BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Definisi Asma Global Initiative for Asthma (GINA) mendefinisikan asma sebagai gangguan inflamasi kronik saluran nafas dengan banyak sel yang berperan, khususnya sel mast, eosinofil, dan limfosit T. Pada orang yang rentan inflamasi dapat menyebabkan mengi berulang, sesak nafas, rasa dada tertekan dan batuk, khususnya pada malam atau dini hari. Nelson mendefinisikan asma sebagai kumpulan tanda dan gejala mengi serta batuk dengan karakteristik sebagai berikut; timbul secara episodik dan atau kronik, cenderung pada malam hari atau dini hari (nokturnal), musiman. Adanya faktor pencetus diantaranya akivitas fisik dan bersifat reversibel baik secara spontan maupun dengan penyumbatan, serta adanya riwayat asma atau atopi lain pada pasien atau keluarga, sedangkan sebab-sebab lain sudah disingkirkan. (Nelson 1996). Pedoman Nasional Asma Anak juga menggunakan batasan yang praktis dalam bentuk batasan operasional yaitu mengi berulang terkadang disertai batuk persisten dengan karakteristik sebagai berikut; timbul secara episodik, cenderung pada malam hari atau dini hari (nokturnal), musiman, faktor pencetus diantaranya aktivitas fisik, dan bersifat reversibel baik secara spontan maupun dengan pengobatan, serta adanya riwayat asma atau atopi lain pada pasien atau keluarganya (PPIDAI, 2004). (www.library.upnvj.kedokteran)

II.2 PATOGENESIS ASMA Asma merupakan suatu sindroma yang sangat kompleks melibatkan faktor genetik, antigen, berbagai sel inflamasi, mediator dan sitokin yang akan menyebabkan kontraksi otot jalan napas, hiperaktivitas bronkus dan inflamasi jalan napas. Sistem imun dibagi menjadi dua yaitu imunitas humural dan imunitas selular. Imunitas humoral ditandai oleh produksi dan sekresi antibodi spesifik sel limfosit B. Sedangkan imunitas seluler diperankan oleh limfosit T. Sel limfosit T mengontrol fungsi Limfosit B dan meningkatkan proses inflamasi melalui aktivitas sitotoksin cluster

diffrentiation 8 (CD8) dan mensekresikan berbagai sitokin. Sel limfosit T helper (CD4) dibedakan menjadi Th1 dan Th2. Sel Th1 mensekresi interleukin-2 (IL-2), IL-3, granulocytet monocyte colony stimulating factor (GMCSF), interferon y (IFN-y) dan tumor necrosis factor-a (TNF-a). Sedangkan Th2 mensekresi IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 dan GMCSF.

Respon imun dimulai dengan masuknya alergen kedalam seluran nafas akan ditangkap oleh sel dendrit yang merupakan sel pengenal antigen (Antigen Persenting Cell/APC). Antigen diproses di dalam APC dan dipersentingkan kepada sel limfosit T dengan bantuan Mayor histocompatibility (MHC) kelas II, limfosit T akan membawa ciri antigen spesifik, teraktivasi dan berdiffrensiasi ke profil Th2. Subtipe Th2 ini merupakan subtipe utama yang terlibat pada asma, mensekresi berbagai sitokine yang bertanggung jawab bagi berkembangnya reaksi tipe lambat atau cell- mediated hypersensitivity reaction.

REAKSI ASMA FASE CEPAT Rangsangan interleukin 4 dan interleukin 13 dari Th2, akan memacu sel limfosit B untuk mensintesa IgE. IgE akan dilepas limfosit B dan melekat pada high affiniting IgE reseptors (FceRI) pada permukaan sel mast. Bila alergen yang sama masuk lagi maka akan diikat oleh IgE dipermukaan sel mast. Cross Linked Reseptor IgE dengan alergen akan mengaktifkan sel mast yang menyebabkan degranulasi sel mast sehingga terjadi pelepasan perfomed mediator seperti histamin serta newly generated modiator antara lain: prostaglandin, leukotrin yang menyebabkan terjadinya kontraksi otot polos bronkus, sekresi mukus, vasodilitasi. Mediator inflamasi menginduksi kebocoran mikrovaskuler yang melibatkan eksudasi plasma kedalam saluran napas. Kebocoran plasma protein menginduksi penebalan dan edema dinding saluran napas yang menyebabkan penyempitan lumen saluran napas, sehingga menyebabkan kontraksi otot pernapasan dan reaksi ini berlangsung selama 12 jam. Reaksi ini disebut early onset pada asma. Degranulasi sel mast juga menghasilkan sejumlah sitokin a.l. IL-4,IL-5, IL-6,IL-13 dan TNF- a. (Gambar 1).

Gambar 1. Reaksi Asma Fase Cepat

REAKSI ASMA FASE LAMBAT Degranulasi sel mast beserta limfosit T subtipe Th2 akan menggerakkan dan mengaktifkan sel-sel inflamasi eosinofil, basofil, neutrofil dan magrofage, melalui aktivitas sel endotel yang akan menyebabkan pembentukan molekul adhesi. Reaksi ini akan terjadi pada 4-8 jam setelah reaksi pertama dan menyebabkan kedatangan sel-sel radang sehingga meningkatkan pelepasan mediator. Reaksi ini disebut reaksi tipe lambat. (Gambar 2).

Gambar 2. Reaksi Asma Fase Lambat

EOSINOFIL Pada orang normal, kadar eosinofil hanya sebagian kecil dari lekosit darah perifer dan keberadaannya di jaringan terbatas. Pada penyakit tertentu, eosinofil dapat berakumulasi pada darah tepi atau jaringan tubuh. Gangguan yang menyebabkan eosinofilia didefinisikan sebagai akumulasi abnormal eosinofil dalam darah atau jaringan sehingga menimbulkan gejala klinis. Normalnya kadar eosinofil hanya 1-3 % dari lekosit darah tepi, dan batas dari rentang nilai normal adalah 350 sel/mm3 darah. Eosinofil diklasifikasikan ringan (351-1500 sel/mm3), sedang (>1500-5000 sel/mm3) atau berat (>5000 sel/mm3). Eosinofil memproduksi mediator toksin inflamatori yang unik yang disimpan dalam granul-granul dan disintetis setelah sel ini teraktivasi, granul tersebut mengandung kristaloid yang terdiri dari Major Basic Protein (MBP) dan matrix yang terdiri dari Eosinophil Cationic Protein (ECP), peroxidase eosinofil dan Eosinophil Derived Neurotoxin (EDN) yang mengandung efek sitotoksin pada epitelium repiratori. Eosinofil juga menghasilkan berbagai sitokin yang sebagian disimpan didalam granul dan mediator lipid yang dihasikan setelah sel
7

ini teraktivasi, antara lain rantes, eotaxin dan platelet activating faktor yang berperan mempercepat migrasi eosinofil. (Gambar 3). Eosinofil terjadi melalui 4 proses: 1. diffrensiasi sel-sel progenitor dan proliferasi eosinofil pada sumsum tulang, 2. intaraksi antara eosinofil dan sel endotel, termasuk: rolling, adhesi dan migrasi eosinofil, 3. rangsangan kimia yang menarik eosinofil ke lokasi tertentu, dan 4. aktivasi serta destruksi eosinofil.

Gambar 3. Gambaran fisiologi eosinofil

Eosinofil diproduksi oleh sel progenitor dalam sumsum tulang. Tiga sitokin yakni interleukin-3, IL-5 dan granulocyte macrophage colony stimulating faktor (GHCSF) adalah bagian penting dalam mengatur perkembangan eosinofil. IL-5 adalah spesifik untuk eosinofil Lineage dan bertanggung jawab terhadap diffrensiasi eosinofil, menstimulasi pelepasan eosinofil dari sumsum tulang ke dalam sirkulasi perifer. Eosinofil di sirkulasi akan berputar (rolling) pada endothelium yang di perantarai oleh E- Selectin. Kemudian terjadi perlengketan (adhesion) antara eosinofil dan sel endothelial
8

yang di perantarai oleh perlengketan molekul-molekul pada sel endothelial dan counter ligand pada eosinofil. Perlengketan (adhesion) ini melalui perlengketan molekul-molekul dengan kelompok integrin dari eosinofil, yakni kelompok CD-18 (B2 Integrin) dan molekul antigen 4 (VLA-9 atau B1 Integrin). B2 Integrin berintereaksi dengan molekul 1 intercelular (I-CAM 1) yang melekat pada selsel endothelial dan B1 Integrin berintereaksi dengan molekul yang melekat pada sel vaskuler (VCAM1). Jalur CD18-ICAM-1 digunakan untuk semua lekosit sedangkan jalur VLA-9 VCAM-1 digunakan oleh eosinofil dan sel mononukler. ICAM-1 di induksi oleh berbagai mediator inflamasi antara lain: interleukin 1 dan TNF-a sedangkan VCAM-1 di induksi oleh interleukeukin 4, kemudian esinofil bermigrasi kedalam jaringan yang diperankan oleh molekul-molekul chemoattractant lokal seperti leukotrin B4, mediatormediator lipid, interleukin, dan berbagai chemokines. Dari ke semua subtansi yang relatif spesifik untuk eosinofil adalah eotaxin-1 dan eotaxin-2 dan efeknya dipertinggi oleh interleukin -5. Eosinofil dapat hidup dan bertahan di jaringan dalam jangka waktu lama (sampai bermingguminggu) bergantung pada sitokin micro lingkungan (micro enviroment). Sitokin IL-3, IL-5 dan GM-CSF menghambat apoptasi eosinofil sekurang kurangnya 12 sampai 14 hari pada jaringan sebaliknya hanya bertahan 48 jam pada keadaan tidak adanya sitokin, eosinofil jaringan juga dapat meregulasi masa hidupnya sendiri melalui jalur autokrin. (Gambar 4). Setelah di jaringan eosinofil melepaskan mediator LTC, PAF, radikal bekas oksigen, MBP, ECP, EDN sehingga terjadi kerusakan epitel saluran nafas. Major basic protein secara langsung meningkatkan reaktifasi obat polos dan merangsang degranulasi sel mast dan basofil. Remodeling merupakan reaksi tubuh untuk memperbaiki jaringan yang rusak akibat inflamasi dan diduga menyebabkan perubahan ireversibel pada asma. Fibroblas berperan penting dalan remodeling dan proses inflamasi. Fibroblas menghasilkan kalogen, serat elastik dan retikuler, proteoglikans dan glikoprotein dari matriks ekstraselular (ECM).

Gambar 4. Diffrensiasi eosinofil, menstimulasi pelepasan eosinofil dari sumsum tulang ke dalam sirkulasi perifer. (Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara)

10