 6 7 8 95% confidence

Fig.78. Dreapta de regresie n corelaia vrsta sugarului vs. IgE specific Exist o corelaie moderat ntre nivelul IgE total i vrsta pacienilor (r=0.523, p<<0.05, 95%CI).

48

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

IgE total vs. sexul pacienilor

Categ. Box & Whisker Plot: IgE total [UI/ml] F(1,33) = 13.3492, p = 0.0009; Kruskal-Wallis-H(1,35) = 7.7318, p = 0.0054 220 210 200 190 IgE [UI/ml] total 180 170 160 150 140 130 masculin feminin Mean MeanSE MeanSD 179.04

151.03

Fig.79. Valorile medii ale nivelului imunoglobulinelor de tip E (IgE total) vs. sexul pacienilor n ceea ce privete variaia nivelului Ig E total n funcie de sex, s-au observat diferene importante (F=13.34, p=0.000889, 95%CI) ntre cele dou sexe. IgE specific vs. vrsta pacienilor
Scatterplot: varsta[luni] vs. IgE_specific (Casewise MD deletion) IgE specific = 2.9813 + 2.2723 * varsta [luni] Correlation: r = 0.44936 35 30 25 IgE specific KUA /L 20 15 10 5 0 -5 0 1 2 3 4 varsta [luni] 5 6 7 8 95% confidence

Fig.80. Dreapta de regresie n corelaia vrsta sugarului vs. IgE specific Exist o corelaie moderat ntre nivelul IgE specific i vrsta pacienilor (r=0.44, p=0.001, 95%CI). 49

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

IgE specific vs. sexul pacienilor

Categ. Box & Whisker Plot: IgE specific KUA /L F(1,33) = 1.0018, p = 0.3242; Kruskal-Wallis-H(1,35) = 0.7129, p = 0.3985 30 28 26 24 IgE specific KUA/L 22 20 18.10 18 16 14 12 10 8 masculin feminin Mean MeanSE MeanSD 20.90

Fig.81. Valorile medii ale nivelului IgE specifice vs. sexul pacienilor n ceea ce privete variaia nivelului IgE specific n funcie de sex, s-au observat diferene semnificative (F=1.0018, p=0.324, 95%CI) ntre cele dou sexe. Corelaia IgE specific vs. IgE total
Scatterplot: IgE total [UI/ml] vs. IgE specific KUA/L (Casewise MD deletion) IgE specific = -.6866 + .12314 * IgE total Correlation: r = 0.86621 35 30 25 IgE specific KUA/L 20 15 10 5 0 -5 -20

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

IgE total [UI/ml]

95% confidence

Fig.82. Dreapta de regresie n corelaia IgE total vs. IgE specific Analiza corelaional a valorilor IgE totale cu cele ale IgE specifice a demonstrat prezena unei corelaii semnificative directe (r=0.86, p<<0.05, 95%CI), ceea ce demonstreaz faptul c valorile crescute ale IgE totale corespund valori de asemenea crescute ale IgE specifice.

50

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

SENSIBILITATEA I SPECIFICITATEA NIVELULUI IMUNOGLOBULINELOR DE TIP E (IgE specifice) n vederea stabilirii sensibilitii, specificitii, a VPA i a VPN a IgE specifice pentru APLV s-a considerat proba de eliminare i ncrcare alimentar gold standardul, Testele imunologice fiind utile pentru evitarea erorilor de diagnostic. Din cei 71 de pacieni cu APLV, 29 au prezentat IgE specifice pozitive, iar n 42 cazuri IgE specifice negative. S-au inclus n studiu i pacienii din lotul martor. n total au fost inclui n studiu 101 pacieni.

Fig.83. Evaluarea prezenei APLV n funcie de rezultatul IgE specific vs. proba de eliminare /ncrcare Analiza corelaional privind prezenta APLV i prezena IgE specific (+) a demonstrat faptul c exist o corelaie semnificativ (2=56.28, r=0.84, p<<0.05, 95%CI). Evaluarea raportului de ans (OR=55.47) i a riscului relativ (RR=11.21) evideniaz faptul c APLV are o ans semnificativ s fie prezent n condiiile rezultatului IgE specific (+). Utiliznd rezultatul probei i contraprobei ca metod gold standard, s-au calculat sensibilitatea (83.87%), specificitatea (91.43%), valorile predictiv pozitive (81.57%) i predictiv negative (92.75%) dar i acurateea (89.11%) privind utilizarea IgE specific ca metod de evaluare a riscului pentru prezena APLV. Rata rezultatelor fals pozitive a fost n cazul IgE specific (+) de 8.57%. SENSIBILITATEA I SPECIFICITATEA NIVELULUI IMUNOGLOBULINELOR DE TIP E (IgE totale) Din cei 71 de pacieni cu APLV, 21 au prezentat IgE total pozitive, iar n 50 cazuri IgE specifice negative. S-au inclus n studiu i pacienii din lotul martor. n total au fost inclui n studiu 101 pacieni.

51

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.84. Evaluarea prezenei APLV n funcie de rezultatul IgE total vs. proba de eliminare /ncrcare Analiza corelaional privind prezenta APLV i prezena IgE total (+) a demonstrat faptul c exist o corelaie semnificativ (2=21.35, r=0.70, p<<0.05, 95%CI). Evaluarea raportului de ans (OR=10.83) i a riscului relativ (RR=5.21) evideniaz faptul c APLV are o ans semnificativ s fie prezent n condiiile rezultatului IgE total (+). Utiliznd rezultatul probei i contraprobei ca metod gold standard, s-au calculat sensibilitatea, specificitatea, valorile predictiv pozitive i predictiv negative dar i acurateea privind utilizarea IgE total ca metod de evaluare a riscului pentru prezena APLV. Rata rezultatelor fals pozitive a fost n cazul IgE total (+) de 8.57%. Sensibilitatea IgE specific (este semnificativ mai mare 83.87%) comparativ cu sensibilitatea IgE total (66.9%). Un aspect important rezultat n urma analizei a fost acela c rata fals pozitivelor a fost mult mai mic n cazul IgE specific (8.57%) comparativ cu rata fals pozitivelor n cazul IgE total (15.58%). Bilanul imuno-alergic prin determinarea imunoglobulinelor serice.

Fig 85. Distribuia cazurilor n funcie de valorile IgG, IgM, IgA

52

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

La 16.9% (12 cazuri) dintre copiii cu manifestri intestinale Ig A au avut valori sczute, restul cazurilor avnd valori normale. IgG i IgM au avut valori normale, cu excepia a 4 (5.63%) i respectiv 2 caz (2.82%) n care valorile au fost sczute. Aspecte corelaionale ntre IgA, IgM i IgG Valorile sczute ale Ig A s-au corelat cu valori sczute ale gammaglobulinelor serice (r=0.313, p=0.0269, 95%CI). Exist o corelaie moderat ntre nivelul IgA i IgG (r=0.5205, p=0.0269, 95%CI). Nu exist o corelaie semnificativ ntre nivelul IgM i IgG (r=0.054, p=0.652, 95%CI) IgA vs. tipul manifestrilor APLV n studiul urmtor sunt prezentate valorile Ig A, Ig G i Ig M la bolnavii cu manifestri digestive comparativ cu cei cu manifestri extradigestive. n literatura de specialitate se apreciaz faptul c n APLV cu manifestri extradigestive alergia reaginic ar avea un rol important spre deosebire de APLV cu manifestri numai digestive unde poate interveni i un alt mecanism, cum ar fi hipersensibilitatea ntrziat.
Categ. Box & Whisker Plot: IgA [UI/ml] F(1,69) = 1.1665, p = 0.2839; Kruskal-Wallis-H(1,71) = 1.0026, p = 0.3167 200

180 145.06 132.11 IgA [UI/ml] 140

160

120

100

80 Mean MeanSE MeanSD

60 extradigestive Manifestari digestive

Fig.89. Valorile medii ale nivelului IgA vs. tipul manifestrilor IgA vs. vrsta pacienilor Nu exist o corelaie ntre nivelul IgA i vrsta pacienilor (r=0.0971, p=0.502, 95%CI).

53

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

IgG vs. tipul manifestrilor APLV

Categ. Box & Whisker Plot: IgG [UI/ml] F(1,69) = 1.1652, p = 0.2842; Kruskal-Wallis-H(1,71) = 0.747, p = 0.3874 170

160

150 135.50 IgG [UI/ml] 140

141.54

130

120

110 Mean MeanSE MeanSD

100 digestive manifestari extradigestive

Fig.91. Valorile medii ale nivelului IgG vs. tipul manifestrilor IgG vs. vrsta pacienilor Nu exist o corelaie ntre nivelul IgG i vrsta pacienilor (r=0.107, p=0.374, 95%CI). IgM vs. tipul manifestrilor APLV
Categ. Box & Whisker Plot: IgM [UI/ml] F(1,69) = 5.0462, p = 0.03854; Kruskal-Wallis-H(1,71) = 3.7199, p = 0.0538 180

170

160

149.54

IgM [UI/ml]

150

139.28

140

130

120 Mean MeanSE MeanSD

110 digestive Manifestari extradigestive

Fig.93. Valorile medii ale nivelului IgM vs. tipul manifestrilor IgM vs. vrsta pacienilor Exist o corelaie moderat ntre nivelul IgM i vrsta pacienilor (r=0.32, p=0.005, 95%CI). Complexele imune circulante (CIC) i fraciunea C3 Determinarea complexelor imune circulante (CIC) i a fraciunii C3 a complementului a urmrit evidenierea interveniei mecanismului de tip III n APLV. 54

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Astfel, determinarea CIC i C3 la toi cei 71 bolnavi a evideniat valori normale, cu excepia a 5 cazuri (7.04%) n care s-au decelat CIC, iar fraciunea C3 a avut valori sczute. Pentru identificarea alergenului cauzal am efectuat proba i contraproba cu lapte de vac. ntruct vrsta tuturor bolnavilor era sub 4 ani, nu am efectuat teste cutanate, acestea fiind i de mic ajutor n explorarea unei alergii alimentare. Proba i contraproba cu LV s-au executat n spital, sub strict supraveghere medical, dup o perioad de 12 sptmni n care se exclusese LV i derivatele ale. ncrcarea cu LV s-a fcut progresiv conform protocolului. n toate cazurile testul a fost pozitiv, la scurt timp (20-30 minute) de la nceperea sa aprnd simptome ca: vrsturi, scaune diareice, dureri abdominale, erupie eritematoas n special la nivelul faciesului, rinoree, wheezing. Prin excluderea LV, simptomele s-au remis n 3-4 zile. n afara testelor prezentate anterior i care investigheaz APLV n funcie de tipul de hipersensibilitate (Ig E, CIC, C3, proba i contraproba cu LV) am efectuat i alte teste care ni s-au prut utile: Testul la D-xiloz a fost efectuat pentru aprecierea indirect a absorbiei intestinale. Xilozemia la 1 or a fost efectuat iniial n momentul debutului simptomatologiei, apoi la 3 luni dup dispariia manifestrilor clinice i apoi la 4 zile dup reintroducerea proteinelor din LV la cei cu manifestri digestive. La majoritatea bolnavilor investigai (71.83% - 51 cazuri) se observ valori sczute ale xilozemiei (sub 20 mg%) ceea ce pledeaz pentru o tulburare a absorbiei intestinale. n toate aceste cazuri s-a impus biopsia intestinal. Manifestri digestive Valorile xilozemiei la debut i dup 3 luni de la dispariia manifestrilor la bolnavii cu APLV cu manifestri digestive
Categ. Box & Whisker Plot: Xilozemia (%) F(1,34) = 24.4859, p = 0.00002; Kruskal-Wallis-H(1,36) = 13.3847, p = 0.0003 Include condition: manifestari='digestive' 70 61.33 60 50 Xilozemia (%) 40 25.27 30 20 10 0 initial moment dupa 3 luni Mean MeanSE MeanSD

Fig.95. Valorile medii ale nivelului xilozemiei vs. moment

55

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Xilozuria Valorile xilozuriei la debut i dup 3 luni de la dispariia manifestrilor la bolnavii cu APLV cu manifestri digestive
Categ. Box & Whisker Plot: Xilozuria (%) F(1,34) = 4.7755, p = 0.0359; Kruskal-Wallis-H(1,36) = 5.2012, p = 0.0226 Include condition: manifestari='digestive' 34 32 30 28 26 Xilozuria (%) 24 22 20 18 16 14 12 10 8 initial timp dupa 3 luni Mean MeanSE MeanSD 17.03 24.83

Fig.96. Valorile medii ale nivelului xilozuriei vs. moment Relaia dintre xilozurie i xilozemie la debut i respectiv, dup 3 luni de la dispariia manifestrilor clinice. Relaia xilozurie-xilozemie la debut
Scatterplot: Xilozuria (%) vs. Xilozemia (%) (Casewise MD deletion) Xilozemia (%) = 17.206 + .47322 * Xilozuria (%) Correlation: r = 0.421870 Include condition: timp='initial' 70 60 50 Xilozemia (%) 40 30 20 10 0 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Xilozuria (%) 95% confidence

Fig.97. Dreapta de regresie n corelaia xilozurie vs. xilozemie la debut Exist o corelaie moderat ntre xilozurie vs. xilozemie la debut (r=0.42, p=0.024, 95%CI). Relaia xilozurie-xilozemie dup 3 luni de la dispariia manifestrilor clinice Exist o corelaie semnificativ ntre nivelul xilozurie vs. xilozemie dup 3 luni (r=0.536, p=0.028, 95%CI). 56

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Normalizarea sau apropierea de normal a valorilor xilozemiei la 3 luni de la dispariia manifestrilor clinice, cu o valoare a acesteia de aproximativ 25 mg% la 4 zile de la reintroducerea LV, ne-a fost utila n aprecierea diagnosticului de APLV. Nu s-a observat o concordan fidel ntre valorile xilozemiei i modificrile histopatologice intestinale n sensul c xilozemia s-a normalizat n timp ce modificri histopatologice au persistat un timp mai ndelungat. Testul de toleran la lactoz s-a efectuat n cazurile cu manifestri digestive de APLV. Proba a fost pozitiv (curba glicemiei plat) la 37 (52.11%) din cei 71 pacieni, evideniind i o intoleran la lactoz. Aceasta a fost autentificat i prin pH-ul sczut al scaunului. Rezultatele testului de permeabilitate intestinal Testul de permeabilitate intestinal pentru evidenierea interaciunii patologice ntre alimentul alergizant (LV) i mucoasa intestinal a fost efectuat la pacienii cu APLV comparativ cu un lot martor. Pentru determinarea compoziiei optime a fazei mobile care s asigure separarea Manitolului i a lactulozei, s-au utilizat diferite rapoarte volumetrice ntre acetonitril i ap. S-a observat c la o compoziie 25/75, v/v, acetonitril/ap, se obine o separare bun a celor doi componeni, timpii de retenie n aceste condiii fiind de 9,4 minute pentru Manitol i 12,4 minute pentru lactuloz. Rspunsul detectorului (aria pick-ului) concentraie etaloane din cele dou zaharide, arat o dependen liniar i este constant pentru probe, avnd aceeai concentraie cnd acestea au fost repetate de mai multe ori. Ecuaiile obinute prin prelucrarea matematic prin metoda regresiei pentru cele dou trepte care leag rspunsul detectorului de concentraie a probelor sunt: pentru Manitol - aria pick-ului (mm2) = 6,32 c (mg/ml), iar pentru lactuloz aria pick- -lui (mm2) = 11,29 c (mg/ml).
Categ. Box & Whisker Plot: raport L/M prov/post F(1,38) = 25.0817, p = 0.00001; Kruskal-Wallis-H(1,40) = 15.2012, p = 0.00010 1.5 1.4 1.3 1.14 raport L/M prov/post 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 studiu martor Mean MeanSE MeanSD 0.83

Fig.99. Valorile medii ale nivelului raportului L/M provocare / L/M post vs. lot

57

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Din probele de urin au fost separate i dozate cantitativ cele dou zaharide eliminate dup administrarea pe cale oral a soluiilor ce le conin iniial. Se observ c n lotul de studiu testul a fost pozitiv valori peste 1,1 ale raportului dintre lactuloz/Manitol de provocare i lactuloz/Manitol post. Aceste valori atest o permeabilitate intestinal crescut la pacienii lotului de studiu. La pacienii lotului martor, testul de permeabilitate intestinal a fost negativ. n ceea ce privete argumentele pentru folosirea testului de permeabilitate intestinal, putem spune c tehnica noastr necesit un timp scurt i un volum mic de prob comparativ cu alte metode descrise n literatur, iar zaharidele pot fi analizate direct, fr a mai utiliza alte reacii chimice de derivatizare ce necesit reactivi chimici deosebit de scumpi i care nu totdeauna sunt selective i reproductibile. EXAMENE BIOLOGICE Examenul coprologic efectuat la ntreg lotul de 71 bolnavi, a urmrit evidenierea procesului de digestie i absorbie intestinal a principiilor alimentare la nivelul tubului digestiv. Examenul macroscopic al scaunului a vizat: numrul i volumul scaunelor, consistena, mirosul i caracterul lor, iar examenul microscopic: prezena grsimilor, amidonului, mucusului, fibrelor musculare i diferitelor celule, precum i a diferitelor bacterii sau parazii. De asemenea, s-a determinat pH-ul scaunelor i testul Adler. 64 de bolnavi au prezentat scaune modificate (formele cu manifestri digestive), apoase i semiconsistente, voluminoase, numeroase (63.38% peste 5/zi), cu resturi alimentare pH-ul scaunelor a fost acid n toate cazurile cu manifestri digestive de APLV, comparativ cu valoarea normal a pH-ului la sugarul alimentat cu lapte de vac de 6,2-7,4. Corpii reductori au fost prezeni n materiile fecale n cele 54 de cazuri, iar metoda Adler a evideniat sngele fecal n 24 cazuri (33.80%). Aceste microhemoragii au contribuit la reducerea absorbiei fierului, avnd drept consecin instalarea anemiei feriprive. Componenta inflamatorie a fost dovedit de prezena mucusului i a puroiului n scaun, iar prezena eozinofilelor n materiile fecale (45.07%) este urmarea reaciilor alergice ce au avut loc la suprafaa mucoasei intestinale. Coproculturile efectuate (minimum trei, dintre care prima totdeauna naintea nceperii antibioterapiei - unde a fost cazul) au fost negative, cu excepia a 6 cazuri (8.45%) n care s-a evideniat prezena Salmonellei (grup B - 4 cazuri, grup D - 2 caz), ntr-un caz fiind prezent i Shigella flexneri. Campilobacter jejuny a fost prezent n 5 cazuri (7.04%), iar Criptosporidium-ul doar ntr-un caz (2.82%). 58

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.100. Explorarea coprologic a lotului studiat

59

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Candida albicans, considerata de unii autori [47] ca un factor favorizant independent de faptul c ea nsi este sensibilizant, a fost prezent la 25.3% dintre bolnavii cu APLV. Giardia Lamblia a fost regsit la 35.2% dintre cazuri. Numrul mediu de scaune/zi a fost de 5-6, cu extremele 4 i respectiv 18 scaune/zi.

Fig.101. Explorarea coprologic a lotului studiat Prezena scaunelor diareice numeroase asociat sau nu cu prezena vrsturilor a dus la apariia fenomenelor de deshidratare: deshidratare uoar (sub 5%): 2 caz (2.82%) deshidratare medie (ntre 5-10%): 30 cazuri (42.25%) deshidratare sever (peste 10%): 27 cazuri (38.03%) Echilibrul hidro-electrolitic i acido-bazic Se observ c n majoritatea cazurilor (91.5%) natremia a avut valori normale, la fel ca i potasemia (67.61%). Hiponatremia ce a evideniat deshidratarea extracelular a fost ntlnit doar n 4 cazuri (5.63%), iar hiponatremia ce nsoete formele hipertone de deshidratare (intracelular) doar n 2 cazuri (2.82%). Hiperpotasemia prezent, de obicei, n stadiul avansat al bolii datorit trecerii potasiului din celule n interstiiu i asocierii oligoanuriei a fost prezent n 6 cazuri (8.45%).

60

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.102. Valorile Na-miei, K-miei i rezervei alcaline n lotul studiat Hipopotasemia datorat pierderilor importante de potasiu prin vrsturi i diaree a fost ntlnit n 17 cazuri (2394%). Dintre aceste 17 cazuri, 8 (11.26%) au fost ntlnite la distrofici. Modificrile potasemiei au dus i la apariia modificrilor electrocardiografice. n hiperpotasemie, EKG-ul a evideniat unde T ample, unda P aplatizat, lrgirea complexului QRS, intervalul S-T subdenivelat (3 bolnavi) ; n hipopotasemie, electrocardiografie s-au constatat unde T aplatizate, intervalul Q-T alungit i subdenivelat, extrasistole ventriculare (9 bolnavi). Explorarea echilibrului acido-bazic a evideniat acidoza metabolic datorat pierderilor de baze prin scaunele diareice n 56 de cazuri (78.87%). Ureea sanguina a fost crescut (peste 0,40g%o) doar n 6 cazuri (8.45%) datorit insuficienei renale funcionale i catabolismului proteic crescut. Hipoproteinemia (sub 60 g) a fost nregistrat n 38 cazuri (53.52%) cu hiposerinemie (sub 30 g) n 28 cazuri (39.43%) comparativ cu datele din literatur (97) care o regsesc n 70% din cazuri sub 60 g. 16 cazuri (22.53%) au prezentat valori ale proteinelor sub 55 g comparativ cu procentul din literatur de 30%. n studiu sunt prezentate comparativ valorile proteinelor totale la bolnavii cu APLV cu manifestri digestive cu cei cu manifestri extradigestive. Modificrile potasemiei au dus i la apariia modificrilor electrocardiografice:

61

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Fig.103. Valorile proteinelor serice totale la lotul studiat n hiperpotasemie, EKG-ul a evideniat unde T ample, unda P aplatizat, lrgirea complexului QRS, intervalul S-T subdenivelat (6 pacieni); n hipopotasemie, electrocardiografie s-au constatat unde T aplatizate, intervalul Q-T alungit i subdenivelat, extrasistole ventriculare (9 bolnavi). Explorarea echilibrului acido-bazic a evideniat acidoza metabolic datorat pierderilor de baze prin scaunele diareice n 28 de cazuri (73,68%). Ureea sanguin a fost crescut (peste 0,40g) doar n 3 cazuri (7,89%) datorit insuficienei renale funcionale i catabolismului proteic crescut. Hipoproteinemia (sub 60 g) a fost nregistrat n 19 cazuri (50%) - tabelul nr.45 - cu hiposerinemie (sub 30 g) n 14 cazuri (36,84%) comparativ cu datele din literatur (97) care o regsesc n 70% din cazuri sub 60 g. 8 cazuri (21,04%) au prezentat valori ale proteinelor sub 55 g comparativ cu procentul din literatur de 30%. S-au analizat comparativ valorile proteinelor totale la bolnavii cu APLV cu manifestri digestive cu cei cu manifestri extradigestive.
Categ. Box & Whisker Plot: Proteine serice totale g%o F(1,69) = 7.2085, p = 0.0091; Kruskal-Wallis-H(1,71) = 4.385, p = 0.0363 90 85 80 75 70 61.95 65 60 55 50 digestive Manifestari extradigestive Mean MeanSE MeanSD 69.76

Fig.104. Valorile medii ale nivelului proteinelor serice totale vs. tipul manifestrilor

Proteine serice totale g%o

62

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Metabolismului lipidic Explorarea metabolismului lipidic a evideniat valori sczute ale lipidelor i colesterolului n 17 cazuri (2394%) Glicemia a avut valori sczute n 13 cazuri (18.3%). Manifestri hematologice Serie eritrocitar: am diagnosticat anemia n funcie de valoarea hemoglobinei (Hb), hematocritului (Ht), sideremiei , valorile VEM, CHEM i HEM.

Fig.105. Valorile Hb, Ht, Fe seric n lotul studiat

Fig.106. Valorile constantelor eritrocitare n lotul studiat Este de remarcat procentul mare de anemii 63.38% dintre cazuri. 5 dintre aceste cazuri (7.07%) au prezentat forme severe de anemie hipocrom hiposideremic.

63

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Corelaia dintre valorile hemoglobinei i ale fierului seric, respectiv, dintre hemoglobin i proteine la lotul studiat. Se observ c sexul feminin a prezentat valori uor mai sczute att ale hemoglobinei, ct i ale fierului seric, fr ca din punct de vedere statistic diferena s fie semnificativ. Pacienii provenii din mediul rural au avut valori mai mici ale parametrilor urmrii, diferena nefiind semnificativ din punct de vedere statistic pentru fierul seric. n 11 cazuri (15.49%) am ntlnit valori sczute ale hemoglobinei, valori crescute ale reticulocitelor, precum i prezena hemoragiilor oculte. Determinarea feritinei serice n cazurile cu anemie a artat valori sczute ale acesteia. Seria granulocitar s-a manifestat prin modificri n sensul leucocitozei (peste 12000/mm3) n 13 cazuri (34,21%), n sensul leucopeniei (sub 5000/mm3) n 2 cazuri (5,26%) i valori normale n 23 de cazuri (60,52%). Valorile globulelor albe la bolnavii cu manifestri digestive sunt mai mari comparativ cu cele ale bolnavilor cu manifestri extradigestive. Prezena febrei (peste 38,5C) a impus recoltarea hemoculturii n 24 cazuri (33.8%). n toate aceste cazuri, hemocultura a fost negativ. Hipereozinofilia (peste 500/mm3) a fost ntlnit frecvent: 26 cazuri (36.6%), dar 7 dintre acestea au prezentat n acelai timp i parazitoze intestinale (oxiuroz, ascaridiaz, lambliaz), boli n care eozinofilele pot fi crescute. Seria megacariocitar s-a manifestat prin trombopenie (sub 150000/mm3) n 4 cazuri (10,53%), prin trombocitoz (peste 500000/mm3J n 2 cazuri (5,26%), n celelalte 32 cazuri (84,21%) valorile fiind normale. Explorarea metabolismului fosfo-calcic a evideniat modificri certe n 5 cazuri (13,15%) - tabelul nr.57, modificri care coroborate cu radiografia de pumn (metafize lrgite, aspect de "cup rahitic", etc.) i datele clinice au stabilit diagnosticul de "rahitism de origine intestinal". Menionm c toate cazurile au primit corect profilaxia rahitismului. Proba transpiraiei efectuat n cazurile cu repetate afeciuni digestive i/sau respiratorii (15 cazuri = 39,48%) a fost negativ (sodiul i clorul cu valori sub 40 mEq/1), excluznd diagnosticul de mucoviscidoz. Aspiratul laringo-traheal recoltat n special la copiii malnutrii, plurispitalizai i care au primit antibioterapie prelungit (n general, cu rezisten sczut) a fost pozitiv pentru Pneumocistis carinii n 2 cazuri (5,26%). Prezena cianozei periorale fr alt justificare ne-a determinat s suspicionm diagnosticul de methemoglobinemie dobndit. Determinarea methemoglobinei a confirmat acest diagnostic n 16 cazuri (22.53%) Alte explorri paraclinice au evideniat:

64

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Tranzitul baritat eso-gastro-duodenal efectuat n 11 cazuri a artat prezena refluxului gastro-esofagian n 11 cazuri (15.49%). n 3 cazuri (4.22%) a evideniat prezena plicaturii marii curburi gastrice.

Fig.116. Valorile calciului (Ca), fosforului (P) i fosfatazei alcaline (FA) n lotul studiat innd cont de datele din literatur care susin c RGE poate fi secundar alergiei alimentare i c asocierea RGE cu APLV este frecvent la sugari, am ncercat s efectum pH-metria esofagian. Aceasta a putut fi efectuat la 4 bolnavi, n toate aceste cazuri folosindu-se testul prelungit (timp de 24 ore). Astfel, pH-metria a confirmat RGE la 4 din cei 6 bolnavi diagnosticai cu ajutorul tranzitului baritat. La aceti bolnavi s-a observat i o descretere gradual a pH-ului ntre un prnz i urmtorul. Fibroscopia digestiv superioar efectuat a evideniat n 4 cazuri (5.63%): congestia mucoasei esofagiene, fr ulceraii i congestia difuz a mucoasei gastrice - 1 caz i hemoragie gastric "n pnz" - 1 caz. Radiologie , aspectele au variat de la infiltraie interstiial (3 cazuri la transparen pulmonar crescut i desen bronic ngroat (10 cazuri) la opaciti macronodulare (1 caz). Examenul ORL a confirmat diagnosticul de otit recurent suspicionat n 4 cazuri (5.63%). In celelalte cazuri a evideniat: congestie faringian (10 cazuri), depozite alb-cenuii murdare pe faa dorsal a limbii, mucoasa jugal i vlul palatin (5 cazuri), n restul cazurilor (21 cazuri) fiind normal.

65

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

ASPECTE HISTOLOGICE Biopsia de mucoas intestinal care permite introducerea unor tehnici de urmrire direct a proceselor fizico-chimice de absorbie intestinal, a fost efectuat n toate cele 29 de cazuri cu manifestri digestive de APLV. Histologia mucoasei intestinale a furnizat date importante pentru explorarea funcional, mucoasa intestinului subire fiind un esut cu nalt difereniere care d rspunsuri morfologice la stimuli nocivi. Biopsia intestinal a fost efectuat iniial dup apariia manifestrilor clinice n urma consumului de lapte de vac i apoi a fost repetat dup 3 luni i dup 12 luni de la excluderea acestuia din alimentaie, precum i dup proba de ncrcare cu lapte de vac. Biopsia ne-a permis studiul morfologic i examenul enzimolojgic (n unele cazuri). Examenul morfologic a evideniat n toate cazurile atrofia vilozitar, hiperplazia criptelor i infiltrat inflamator n epiteliu i corion. Infiltratul celular i edemul corionic ce reprezint expresii histologice ale reaciilor inflamatorii alergice ca rspuns la ptrunderea n epiteliu a unor antigene strine (n cazul nostru: macromolecule alimentare nedigerate) au fost prezente, n grade diferite, n toate cazurile. Citologia leziunilor infiltrative, respectiv preponderena eozinofilelor ne-a furnizat elemente orientative n stabilirea diagnosticului etiologic al agresiunii intraluminale. Hiperplazia glandular semnific efortul de regenerare a mucoasei lezate i a constituit un element important de prognostic. Repetarea biopsiei intestinale la 3 luni i la 12 luni de la excluderea laptelui de vac ne-a permis aprecierea evoluiei APLV din punct de vedere histologic, urmrind apariia reparrii leziunilor histologice intestinale. Efectuarea biopsiei intestinale dup proba de ncrcare cu lapte de vac a evideniat recderea histologic. Pentru a evalua mai bine aspectul morfologic al mucoasei intestinale la examenul histologic am folosit scorul propus de IYNGKARAN [97,101]. Rezultatele scorului IYNGKARAN la pacienii din lotul studiat naintea excluderii laptelui de vac, dup 3 luni i respectiv 12 luni de la excluderea sa din alimentaie, precum i dup proba de provocare cu lapte de vac sunt prezentate n studiul urmtor. Tabelul 132. Rezultatele scorului IYNGKARAN n lotul de studiu
SCORUL IYNGKARAN 3 47 810 1113 peste13

naintede excludereaLV 10 28 11 7

Dup3lunide la excludereaLV 6 17 19 13

Dupprobade provocarecuLV 6 31 19

Dup12lunide laexcludereaLV 34 9 2

66

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Interpretarea scorului IYNGKARAN s-a efectuat n evoluie, dup diagnosticul pozitiv i nu n cadrul probelor de provocare. Analiznd scorul IYNGKARAN n funcie de vrst i statusul nutriional al bolnavilor studiai, am observat valori mai mari ale acestuia (deci afectare mai sever a mucoasei intestinale) la vrste mai mici i la cei cu distrofie gradul II i III. Odat cu naintarea n vrst, distrucia mucoasei a fost mai limitat. De asemenea, am observat leziuni mai severe i la cei care au ingerat o perioad mai lung lapte de vac (intervalul de timp dintre nceperea alimentaiei cu lapte de vac i debutul simptomatologiei a fost mai mare). Excluderea laptelui de vac din alimentaia sugarilor a condus n majoritatea cazurilor la o evoluie histologic favorabil, repetarea biopsiei intestinale dup 12 luni evideniind n 16 din cele 29 cazuri biopsiate un aspect normal al mucoasei, n 3 cazuri au persistat leziuni de gradul I, iar ntr-un caz leziuni de gradul II. Acest lucru s-a datorat faptului c unele cazuri (mai grave) au reclamat un timp mai ndelungat pentru refacere, dar n unele cazuri i datorit nerespectrii de ctre familie a regimului alimentar de excludere . 3 cazuri au decedat datorit afeciunilor asociate. n cele 3 cazuri cu forme secundare de APLV aspectul histologic al mucoasei dup 3 luni de excludere a laptelui de vac a fost normal, iar reintroducerea acestuia dup aceast perioad a fost urmat de o evoluie favorabil. ncercnd s corelm modificrile histopatologice intestinale observate la 3 luni de la excluderea laptelui de vac cu valorile xilozemiei dup acelai interval de excludere, nu am regsit n toate cazurile o corelaie perfect: doar 12 cazuri au prezentat o ameliorare net a aspectului mucoasei, n concordan cu normalizarea xilozemiei, n restul cazurilor persistnd leziuni de gradul II-III. Studiile enzimatice efectuate pe materiale bioptice intestinale aduc informaii valoroase pentru descifrarea proceselor de digestie i absorbie intestinal. Tehnicile de imuno-histochimie, de histochimie calitativ i de dozare cantitativ biochimic a enzimelor n mucoasa intestinal permit att diagnosticul de boal pur enzimatic, determinat genetic, ct i diagnosticul precoce al unor leziuni dobndite surprinznd faza lor enzimatic i favoriznd tratamentul precoce. (97) Studiile enzimatice n fragmentele de mucoas recoltate prin biopsie au artat reducerea activitii dizaharidazelor, n special a lactazei pn la 30% fa de valoarea normal, iar pentru alfa-glicuronidaz tot pn la 30% fa de valoarea normal. Sub regim lactopriv titrul alfa-glicuronidazelor (zaharaza i maltaza) se normalizeaz rapid, n timp ce hipolactazia poate persista nc 3-18 luni dup excluderea laptelui, rmnnd nc sczut chiar i cnd mucoasa prezint o reparaie complet. Aceste determinri enzimatice au putu fi efectuate doar ntr-un numr redus de cazuri: 5 (13,15%)

67

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Datorit caracterului nespecific al leziunilor din APLV, interpretarea rezultatelor histologice a fost fcut n corelaie cu contextul clinic i evolutiv al bolii. Biopsia intestinal rmne o metod valoroas de explorare a intestinului subire, mai ales c endoscopia digestiv nu permite abordarea zonelor ileale i jejunale. De asemenea, ea i-a fcut "proba timpului" ca metod eficient, fiind utilizat de peste 40 de ani, chiar dac nu are o specificitate foarte mare. ASPECTE TERAPEUTICE. TRATAMENTUL DIETETIC Baza tratamentului a constituit-o dieta de excludere a laptelui de vac i a tuturor alimentelor care l conin. Principalele obiective au fost reprezentate de: controlul acutizrilor diareei; oprirea acesteia ; corectarea dezechilibrelor hidro-electrolitice i acido-bazice ; instituirea unei diete cu principii uor digerabile i asimilabile; dup normalizarea tranzitului intestinal, tratamentul dietetic s-a completat cu tratamentul recuperator al distrofici prin care am urmrit reechilibrarea metabolic i reluarea procesului de cretere. n cazurile n care tulburrile digestive au dominat prin intensitate i durat starea de malnutriie asociat cu deshidratare i leziuni intestinale severe (37 cazuri = 52.11%) am recomandat, ntr-o prim etap, reechilibrare hidroelectrolitic i acido-bazic prin perfuzie endovenoas (conform schemei Thieffry), urmat de nutriie parenteral total sau parial. n celelalte 17 cazuri (23.94%), rehidratarea s-a fcut pe cale oral, cu soluie GESOL 150-200 ml/kgc/zi. Menionm c toate cazurile cu teren biologic deosebit de deficitar (7 distrofici gradul II i 17 distrofici gradul III) au necesitat nutriie parenteral total (NPT) sau parial (NPP). Aceti bolnavi prezentau pe lng imposibilitatea alimentrii lor orale i o serie de boli grave ce au contribuit la scderea toleranei digestive: 4 cazuri: stare septicemic ; 1 caz: infecie urinar cu Proteus ; 1 caz: stafilococie pleuro-pulmonar. Compoziia lichidului de perfuzie folosit n nutriia parenteral total (periferic i central) este prezentat n studiul urmtor. n 5 cazuri (13,15%) a fost necesar NPT central, cu introducerea unui cateter prin incizie cutanat n condiii chirurgicale standard, ntr-o ven central. S-a preferat abordarea venei cave superioare, innd cont de complicaiile septice i de riscul trombozelor n teritoriul renal, mai frecvente n cazul perfuzrii n sistemul cav inferior.

68

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Cantitile de lichide, aminoacizi, glucoz i lipide au fost administrate conform tabelului 62. S-a inut cont i de faptul c proteinele conin azot care se pierde odat cu acestea. Prin msurarea cantitilor de azot administrate ca protein i a cantitilor pierdute pe diferite ci se stabilete balana azotului: Balana N = Ningerat - Neliminat Mai mult pierderile de azot conduc la o pierdere substanial n greutate conform ecuaiei: 1 g N = 6,25 g proteine = 30 g mas muscular. n cursul nutriiei parenterale, toi bolnavii au fost monitorizai atent pentru prevenirea sau detectarea precoce a complicaiilor metabolice sau infecioase. Pentru monitorizare s-a folosit o schem recomandat de M. Maiorescu, C. Iacob i A. Ciurea - dup Heird. Rezultatele nutriiei parenterale au fost satisfctoare, n ciuda calitii materialului biologic i a posibilitilor tehnice nc destul de reduse. n nici unul din cazurile studiate care au primit nutriie parenteral nu s-au semnalat complicaii mecanice, infecioase, metabolice sau psihiatrice. Pentru dieta de tranziie s-au folosit vegetale antidiareice, bogate n pectine i celuloz, ca: sup de morcov (300%o sau 500%o, dup cum vrsta bolnavului este sub sau peste 2 luni i jumtate), mucilagiu de orez 3-5-8% (n funcie de vrst). Cantitatea de aliment de tranziie administrat a fost de 150-180200 ml/kgc/zi, repartizat n 5-7 mese. Realimentarea bolnavilor s-a fcut cu carne de pui mixat sau cu formule pe baz de soia - Isomil, Nutricare cu soia, Milupa SOM. Creterea ponderal (%) = greutatea n momentul observaiei greutatea la internare Studiul nostru evideniaz faptul c introducerea formulelor pe baz de soia, delactozate contribuie la reducerea numrului de scaune/zi, precum i a duratei diareei. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS Manifestri digestive La bolnavii eutrofici i distrofici de gradul I, cu forme uoare de boal am recomandat doar preparate cu aciune antiseptic intestinal (Fura- zolidon 6-8 mg/kgc/zi) sau citoprotectoare de mucoas intestinal (Smecta 1 plic/zi); La bolnavii cu forme medii i severe de boal (febrili, cu scaune numeroase, cu mucus), distrofici de gradul II i III am recomandat o terapie antiinfecioas "neintit": Biseptol 6-10 mg Trimetoprim/kgc/zi; Gentamicin 5-7 mg/kgc/zi, Colistin 50.000-100.000 Ul/kgc/zi; Cefalosporine 50 mg/kgc/zi; n cele 6 cazuri n care coprocultura a fost pozitiv pentru Salmonella s-a administrat Ampicilin 100-150 mg/kgc/zi intramuscular, iar n cazul prezenei Shigellei - Colimicin 100.000 Ul/kgc/zi oral (conform antibiogramei); prezena Campilobacter jejuny n 5 cazuri a justificat tratamentul cu Eritromicin 50 mg/kgc/zi, timp de 7 zile ; 69

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Tratamentul parazitozelor intestinale asociate care favorizeaz i ntrein diareea s-a fcut sistematic: pentru Giardia Lamblia s-a folosit asocierea Metronidazol 10-15 mg/kgc/ zi + Furazolidon 6-8 mg/kgc/zi + Stamicin 50.000 Ul/kgc/zi, timp de 10 zile. De asemenea, s-a efectuat tratameniul ascaridiazei cu Decaris 3 mg/kgc n doz unic i al oxiurozei (4 cazuri) cu Vermox. n formele cu manifestri respiratorii (otice, pulmonare), n afara regimului dietetic de excludere am recomandat i antibioterapie impus de datele clinice (febr, sensibilitate otic, stare general modificat, ascultaie pulmonar, etc.) In cele 8 cazuri cu astm bronic s-a folosit triada terapeutic constituit din stimulani beta-2 adrenergici, teofilin i corticosteroizi. n formele cu manifestri cutanate, pe lng excluderea laptelui de vac i a derivatelor sale din alimentaie, s-a recomandat i tratamentul cu antihistaminice (Peritol, Ketotifen, Feniramin) i cu corticoizi (Prednison 2 mg/kgc/zi pn la remisiunea complet a leziunilor, dup care doza a fost sczut lent, "n palier"). REINTRODUCEREA LAPTELUI DE VAC SUB CROMOGLICAT DISODIC La cei 37 de bolnavi (52.11%) care au prezentat cte una sau dou tentative de reintroducere simpl a laptelui de vac euate au fost inclui ntr-un studiu n care reintroducerea s-a fcut sub Cromoglicat disodic (NALCRON) - 20 cazuri sau sub Ketotifen - 17 cazuri. Nalcron-ul exercit o aciune local direct la nivelul mucoaselor (bronic, digestiv, conjunctival). El previne eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei prin stabilizarea membranei mastocitului la nivelul de la care inhib penetrarea intracelular a ionului de Ca++, acest ion fiind indispensabil. Se observ c toi cei 12 bolnavi cu antecedente familiale alergice au necesitat reintroducere sub Cromoglicat disodic. Eficacitatea tratamentului a fost apreciat dup un scor cu 4 puncte: rezultate foarte bune, rezultate bune, rezultate mulumitoare i eec. Pe parcursul tratamentului nu au aprut probleme de toleran i nici efecte secundare. n cadrul protocolului de reintroducere sub Cromoglicat, la un bolnav au survenit episoade de urticarie discret cnd s-a uitat administrarea unei prize de Cromoglicat, iar la un alt bolnav, urticaria aprut la scderea dozei de Cromoglicat nu a mai reaprut la revenirea la doza anterioar. Celelalte 8 cazuri incluse n studiu au avut evoluie favorabil. ntreruperea Cromoglicatului s-a fcut, n medie, dup 6 luni de la reintroducerea laptelui de vac, cu limite ntre 5 i 8 luni. Am observat c ameliorarea simptomatologiei s-a realizat dup cel puin 2-3 luni de tratament.

70

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

n cazul celor 17 bolnavi la care reintroducerea s-a realizat sub protecie cu Ketotifen, acetia au primit cte 1 mg de 2 ori/zi per os, timp de 14 zile. Dup aceste 14 zile au fost evaluai clinic i s-a repetat proba de provocare cu lapte de vac. Rezultatele au fost inferioare celor obinute cu Cromoglicat, n sensul c ameliorarea simptomatologiei a fost mai puin evident, iar la ntreruperea administrrii Ketotifenului i efectuarea provocrii cu lapte de vac au reaprut simptomele prezentate anterior n 6 cazuri. Astfel, putem concluziona c eficacitatea tratamentului cu Cromoglicat, iniial asociat cu excluderea alergenului, este incontestabil. n cele 3 forme secundare de APLV, reintroducerea laptelui de vac (fr protecie cu Nalcron) a evideniat redobndirea toleranei pentru acesta dup un interval de excludere de 3 luni. Acest fapt a constituit un element de distincie ntre formele dobndite tranzitorii i formele primitive. TRATAMENTUL CARENELOR ASOCIATE (ANEMIE, RAHITISM) Tratamentul anemiei Anemia hipocrom hiposideremic a fost ntlnit n 51 cazuri (71.83%) dintre cele 71 cazuri cu APLV, 6 dintre acestea (8.45%) avnd forme severe. Aceste ultime 6 cazuri au necesitat efectuarea unei transfuzii cu snge, iar celelalte 45 cazuri au primit fier sub diferite forme: 12 cazuri au fost tratate cu Ferronat 5 mg/kgc/zi (5 ml = 50 mg), doz fracionat n 3 prize, administrate ntre mese, timp de 3 luni. La 7-10 zile de la nceperea terapiei cu fier s-au determinat reticulocitele (n vederea surprinderii crizei eritrocitare) i hemoglobina, aceasta din urm fiind repetat lunar pn la sfritul tratamentului. Aceste 12 cazuri tratate cu fier per os au prezentat APLV - cu manifestri extradigestive (respiratorii, cutanate). Celelalte 33 cazuri cu APLV cu manifestri digestive au primit fier pe cale intramuscular. (fier polimaltozat), doza fiind calculat cu formula: mg de fier injectat= Hb normal - Hb actual x 80 x Greutatea(kg) x 3,4 Aceast doz a fost fracionat n injecii efectuate la 2 zile interval. La cei 12 pacieni care au primit transfuzie cu snge, dup atingerea unei valori convenabile a hemoglobinei (peste 8 g%) s-a continuat tratamentul cu fier per os sau injectabil. Evoluia sub tratament a fost favorabil, valorile hemoglobinei, hematocritului, fierului seric i ale constantelor eritrocitare normalizndu-se. Excepie au fcut 8 cazuri, la care familia nu a respectat durata tratamentului, ntrerupndu-1 nainte de expirarea celor 3 luni. n aceste cazuri hemoglobina s-a meninut la valori sub cele corespunztoare vrstei.

71

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

Menionm c tratamentul cu fier nu a modificat semnificativ tranzitul intestinal la bolnavii cu anemie i tulburri digestive comparativ cu lotul cu anemie fr tulburri digestive. Este prezentat evoluia hemoglobinei i a fierului seric la bolnavii cu manifestri digestive comparativ cu cei cu manifestri extradigestive. Tratamentul rahitismului Explorarea metabolismului fosfo-calcic coroborat cu radiografia de pumn a confirmat diagnosticul de rahitism n 9 dintre cele 71 cazuri cu APLV studiate Aceste 9 cazuri (12.68%) au necesitat tratament care a avut ca prim obiectiv administrarea vitaminei D care s aib efect terapeutic i anume: corectarea hipocalcemiei; evitarea deformrilor osoase ; asigurarea unei creteri normale. Schema tratamentului folosit n cele 9 cazuri a fost urmtoarea: vitamina D3 cte 100.000 UI intramuscular, 3 administrri la 2-3 zile interval (n total 300.000 UI); dup 15 zile nc o doz de 200.000 UI vitamina D3 intramuscular, iar dup alte 30 zile am trecut la o schem de administrare profilactic a vitaminei D3. n cursul tratamentului am recomandat i administrare de calciu (calciu lactic/gluconic) 40 mg/kgc/zi, timp de 3 zile. De altfel, datorit absenei produselor lactate din alimentaie, toi sugarii mari i copiii cu vrsta peste 1 an au primit o suplimentare medicamentoas cu calciu (1 g/m2Sc/zi Ca++). Pentru aprecierea evoluiei bolii sub tratament toi cei 9 bolnavi au efectuat controale clinico-biologice i radiologice la 1 lun de la sfritul tratamentului vitaminic i, ulterior, la intervale de 3-6 luni. La 4 sptmni de la terminarea tratamentului cu vitamina D, toi cei 9 bolnavi au prezentat valori normale ale calciului, fosforului i fosfatazei alcaline. Treptat s-a observat i o vindecare radiologic, structura normal a oaselor restaurndu-se complet.

ASPECTE EVOLUTIVE Au fost analizate manifestrile clinice n evoluie i ameliorarea nutriional. Au fost supravegheai urmtorii parametri clinici: o culoarea tegumentelor o starea de hidratare o apetitul 72

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

o tranzitul intestinal o vrsturile o creterea ponderal o fenomene extradigestive Evoluia imediat sub regim de excludere a fost favorabil n toate cazurile, tranzitul intestinal normalizndu-se, fenomenele respiratorii ct i leziunile cutanate disprnd. Intervalul de timp dup care simptomele au disprut a fost cuprins ntre 4 i 14 zile, n medie n 7 zile. n cele 38 cazuri cu intoleran la dizaharide, rspunsul favorabil a aprut dup un timp mai ndelungat datorit leziunilor mai severe ale mucoasei intestinale. Dar, nerespectarea ulterioar de ctre familie a indicaiilor terapeutice, prin reintroducerea precoce a laptelui de vac a condus la reapariia manifestrilor n 26 cazuri (36.62%). Din punct de vedere histologic, evoluia a fost de asemenea, favorabil, repetarea biopsiei intestinale dup 12 luni evideniind un aspect normal al mucoasei n 27 dintre cele 45 cazuri de APLV cu manifestri digestive, n timp ce n 4 cazuri au persistat leziuni de gradul I, iar ntr-un caz leziuni de gradul II. Toi bolnavii au fost dispensarizai, cu excepia a 14 bolnavi care dup aproximativ 1 an i 6 luni nu au mai rspuns la solicitrile noastre, iar 2 dintre cazurile studiate au decedat: Un bolnav distrofic gradul III, plurimal format (defect septal ventricular + boal Down), decedat la vrsta de 6 luni; un bolnav distrofic gradul III cu stare septicemic i anemie sever (Hb = 5,85 g%) decedat la vrsta de 8 luni. Prima tentativ de reintroducere a laptelui de vac a fost efectuat n formele primare de APLV la vrste cuprinse ntre 11 luni i 18 luni, n medie la 15 luni. La 39 dintre bolnavi (54.93%) aceast prim tentativ a euat. Ea a fost urmat de o a doua tentativ de reintroducere la 19 bolnavi, care de asemenea a euat, ceilali 10 bolnavi fiind inclui direct n lotul la care reintroducerea laptelui de vac s-a efectuat sub protecie cu Cromoglicat disodic sau Ketotifen. n formele secundare, reintroducerea laptelui de vac s-a fcut dup 3 luni de la excluderea sa, fiind bine tolerat. Evoluia bolnavilor sub protecie cu Cromoglicat sau Ketotifen este prezentat. Se observ c majoritatea cazurilor (31,57%) au tolerat laptele de vac la vrste cuprinse ntre 2 ani i 2 ani i 6 luni. Menionm c la cei 4 bolnavi diagnosticai cu APLV n 1997 nu s-a ncercat reintroducerea laptelui de vac datorit vrstei prea mici. Evoluia sub tratament a carenelor asociate (anemie, rahitism) a fost favorabil.

73

REZULTATEIDISCUII

CAPITOLULXI

ROLUL TERENULUI ATOPIC N APARIIA APLV Dup cum se tie, noiunea de atopie implic necesitatea unui "teren" ereditar. Manifestarea bolii atopice la sugarii predispui genetic apare ca dependent de factorii de mediu cum ar fi fumatul, nclzitul cu gaze, gradul de expunere la alergeni. Rspunsul imunologic eventual la potenialele alergene pare a fi modulat de anticorpi secretori, de ali factori imuni din laptele uman i de producia de IgA. n APLV exist, cu siguran, un "teren" care ofer att o nelegere patogenic mai bun, ct i faciliteaz uneori diagnosticul. n acelai timp, stabilirea diagnosticului poate fl dificil datorit faptului c multe din simptomele cauzate de laptele de vac se aseamn cu cele cauzate de infecii. De aceea, ni s-a prut important s lum n considerare valoarea atribuit antecedentelor alergice familiale i chiar personale. Astfel, antecedentele personale prenatale i intranatale au evideniat c att sarcina, ct i naterea au fost normale, iar perioada perinatal a decurs fr complicaii la toi sugarii cu APLV studiai (38 cazuri). Prinii acestor bolnavi au fost chestionai asupra prezenei astmului bronic, rinitei alergice, dermatitei atopice sau conjunctivitei, ct i asupra istoricului familial de boal atopic. Nici unul dintre cei 12 bolnavi nu a avut aceeai suferin ca i prinii lui, confirmnd studiile conform crora "ceea ce se transmite descendenilor nu este boala alergic, ci o anumit predispoziie ctre alergie" [58]. Menionm c la 11 din cei 12 bolnavi cu antecedente familiale alergice, unul sau chiar ambii prini erau fumtori. La grupa B (cu risc) am calculat un scor dup parametrii clinic, dup istoricul familial i dup valoarea Ig E totale, acelai scor fiind calculat i pentru prinii lor. Toi cei 12 bolnavi din grupa B au prezentat creteri marcate ale Ig E. In acelai timp la aceti bolnavi s-au observat valori sczute ale Ig A. Considerm astfel c determinarea Ig E totale mpreun cu antecedentele familiale alergice pot avea valoare predictiv, cu ct valoarea Ig E este mai mare, cu att riscul de a face manifestare alergic fiind mai crescut. Noiunea de atopie implic existena unui "teren" ereditar. Valorile crescute ale Ig E serice mpreun cu antecedentele familiale de alergie au valoare predictiv . Predispoziia nu presupune obligatoriu ca descendenii s fac neaprat aceeai boal. "Disgammaglobulinemia" (valori crescute ale Ig E - valori sczute ale Ig A) poate contribui la declanarea sau ntreinerea unor manifestri alergice la copii. Se impune necesitatea efecturii unui chestionar, a dozrii Ig E, a stabilirii scorului i interpretarea lui la un lot cu semnificaie statistic.

74

CONCLUZII

CONCLUZII GENERALE
n perioada analizat din cei 26.938 copii internai n clinicile luate n studiu 4.485 au prezentat afeciuni gastroenterologice dintre care 817 (18.22%) au fost alergii la proteina laptelui de vac. Raportat la numrul total de internri incidena alergiei la proteina laptelui de vac a fost de 3.03%. Prevalena sugarilor cu vrste mai mici de 12 luni ce prezint alergie la proteina laptelui de vac este de 8.69% din numrul total de copii diagnosticai cu APLV. Aceste rezultate sunt confirmate i datele din literatur care menioneaz faptul c simptomele alergiei alimentare se manifest cu att mai frecvent cu ct vrsta este mai mic [4]. S-a efectuat un studiu prospectiv derulat pe o perioad de 5 ani (20062010) pe un lot de sugari selectat timp de un an (2006) din dou spitale din regiunea Moldovei, Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" Galai, Compartimentul de gastroenterologie i Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" Iai ce prezentau alergie la proteina laptelui de vac. Alergia la proteina laptelui de vac a fost confirmat prin testul de prob i contraprob ce reprezint gold standardul n stabilirea acestui diagnostic. Situaia comparativ a incidenei cazurilor de copii cu vrst pediatric ce prezint alergii la proteinele laptelui de vac n cele dou clinici din regiunea Moldovei este uor diferit, incidena n Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Ioan" din Galai, Compartimentul de gastroenterologie prezentnd o valoare mai mic (2.89%) comparativ cu incidena nregistrat n Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii "Sf. Maria" din Iai (3.18%). Analiza rezultatelor demonstreaz faptul c dac n prima parte a intervalului studiat incidena alergiei la proteinele laptelui de vac era mai mare n lotul B, ncepnd din anul 2006 incidena crete semnificativ n lotul A atingnd valori superioare celor din lotul B. Aceste rezultate demonstreaz tendina de scdere a incidenei APLV n lotul B dei n perioada analizat aceasta este mai mare (3.18%-lot B) comparativ cu lotul A (2.89% - lot B). Din pacienii de vrst pediatric ce prezint APLV n medie 9.12% au vrsta mai mic de un an (0-12luni). Studiul anual al incidenei evideniaz o scderea a frecvenei cazurilor pentru aceast categorie de vrst. Se remarc faptul c n APLV cele mai frecvente sunt manifestrile digestive ce apar singure sau asociate (74.65%), fiind urmate de manifestrile respiratorii (30.99%), iar cel mai puin frecvente sunt cele cutanate.

75

CONCLUZII

Din analiza cazurilor luate n studiu se observ o afectare predominant a grupei de vrst 0-3 luni (52,11%), urmat de grupa 3-6 luni (30.99%). Exist o asociere semnificativ ntre grupa de vrst i manifestrile clinice ale APLV, aspect demonstrat i de rezultatele testului de corelaie neparametric i a testului Chi-ptrat (Yates) (2=12.9, p=0.035, r=0.41, 95%CI). Astfel, n cadrul grupei de vrst 0-3 luni sunt cel mai frecvent ntlnite manifestrile digestive, iar cele respiratorii sunt regsite la pacienii cu vrst mai mare de 7 luni. Manifestri cutanate au fost regsite doar la copii cu vrst 4-6 luni. Manifestrile mixte s-au identificat doar la copii cu vrste mai mici de 6 luni. n perioada analizat din numrul total de copii internai 4485 cazuri, doar 17.75% au primit alimentaie natural, aspect ce demonstreaz riscul crescut pentru APLV n cazul absenei alimentaiei naturale. Se remarc faptul c majoritatea bolnavilor (84.51%) prezentau diferite grade de distrofie i numai 15.49% erau eutrofici. Acest lucru demonstreaz riscul malnutriiei prin modificri complexe de ordin histologic, enzimatic, metabolic i imunologic. Vrsta medie debut a pacienilor cu APLV a fost de 2.511.16DS luni, cu valori minime de 0.7 luni i maxime de 4 luni, 75% dintre copii avnd vrste mai mici de 3 luni (mediana=3 luni), iar debutul a fost n primele 24h la 18.31% dintre copii. Cele mai comune simptome au fost diareea (78.8%), vrsturile (59.15%) i durerile abdominale colicative (52.11%). Valorile medii cele mai crescute ale timpului de reacie n APLV a fost nregistrat n cazul vrsturilor (tmediu =6.86 zile), wheezing (tmediu =5.63 zile). Pentru restul manifestrilor valorile medii ale timpului de reacie au fost mai mici de dou zile. Manifestrile digestive au fost n 52 de cazuri (73.24%) primare, aprnd imediat dup introducerea laptelui de vac n alimentaie fr a exista o perioad ce timp n care s fie bine tolerat. Manifestrile extradigestive au fost mai rare: 25 cazuri (35.21%). n 8 cazuri (11.27%) ele au nsoit manifestrile digestive. Ele au fost reprezentate de manifestri respiratorii (21 cazuri = 29.58%), cutanate (8 cazuri = 11.27%) i hematologice - anemie (52 cazuri = 73.24%). Reflux gastroesofagian (RGE) i alergia la lapte de vac (CMA) apar frecvent la sugari cu vrste sub 1 an. n ultimii ani, relaia dintre aceste 2 entiti a fost investigat concluzionndu-se c la jumtate din cazurile de RGE la copiii de sub 1 an, exist o asociere cu CMA. Cele dou stri patologice (APLV i BRGE) au o bogat simptomatologie clinic comun ce face dificil departajarea pe elemente clinice. 76

CONCLUZII

Investigarea gastroenterologic i alergologic concomitent a bolnavilor suspicionai de BRGE sau APLV evideniaz asocierea celor dou boli n procent de 42%. Tratamentul asociat al BRGE i APLV (inhibitori de pomp protonic, diet cu excluderea corect a derivatelor de lapte, prnzuri mici i repetate, poziionare antireflux) a fost urmat de normalizarea clinic n toate cazurile; recidiva BRGE ridic suspiciunea unui fond malformativ. Analiza corelaional multivariat privind analiza logistic regresiv n care s-a studiat efectul mai multor factori cu privire la dezvoltarea toleranei la laptele de vac, a luat n considerare modificrile IgE ca rspuns la proteina laptelui de vac, fiind efectuate dou analize: una folosind datele disponibile la diagnostic i alta folosind date disponibile dup 12 luni de la diagnosticare. Factorii care au fost inclui n studiu au fost antecedente familiale de atopie, fumatul parental, numrul de frai (01 sau 2) cu simptome alergice, prezena de animale cu blan. n concluzie cei mai muli copiii i redobndesc tolerana n timpul copilriei, iar cei cu IgE cu valori normale, chiar la vrste mici. Majoritatea copiilor cu APLV au prezentat reacii mediate IgE la LV, iar acetia prezint un risc crescut pentru bolile alergice, sensibilizarea la alergenii alimentari i inhalatori, precum i APLV persistent. Valoarea prognostic a IgE n sensibilizarea la LV depinde de vrst; determinarea la 12 luni de la diagnostic fiind un factor predictiv pentru persistena APLV. APLV mediat IgE persist adesea la copiii de vrst colar i este factor de risc i pentru alte atopii; APLV nonIgE, din contr, este o afeciune tranzitorie a sugarului i copilului mic. Exist o corelaie moderat ntre nivelul IgE total i vrsta pacienilor (r=0.523, p<<0.05, 95%CI). Analiza corelaional privind prezenta APLV i prezena IgE specific (+) a demonstrat faptul c exist o corelaie semnificativ (2=56.28, r=0.84, p<<0.05, 95%CI). Evaluarea raportului de ans (OR=55.47) i a riscului relativ (RR=11.21) evideniaz faptul c APLV are o ans semnificativ s fie prezent n condiiile rezultatului IgE specific (+). Utiliznd rezultatul probei i contraprobei ca metod gold standard, s-au calculat sensibilitatea (83.87%), specificitatea (91.43%), valorile predictiv pozitive (81.57%) i predictiv negative (92.75%) dar i acurateea (89.11%) privind utilizarea IgE specific ca metod de evaluare a riscului pentru prezena APLV. Examenul coprologic efectuat la ntreg lotul de 71 bolnavi, a urmrit evidenierea procesului de digestie i absorbie intestinal a principiilor alimentare la nivelul tubului digestiv. pH-ul scaunelor a fost acid n toate 77

CONCLUZII

cazurile cu manifestri digestive de APLV, comparativ cu valoarea normal a pH-ului la sugarul alimentat cu lapte de vac de 6,2-7,4. Corpii reductori au fost prezeni n materiile fecale n cele 54 de cazuri, iar metoda Adler a evideniat sngele fecal n 24 cazuri (33.80%). Aceste microhemoragii au contribuit la reducerea absorbiei fierului, avnd drept consecin instalarea anemiei feriprive. Coproculturile efectuate au fost negative, cu excepia a 6 cazuri (8.45%) n care s-a evideniat prezena Salmonellei (grup B - 4 cazuri, grup D - 2 caz), ntr-un caz fiind prezent i Shigella flexneri. Campilobacter jejuny a fost prezent n 5 cazuri (7.04%), iar Criptosporidium-ul doar ntr-un caz (2.82%). Candida albicans, considerata de unii autori [47] ca un factor favorizant independent de faptul c ea nsi este sensibilizant, a fost prezent la 25.3% dintre bolnavii cu APLV. Giardia Lamblia a fost regsit la 35.2% dintre cazuri. Numrul mediu de scaune/zi a fost de 5-6, cu extremele 4 i respectiv 18 scaune/zi. Baza tratamentului a constituit-o dieta de excludere a laptelui de vac i a tuturor alimentelor care l conin. Considerm astfel c determinarea Ig E totale mpreun cu antecedentele familiale alergice pot avea valoare predictiv, cu ct valoarea Ig E este mai mare, cu att riscul de a face manifestare alergic fiind mai crescut. Dispensarizarea bolnavilor include evidena special din partea medicului de familie i asigurarea gratuit, prin eforturile comunitii, o perioad suficient de lung a unui preparat hipoalergenic. Este foarte important: o alptarea exclusiva la sn pana la vrsta de 6 luni cu excluderea din alimentaia mamei a laptelui de vac. o introducerea formulelor hipoalergenice la copiii diagnosticai, recomandndu-se formulele complet hidrolizate. o evitarea laptelui de oaie, capra deoarece exist o similitudine ridicat ntre laptele de vac i cel de oaie sau capr (aspecte similare cu cele recomandate de Societatea Europen de Gastroeneterologie i Nutriie Pediatric)

78

BIBLIOGRAFIE

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1 Cavataio F, Iacono G, Montalto G, et al. Clinical and pH-metric characteristics of gastroesophageal reflux secondary to cows milk protein allergy. Arch Dis Child. 1996;75:5156. 2 Carroccio A, Cavataio F, Montalto D, et al. Intolerance to hydrolysed cows milk proteins in infants: clinical characteristics and dietary treatment. Clin Exp Allergy. 2000;30:15981603. 3 Iacono G, Cavataio F, Montalto G, et al. Intolerance of cows milk and chronic constipation in children. N Engl J Med. 1998;339:11001104 4 Chandra RK. Five-year follow-up of high-risk infants with family history of allergy who were exclusively breast-fed or fed partial whey hydrolysate, soy, and conventional cows milk formulas. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997;24:380388 5 Zeiger RS, Sampson HA, Bock SA. Soy allergy in infants and children with IgEassociated cows milk allergy. J Pediatr. 1999;134:614622 6 American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Hypoallergenic infants formulas. Pediatrics. 2000;106:346349 7 McLeish CM, MacDonald A, Booth IW. Comparison of an elemental with a hydrolysed whey formula in intolerance to cows milk. Arch Dis Child. 1995;73:211215 8 Host A, Koletzko B, Dreborg S, et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint statement of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulas and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child. 1999;81:8084 9 Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course in relation to clinical and immunological type of hypersensitivity. Allergy 1990;45:587-596. 10 Schrander JJP, van den Bogart JPH, Forget PP, Schrander-Stumpel CTR, Kuijten RH, Kester ADM. Cows milk protein intolerance in infants under 1 year of age: a prospective epidemiological study. Eur J Pediatr 1993;152:640-644. 11 Saarinen KM, Juntunen-Backman K, Jarvenpaa AL, Kuitunen P, Lope L, Renlund M, et al. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cows milk allergy: a prospective study of 6209 infants. J Allergy Clin Immunol 1999;104:457-461. 12. Anton Dana Teodora, Alergia la proteinele laptelui de vaca, Ed. Gr. T.Popa UMF Iasi, ISBN 973-7906-79-9, anul publicarii 2005. 13. Strobel S. Mechanisms of mucosal immunology and gastrointestinal damage, Pediatr Allergy Immunol Suppl 1993; 4/3:2532. 14. Tuma P., Hubbard L. Transcytosis: Crossing Cellular Barrier, Physiol Rev July.2003 (3): 871-932. 15. Hauer A.C., Breese E.J., Walker-Smith J.A. The frequency of cells secreting interferon-gamma and interleukin-4,-5, and -10 in the blood and duodenal mucosa of children with cow's milk hypersensitivity, Pediatr Res. 1997; 42: 629-638.

79

BIBLIOGRAFIE

16. Crdei E, Anton Dana- Alergia la proteinele laptelui de vac n Iordache N. Constantin. Tratat de Pediatrie. Ed. Gr. T.Popa UMF Iasi, ISBN 978-606-544-046-3 ,anul publicarii 2011. 17. Bahna SL. Cows milk allergy versus cow milk intolerance. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89(Suppl 1):5660 18. Host A. Frequency of cows milk allergy in childhood. Ann Allergy Immunol 2002;89 (Suppl 1):337 19. Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1331 1336. 20. Dana rloiu, D.Moraru, E.Crdei Manifestri respiratorii de tip astmatiform n alergia la proteinele laptelui de vac, Al IV-lea Congres Naional de Pediatrie cu participare internaional, Sibiu, 23-26 septembrie 1998. 21. Dana Teodora rloiu, D. Moraru, E. Crdei Considerations on clinical course and evolution of children with cows milk allergy. The XVth Balkan Medical Days, Iai, 28-30.04.1999. 22. Dana Anton, E. Crdei, Doina Mihil, D. Moraru Recuperarea funcional digestiv i nutriional n intolerana la proteinele laptelui de vac, Congresul Naional al Societii. 23. Moraru Dan, Crdei Eugen, Bozomitu Laura Aspecte actuale privind alergia alimentar la copil. Revista Romn de Pediatrie, 2001; vol.I, nr.4: 439-456. 24. Mackei I., Rosen F. Allergy and allergic diseases, N Engl J Med, 2001, 344, (2): 109113. 25. Stoenescu M. Manifestri clinice ale alergiei alimentare la copil. Infomedica, 1995; 17:168-172. 26. Sicherer H.S. Clinical Aspects of Gastrointestinal Food Allergy in Childhood, Pediatr, 2003, June; 111 (6): 1609-1616.

80