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Colombia Médica
Vol. 38 Nº 1 (Supl 1), 2007 (Enero-Marzo)
Fibrosis quística. Aspectos diagnósticos
L
UIS
O
RTIGOSA
, M.D.*
RESUMEN
La fibrosis quística (FQ) es una de las enfermedades genéticas mortales más frecuentes en la raza caucásica. Se caracteriza poruna disfunción de las glándulas exocrinas, con insuficiencia pancreática y bronconeumopatía crónica. Es una enfermedad detransmisión autonómica recesiva, se sabe que el gen defectuoso está localizado en el cromosoma 7 humano, conocido como genregulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR),y que de las más de mil mutaciones de este gen, lamutación DF508 es la más común, pues se halla en aproximadamente 70% de los alelos CFTR defectuosos. El diagnóstico de la FQse ha basado clásicamente en la determinación de por lo menos 2-3 determinaciones positivas de electrólitos en sudor, junto conuno de los siguientes criterios clínicos: íleo meconial, historia familiar de FQ, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedadpulmonar crónica, azoospermia obstructiva y síndrome de pérdida de sal. Los criterios diagnósticos actuales incluyen, junto a lapresencia de las características clínicas, dos determinaciones de concentraciones de cloro en sudor superior a 60 mmol/l, odemostración de alteraciones en el transporte iónico a través del epitelio nasal (diferencia de potencial nasal) o la detección de dosmutaciones reconocidas de FQ.
Palabras clave:
Fibrosis quística; Electrólitos en sudor; CFTR; Mutación DF508; Diferencia de potencial nasal.
Cystic fibrosis. Diagnosis
SUMMARY
Cystic fibrosis (CF) is one of the most frequent inherited mortal diseases in Caucasian population. Dysfunction in exocrine glandsis described in CF patients, with severe pancreatic insufficiency and chronic lung disease. CF is inherited as an autosomal recessivedisorder. More than 1000 disease-associated mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) genehave been described. DF508 mutation is the most common mutation in the CF gen. Diagnosis in CF is based on clinical and laboratorytests findings. Meconial ileus, CF in other relatives, chronic lung disease, congenital absence of the vas deferens with azoospermiaare among other clinical findings, main criteria in CF patients. Two positive results in sweat chloride test , or demonstration in nasalepithelial ionic transport alteration (nasal potential difference) and identification of two CF mutations in the patient are laboratoryfindings in CF.
Keywords:
Cystic fibrosis. Sweat test . Nasal potential difference. CFTR. DF508 mutation.
*Profesor Asociado de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de La Laguna, Tenerife, España.e-mail: lortcas@gobiernodecanarias.orgRecibido para publicación diciembre 28, 2006 Aceptado para publicación enero 25, 2007
La fibrosis quística (FQ) o mucoviscidosis, es una delas enfermedades genéticas mortales más frecuentes en laraza caucásica, con una
incidencia
estimada entre 1 porcada
2,500 a 3,500 recién nacidos vivos. Es una enferme-dad de transmisión autosómica recesiva; se calcula que 1de cada 25 personas es portadora del gen defectuoso dela FQ.La incidencia de la FQ en las poblaciones no caucásicases muy baja. A pesar de que los datos no son suficiente-mente precisos, se evalúa que en la población americanade raza negra, la incidencia es de 1/17,000, mientras queexisten pocos casos descritos en población negra africa-na. En América Latina pocos países han descrito estudiossobre la incidencia real de FQ entre sus poblaciones,aunque existen publicaciones sobre Cuba, México, CostaRica, Argentina, Brasil, y más recientemente Colombia
1
.Es una enfermedad que ataca las células epitelialesexocrinas, las personas afectadas producen un mocoespeso y viscoso, que provoca una obstrucción de losconductos de los órganos donde se localiza, siendo el
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páncreas y los pulmones los órganos más comprometidos,aunque se trata de una entidad multisistémica. De hecho,la
enfermedad pulmonar
y la
insuficiencia pancreática
determinan de una forma esencial la evolución, gravedady mortalidad en la FQ.En 1936 Fanconi
et al.
2
hicieron la primera descripciónde la FQ y asociaron la
fibrosis congénita del páncreas
con la presencia de
bronquiectasias
.En 1934 Andersen
3
describe los hallazgos clínicos yanatomopatológicos de los enfermos con FQ, y denominópor primera vez con el nombre de fibrosis quística delpáncreas a esta enfermedad, por los quistes y fibrosis deltejido pancreático que presentan estos enfermos.Una década después, Farber
4
propuso el término de«mucoviscidosis», por considerar que la hiperviscosidaddel moco era la causa fundamental de las alteraciones delos diversos órganos que presentaban los enfermos de FQ,y que la pérdida de función y fibrosis observadas eranhechos secundarios al bloqueo de los conductos excretorespor las secreciones espesas.Prácticamente hasta 1953 el diagnóstico de FQ sehacía con base en datos clínicos, ante la observación deneumopatía crónica + insuficiencia pancreática, pues nose contaba con herramientas de laboratorio que apoyasenla sospecha clínica de FQ. En ese año, Di Sant´Agnese
et al.
5
demostraron que la causa del choque hiponatrémicoque presentaban muchos de estos pacientes durante la olade calor que sufrió la ciudad de Nueva York, se debía a laelevada concentración anormal de cloro eliminada por elsudor; posteriormente este descubrimiento se constituyóen la prueba diagnóstica más importante de apoyo a lasospecha clínica de la enfermedad (prueba del sudor),mediante la determinación de electrólitos en sudor obteni-do por iontoforesis con pilocarpina, prueba desarrolladapor primera vez por Gibson y Cooke en 1959
5
.Y para finalizar este breve recorrido por la historia de laFQ, hay que señalar la importancia del descubrimiento del gende la FQ: en 1985 se identificó y localizó la mutaciónresponsable de la FQ en el brazo largo del cromosoma 7humano
7
, concretamente en la región 7q31-32, y cuatro añosmás tarde, en agosto de 1989, en un esfuerzo común entre dosgrupos de investigadores, coordinados por Tsui en Toronto yCollins en Michigan, se comunicó el descubrimiento del genresponsable de la enfermedad
8-10
analizando la secuencia decADN normal y de pacientes con FQ, demostrando al mismotiempo que la mutación más común es la delección de trespares de bases que codifican un único aminoácido (fenilalanina),mutación DF508, aunque hoy se sabe que existen más de milmutaciones para este gen
11
.A mediados de los años 30, cuando se describió porprimera vez la FQ, la esperanza de vida para los niños conesta grave enfermedad no superaba los primeros meses oaños de vida, pero esta circunstancia está cambiandoradicalmente, gracias a los importantes avances en elconocimiento de las bases genéticas y fisiopatológicas dela FQ producidos en las últimas décadas del siglo XX ycomienzo del XXI, al diagnóstico cada vez más precoz dela enfermedad, y a la puesta en funcionamiento de unida-des monográficas de referencia de FQ, donde los pacien-tes de FQ se tratan de forma multidisciplinaria, con unanotable mejoría en la calidad y esperanza de vida, superiora los 30 años en los lugares que cuentan con estos centrosespecializados en el seguimiento y manejo de enfermoscon FQ
12,13
.
ASPECTOS GENÉTICOS YFISIOPATOLÓGICOS
El gen de la fibrosis quística (CFTR).
Desde princi-pios de 1980, varios grupos de investigadores iniciaronestudios de ligamiento genético entre la FQ y distintosmarcadores de DNA, con objeto de identificar el gen de laFQ. A finales de 1985, Tsui
et al.
7
describieron el liga-miento genético entre la FQ y el marcador ADN DOCRI-917, asignado luego al cromosoma 7, estudios que seampliaron en años posteriores, descubriéndose nuevosmarcadores (MET y D7S8,...) ligados al gen FQ, quepermitieron la construcción de un mapa de ligamientogenético entre estos marcadores y la enfermedad porotros grupos de investigadores en distintas partes delmundo entre los años 1985 y 1989
14-17
, de forma que elanálisis de fragmentos de restricción polimórficos (RPLF)durante esos cuatro años permitió determinar la existenciade un único locus, el gen de la FQ, en el brazo largo delcromosoma 7 humano, concretamente en la región
q31
(Figura 1).En agosto de 1989, en un estudio coordinado por Tsuien Toronto y por Collins en Michigan
8-10
, se clonó el ADNcomprendido en esta región, con estrategias de
walking
y
jumping
cromosómico para llegar a secuenciar el cADNdel gen de la FQ, al que se denominó CFTR
(regulador dela conductancia transmembrana de la FQ), al mismotiempo que se logró caracterizar la mutación más frecuen-te de este gen, la mutación DF508.
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El gen de la FQ fue el primer gen humano identificadosin conocer la proteína para la que codificaba, ni disponerde claves citogenéticas que permitiesen un avance rápidoen su identificación
18
, mediante la tecnología denominada«genética reversa», que consiste en la identificación yaislamiento de un gen determinado, sin tener datos sobre
Figura 1.
Localización cromosómica del gen CFTR(Modificado de Morales-Pérez P, Fernández-SoriaVM
18
).Figura 2. Estructura de la proteína CFTR y conformación espacial en la membrana celular(Modificado de
Antiñolo G
et al
.
19
).
la función y características bioquímicas de la proteína parala que éste codifica.El gen CFTR tiene un tamaño de 250 kilobases,comprende 27 exones y codifica para una proteína de1,480 aminoácidos, que se localiza en la membrana apicalde las células epiteliales normales. Esta proteína pertene-ce a una «superfamilia» de glucoproteínas P de transportede membrana, y actúa como un canal iónico de cloro,regulador del transporte iónico a través de la membranaapical de las células epiteliales, caracterizada por la faltade respuesta a AMPc
19
.Es una proteína constituida por dos regiones transmem-bránicas (hidrofóbicas) separadas por una región de uniónal ATP (región NBF,
nucleotide binding fold
) y unasubunidad reguladora R (hidrófila), seguidas de otra regiónNBF (Figura 2).
Mutaciones en el gen CFTR.
Las mutaciones en elgen de la FQ se distribuyen a lo largo de todo el gen, aunquese producen con mayor frecuencia en algunas regiones delmismo, y presentan considerables variaciones según elgrupo étnico y/o el área geográfica estudiad
1,14,19,20
.La mutación DF508 es la más frecuente; se handescrito en la actualidad más de 1,300 mutaciones del gen
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