Thiazolidinediones dan risiko kardiovaskular tipe 2 diabetes mellitus

ABSTRAK Gangguan kardiovaskular merupakan komplikasi yang paling umum ditemui dalam pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 (DM). Hubungan ini mungkin multifaktorial dan mungkin juga melibatkan, khusus meskipun tidak jelas, diabetes cardiomyopathy. Pasien dengan gagal jantung disertai dengan DM memiliki berkurang curah jantung dibandingkan dengan pasien tanpa DM. Thiazolidinediones (TZD) adalah agonis dari Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPAR) dan memiliki efek menguntungkan dalam kontrol glukosa darah dan parameter kardiovaskular, tetapi kemampuan obat untuk menginduksi retensi plasma harus dibawa ke pertimbangan dalam resep mereka untuk pasien dengan DM berisiko tinggi kardiovaskular penyakit. Mekanisme molekul retensi cairan oleh TZDs belum sepenuhnya dijelaskan. Bukti yang tersedia menunjukkan kemungkinan peran saluran natrium epitel (ENaC) dalam menyebabkan efek samping dari TZDs. Tulisan ini akan membahas mekanisme dari ENaC dalam menginduksi retensi cairan dan manajemen yang akan diterapkan untuk mengantisipasi efek samping.

PENDAHULUAN Penelitian epidemiologi telah menunjukkan bahwa sekitar 10% pasien dengan diabetes tipe 2 mellitus (DM) Pengalaman gagal jantung. ini Tingkat prevalensi adalah 2-4 kali lebih tinggi daripada di pasien tanpa DM (1-3) Selanjutnya.,

sekitar 25% dari pasien dalam studi gagal jantung menderita DM, (2) sementara hanya sekitar 0,5% dari populasi umum menderita dari kedua penyakit. (3) Pasien dengan gagal jantung disertai dengan DM memiliki jantung berkurang output dibandingkan dengan pasien tanpa DM.

Para agen antidiabetik oral disebut thiazolidinediones (TZDs, atau glitazones), terdiri dari rosiglitazones (RSG) dan pioglitazones, adalah agonis dari Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPAR) tindakan yang meningkatkan sensitivitas insulin. (4) Dalam Selain menurunkan tingkat glukosa darah, TZDs juga menunjukkan efek menguntungkan pada kardiovaskular parameter, seperti tingkat lipid, 184 thiazolidinedione dan kardiovaskular tekanan darah, biomarker peradangan, endotel fungsi, dan status fibrinolitik. (5) Efek yang menguntungkan dari TZDs pada glukosa darah dan faktor risiko kardiovaskular telah mengakibatkan ekstensif menggunakan obat ini pada tipe 2 pasien diabetes yang berisiko tinggi kardiovaskular penyakit. Namun, pemanfaatan TZDs terbatas oleh memburuknya retensi cairan. itu kejadian edema perifer setelah penggunaan

TZDs sebagai monoterapi atau kombinasi dengan lainnya obat antidiabetes oral sekitar 5% dan mungkin hingga 15% jika digunakan dengan TZDs insulin (6) Dalam kasus-kasus ekstrim TZDs. dapat menginduksi perluasan volume plasma sedemikian rupa sehingga menyebabkan pengendapan atau eksaserbasi paru edema dan gagal jantung kongestif, komplikasi umum ditemukan pada pasien dengan diabetes tipe 2. (1)

Mekanisme yang mendasari efek dari TZDs dalam mendorong ekspansi volume plasma dan edema masih belum jelas. Molekul target dari TZDs, yaitu PPAR, yang difus diekspresikan pada manusia di semua organ, termasuk ginjal. (7) TZDs memiliki efek potensial pada ginjal yang independen dari pengaruh mereka pada glukosa dan metabolisme lipid. In vitro dan penelitian pada hewan telah menunjukkan agonis yang kemampuan PPAR sodium merangsang reabsorpsi dalam nefron distal oleh upregulating ekspresi dan translokasi saluran natrium epitel (ENaC) dalam mengumpulkan saluran. (8,9)

Retensi cairan disebabkan oleh TZDs adalah sering resisten terhadap diuretik loop, namun mungkin

menyelesaikan setelah penghentian obat. itu juga dimungkinkan untuk melawan ekspansi dari volume plasma akibat TZDs dengan menggunakan diuretik yang bekerja pada saluran pengumpul (misalnya spironolactone). (10) Sebuah meta-analisis yang dilakukan oleh Nissen et al (11) dan. Nyanyikan et al. (12) menunjukkan bahwa RSG cenderung meningkatkan risiko miokard infark sebesar 42% pada pasien dengan diabetes tipe 2. Lain meta-analisis memiliki dikonfirmasi risiko gagal jantung pada RSG penggunaan (13) Berbeda dengan rosiglitazone., pioglitazone dalam Pioglitazone PPOspective Clinical Percobaan Studi Acara Makro Vascular (Studi Proaktif) mampu mengurangi macrovascular aterosklerotik resiko, (14) berulang infark miokard, (15) dan berulang stroke. (16) The kardiovaskular efek perlindungan dari pioglitazone didukung dengan analisis meta-dilakukan oleh Lincoff et al (17) Perbedaan risiko iskemik dari. dua obat disebabkan oleh efek kontras ini TZDs pada profil lipid, pioglitazone menyebabkan penurunan low density lipoprotein (LDL) sedangkan rosiglitazone meningkatkan LDL konsentrasi. (18)

Sehubungan dengan potensi risiko

rosiglitazone dalam menyebabkan infark miokard dan risiko retensi cairan yang mungkin memicu gagal jantung saat menggunakan TZDs obat, Administrasi Makanan dan Obat (FDA) telah menambahkan 'peringatan kotak hitam' di informasi tentang resep TZDs. (19)

Tulisan ini akan membahas mekanisme TZDs dalam menginduksi retensi cairan sehubungan dengan saluran natrium epitel (ENaC), dan manajemen yang akan diterapkan untuk mengantisipasi efek samping.

INSULIN TAHANAN DAN PERAN PPAR Resistensi insulin berkembang jauh sebelum onset diabetes klinis. Permulaan insulin resistensi sering disertai dengan obesitas, terutama obesitas visceral. adiposa disfungsi mengarah pada pengembangan perlawanan terhadap anti-lipolitik efek insulin, menyebabkan peningkatan tingkat lemak bebas plasma asam (FFA). Yang terakhir akan menginduksi insulin resistensi pada otot hati dan rangka, sehingga ambilan glukosa menurun oleh jaringan dan glukoneogenesis meningkat. adiposa 185 Univ Med Vol.27 - No.4

disfungsi juga menyebabkan produksi proinflamasi sitokin (misalnya tumor necrosis Faktor- (TNF-), interleukin (IL) -6, dan resistin dalam jumlah yang berlebihan, yang akan meningkatkan kemungkinan resistensi insulin, peradangan, aterosklerosis, dan penurunan sekresi insulin-sensitif sitokin, seperti adiponektin, diproduksi oleh jaringan adiposa. (20)

PPAR reseptor adalah anggota reseptor nuklir keluarga yang berperan dalam mengatur faktor transkripsi untuk gen terlibat dalam penyerapan dan penyimpanan asam lemak, peradangan, dan glukosa hemostasis. (20) PPAR memiliki peran penting dalam posisi normal diferensiasi dan proliferasi adipocytes, serta serapan FFA dan penyimpanan. berbagai adipokines, seperti adiponektin, TNFa dan resistin, yang egulated oleh agonis PPAR. Adiponektin adalah adipocytokine yang diproduksi secara eksklusif oleh jaringan adiposa dan meningkatkan sensitivitas insulin dan antiatherogenic efek insulin, sedangkan TNFa dan resistin menginduksi resistensi insulin. Gambar 1. Mekanisme agonis PPAR dalam meningkatkan resistensi insulin Tingkat adiponektin yang rendah pada penderita obesitas dan pada mereka dengan DM tipe 2. (21)

Ada beberapa mekanisme kerja dari PPAR agonis dalam mengurangi resistensi insulin. Aktivasi reseptor agonis PPAR oleh mereka dapat mempercepat diferensiasi adipocyte dan FFA penyerapan dari lemak visceral, diikuti oleh mereka penyimpanan di jaringan adiposa subkutan. ini Fenomena menghasilkan tingkat FFA berkurang mengakibatkan resistensi insulin menurun. Selanjutnya, aktivasi PPAR oleh mereka agonis diperkirakan meningkatkan ekspresi dan translokasi transporter glukosa (Glu), GLUT1 Dan GLUT4 ke permukaan sel, sehingga meningkatkan penyerapan glukosa oleh hati dan otot rangka dan penurunan glukosa plasma tingkat. Mekanisme lain dari PPAR agonis dalam mengurangi resistensi insulin adalah dengan mengurangi proinflamasi sitokin (TNFa, IL-1, resistin) (22) dan ekspresi peningkatan adiponektin oleh jaringan adiposa (23) The. mekanisme agonis PPAR dalam meningkatkan sensitivitas insulin ditunjukkan pada Gambar 1.

Gambar 1. Mekanisme agonis PPAR dalam meningkatkan resistensi insulin

PATOGENESISDARI edema ON TZD PEMAKAIAN Mekanisme yang mendasari kemampuan TZDs dalam ekspansi merangsang volume plasma dan edema masih belum jelas. Peran ginjal mekanisme dalam menyebabkan induksi edema oleh TZDs pertama kali ditunjukkan oleh studi Song et al. (24) Studi mereka melaporkan bahwa administrasi rosiglitazone selama 3 hari untuk Sprangue Dawley secara signifikan mengurangi kemih volume (hingga 33%) dan sodium ekskresi (hingga 44%).

Selain itu studi ini juga melaporkan peningkatan konsentrasi Na-K-ATPase, NaK-2Cl cotransporters (NKCC2), natrium hidrogen penukar (NHE3), aquaporin 2 (AQP2), dan aquaporin 3 (AQP3). ini

Temuan menunjukkan terjadinya natrium transportasi di tubulus proksimal dan tebal ascending tungkai.

Bukti lain yang menunjukkan cairan yang retensi yang disebabkan oleh TZDs didasarkan pada aktivasi transportasi natrium di distal nefron yang disajikan di sini. Pertama, dalam ginjal PPAR diekspresikan pada substansial konsentrasi dalam saluran mengumpulkan, dan pada lebih rendah konsentrasi dalam glomerulus, proksimal tubulus, dan microvasculature tersebut. Kedua, dalam kultur jaringan dari korteks manusia mengumpulkan garis sel duct, PPAR agonis meningkat ENaC konsentrasi pada sel permukaan. Peningkatan terjadi pada ENaC paralel dengan mRNA peningkatan serum dan glukokortikoid diatur kinase 1 (SGK1), yang dapat dihapuskan dengan pemberian PPAR antagonis sebelum intervensi. ini Efek ini mungkin karena pengikatan PPAR unsur-unsur respon tertentu dalam promotor wilayah SGK1. (8) Ketiga, studi in vivo menunjukkan bahwa GI262570 (farglizar), ampuh PPAR agonis, dapat merangsang air dan natrium reabsorpsi dari nefron distal Sprangue Dawley oleh ENaC merangsang dan

Na-K-ATPase. (9) Forthly, sebuah penelitian yang dilakukan pada saluran pengumpulan PPAR tikus KO menunjukkan perkembangan resistensi terhadap peningkatan berat badan dan volume plasma Ekspansi disebabkan oleh rosiglitazone, seperti dibandingkan dengan tikus mengekspresikan PPAR dalam mereka mengumpulkan saluran. (25)

MEKANISME SODIUM Reabsorpsi DI distal nefron Situs utama reabsorpsi natrium di tubulus ginjal adalah tubulus proksimal (> 85%), tetapi nefron distal (terutama aldosteron nefron distal sensitif) (ASDN), mana <10% dari natrium reabsorpsi mengambil Tempat, memainkan peran penting dalam peraturan dari volume plasma. (26) ASDN terletak di akhir tubulus distal, termasuk menghubungkan segmen, dan kortikal dan medullary mengumpulkan duct (Gambar 2). sodium reabsorpsi di ASDN berlangsung melalui epitel saluran natrium (ENaC). sodium reabsorpsi sepanjang seluruh nefron dikendalikan oleh basolateral Na +-K + Aktivitas ATPase, yang mengakibatkan penurunan intraseluler natrium konsentrasi dan intraseluler elektronegativitas. kedua kondisi menyebabkan perbedaan elektrokimia untuk natrium

masuknya melalui membran apikal.

Sodium transportasi dari lumen tubulus melalui membran apikal sel epitel dimediasi dalam tubulus proksimal hingga tebal menaik lengkung Henle oleh natrium / proton penukar 3 (NHE3), dalam tubulus distal dan menghubungkan segmen oleh natrium kloridacotransporter (NCCT), dan dalam korteks dan Medullary mengumpulkan duct oleh epitel natrium channel (ENaC).

Gambar 2. Ekspresi transporter natrium khusus untuk segmen ginjal dan SGK1 (26)

The Na +-K +-ATPase pompa mengangkut natrium melalui membran basolateral ke darah. Ekspresi aldosteron yang nefron distal sensitif (ASDN) terjadi terutama di lokasi ekspresi ENaC. serum dan kinase diatur glukokortikoid 1 (SGK1) adalah diekspresikan sepanjang seluruh nefron, dan aldosteron potently menginduksi SGK1

aktivasi di ASDN tersebut.

ASDN mengatur natrium dan air hemostasis melalui aksinya pada ENaC, sebuah protein dengan peran penting dalam mengatur natrium reabsorpsi. ENaC terdiri dari tiga subunit , , Dan (Gambar 3), di mana ENaC bertindak suatu subunit fungsional yang kegiatannya diatur oleh Sodium ENaC dan ENaC. (27) reabsorpsi di ASDN terjadi melalui ekspresi ENaC pada permukaan apikal tubulus ginjal dan berhubungan dengan peran yang diatur kinase serum dan glukokortikoid (SGK). SGK adalah keluarga dari protein kinase B (juga dikenal sebagai PKB / Akt), yang memainkan peranan penting dalam kelangsungan hidup. Saat ini terdapat 3 isoform dari SGK yang telah diidentifikasi sebagai SGK1, SGK2, Dan SGK3, yang fungsinya adalah masih belum sepenuhnya dipahami. Ketiga kinase dikatakan regulator ampuh ion channel kegiatan, transportasi, dan transkripsi proses. (27)

Figure 3. Serum and glucocorticoid regulated kinase 1 (SGK1) as regulator of sodium reabsorption in the kidney(26)

SGK1 telah berhasil diidentifikasi sebagai mediator kunci dalam reabsorpsi natrium oleh ginjal tubular epitel. Transkripsi dari SGK1 dirangsang antara lain dengan stres atau sel penyusutan (dalam epitel ginjal dengan pembengkakan cell), hormon (termasuk mineralokortikoid, glukokortikoid), PPAR, kadar glukosa yang tinggi, dan stres oksidatif, dan dihambat oleh heparin. (27) SGK1 diekspresikan di lokasi ekspresi ENaC dan mineralokortikoid reseptor (MR) (Gambar 4). The selektif pendudukan MR oleh aldosteron menginduksi ekspresi SGK1 mRNA. Selain mekanisme, kegiatan SGK1 serta bahwa anggota lain dari keluarga PKB / Akt terjadi melalui aktivasi jalur untuk phosphoinositol 3-kinase (PI3K) sinyal dan phosphoinositide-dependent protein kinase (PDK1). Insulin itu sendiri juga merupakan penggerak

PI3K jalur. Dalam sinergi dengan aldosteron, baik jalur meningkatkan SGK1 fosforilasi (Gambar 3).

SGK1 kemudian mengintegrasikan PI3K yang sinyal dan mineralokortikoid jalur, menyebabkan ekspresi ENaC di ASDN tersebut. Selain insulin aldosteron Dan, PPAR- aktivasi oleh agonis perusahaan juga dapat menstimulasi transkripsi dan aktivasi SGK1, yang menyebabkan peningkatan ekspresi ENaC pada permukaan membran apikal ginjal tubulus. (26,27)

Aktivasi ENaC dapat terjadi melalui aldosteron atau insulin, dan juga dapat dirangsang oleh agonis PPARg, seperti rosiglitazone, melalui peran serum dan glukokortikoid diatur kinase 1 (SGK1) yang menginduksi ENaCa ekspresi mRNA, menyebabkan peningkatan translokasi ENaC ke membran apikal. Aktivasi SGK1 mencegah degradasi ENaC dengan menonaktifkan ligase ubiquitin saraf sel prekursor menyatakan, perkembangan turun-diatur 4-2 (Nedd4-2). Nedd4-2 berinteraksi dengan motif PY di ENaC, menyebabkan endositosis dan saluran degradasi (Gambar 4).

Kemampuan SGK1 dalam menginduksi ENaC Ekspresi dimediasi oleh Nedd4-2, yaitu terkait erat dengan ligase ubiquitin E3. Interaksi antara ENaC dan Nedd4-2 penyebab inaktivasi ENaC melalui ubiquitinylation dan / atau endositosis, diikuti dengan degradasi oleh lysozyme. SGK1 sendiri menyebabkan fosforilasi Nedd4-2, yang merusak kemampuan Nedd4-2 untuk berinteraksi dengan ENaC. ini menyebabkan akumulasi peningkatan ENaC pada membran plasma yang mengarah ke peningkatan natrium transportasi. (26,27)

Gambar 4. Aldosteron dan insulin baik merangsang transportasi natrium di duktus pengumpul. (26)

IRS: substrat reseptor insulin, PI3K: phosphoinositol 3 kinase, PIP2: bisphosphate phosphoinositol; PIP3: phosphoinositol trifosfat.

Gambar 5. Algoritma untuk pengelolaan DM tipe 2 (33)

Permeabilitas membran sel untuk air diatur oleh protein saluran air aquaporins (AQPs). Saat ini 10 spesies AQP telah diidentifikasi. (28) utama aquaporin ditemukan di ginjal adalah AQP1-4. AQP1 dan AQP2 fungsi pada membran apikal, sementara AQP3 Dan AQP4 fungsi pada basolateral membran. (29) Secara kolektif AQPs menyediakan jalur untuk transelular pergerakan air dari lumen mengumpulkan saluran ke interstitium. (30)

KLINIS APLIKASI

Sebuah update dari pernyataan konsensus dikeluarkan oleh American Heart Association dan Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes (2008) (33) saat ini merekomendasikan TZDs sebagai Baris kedua obat dalam algoritma untuk manajemen diabetes yang tidak dapat berhasil dikendalikan oleh diet dan gaya hidup modifikasi atau dengan metformin, sebagai alternatif terhadap insulin (yang paling efektif) dan sulfonilurea (yang paling mahal) untuk mengendalikan darah glukosa pada pasien dengan DM tipe 2 (Gambar 5). Sehubungan dengan potensi kardiovaskuler risiko (infark myocardiual, gagal jantung) yang mungkin berkembang pada penggunaan TZDs, ada tiga konsep dasar yang perlu harus diingat oleh dokter dalam resep TZDs untuk pasien dengan DM tipe 2 (34) Pertama., Yang tinggi risiko gagal jantung pada pasien dengan DM, karena ada beberapa risiko kardiovaskular faktor yang menyertai pasien dengan DM. Kedua, perbedaan antara hati yang tulus gagal dan gagal jantung yang disebabkan oleh TZDs, dan ketiga, tinggi jangka panjang kematian pada pasien dengan DM.

Gambar 6. Rekomendasi sehubungan dengan penggunaan thiazolidinedione dan gagal jantung menurut AHA dan ADA. (35)

Sehubungan dengan hubungan antara TZDs dan risiko gagal jantung, adalah penting untuk memiliki strategi potensial untuk meminimalkan risiko edema dan / atau gagal jantung pada pasien dengan DM tipe 2 pada TZDs. Oleh karena itu, konsensus dari American Heart Association (AHA) Dan Amerika Diabetic Association (ADA) (35) dapat digunakan sebagai acuan dalam pemberian TZDs untuk pasien dengan diabetes. Konsensus merekomendasikan bahwa sebelum TZDs mulai terapi, evaluasi yang lengkap harus dilakukan dari faktor risiko yang mendasari

episode gagal jantung, obat yang saat ini diambil, dan bukti yang sudah ada sebelumnya atau edema gagal jantung. Rekomendasi untuk TZDs penggunaan sehubungan dengan gagal jantung mungkin terlihat pada Gambar 6.

Rekomendasi juga menyatakan bahwa adanya edema yang berasal dari noncardiac penyebab tidak seharusnya mencegah penggunaan TZDs. di Selain itu, harus ada pemantauan yang memadai untuk adanya edema atau gagal jantung, dan dosis yang digunakan harus disesuaikan secara bertahap untuk mencapai hemoglobin A1c (HbA1c) target. Pasien mengalami edema ketika menggunakan TZDs harus diperiksa untuk penyebab lain dari edema, termasuk sindrom nefrotik, vena insufisiensi, dan penggunaan obat lain, seperti nonsteroidal anti-inflammatory drugs serta calcium channel blockers (inhibitor).

Pada pasien diabetes tanpa gagal jantung TZDs harus diresepkan sesuai dengan menerbitkan panduan. Pedoman ini tidak melarang penggunaan TZDs pada pasien dengan kelas I / II Gambar 6. Rekomendasi sehubungan dengan penggunaan thiazolidinedione dan gagal jantung menurut AHA dan ADA. (35)

191 jantung fungsional gagal menurut Baru York Heart Association (NYHA), dengan rendah Dosis awal dari biasanya untuk setiap obat (misalnya rosiglitazone 2 mg / hari atau pioglitazone 15 mg / hari), dengan ketentuan bahwa pemantauan ketat harus dilakukan untuk retensi cairan dan penggunaan TZDs pada pasien dengan NYHA kelas III / IV gagal jantung fungsional harus dihindari.

POTENSI TERAPI Penggunaan diuretik dalam pengelolaan cairan retensi disebabkan oleh TZDs telah dievaluasi oleh sejumlah peneliti dalam laporan kasus, (36) dan oleh uji klinis terkontrol. (10) Sebagian besar laporan kasus menyatakan bahwa edema umumnya refrakter untuk loop diuretics (furosemid) dan bahwa gejala biasanya diatasi ketika menggunakan dari TZDs dihentikan.

Uji klinis bertujuan untuk menentukan kemanjuran diuretik dalam pengelolaan cairan retensi disebabkan oleh RSG adalah multicenter kelompok terbuka paralel label studi acak dari 381 pasien dengan DM tipe 2. (10) The percobaan yang digunakan tiga jenis diuretik yang berbeda dengan mekanisme tindakan, yaitu (i) furosemide,

yang menghambat cotransporter Na-K-Cl dalam tebal segmen dahan menaik Henle, (ii) hidroklorotiazid (HCT), yang menghambat yang cotransporter Na-Cl di tubulus distal, dan (iii) spironolakton, yang merupakan inhibitor ENaC dalam saluran pengumpul. Hasil penelitian menunjukkan bahwa spironolactone sama efektif sebagai hidroklorotiazid dalam mengurangi cairan retensi, sementara furosemide tidak menunjukkan adanya signifikan berpengaruh. Efektivitas spironolactone dalam mengurangi retensi cairan mungkin berhubungan dengan kemampuan diuretik ini untuk merusak efek retensi cairan oleh PPAR dalam mengumpulkan duct. HCT juga secara signifikan mengurangi cairan akibat rosiglitazone retensi. Situs aksi diuretik thiazide dalam proksimal bagian dari tubulus distal, dengan penghambatan Na + / Cl-cotransporter sebagai mekanisme aksi, tapi diuretik ini juga menghambat reabsorpsi tersebut air dan garam dalam tubula pengumpul, (37) mana PPAR dinyatakan dalam nefron (7) itu. juga dibayangkan bahwa diuretik thiazide mungkin juga menentang tindakan PPAR agonis di situs ini. Hal ini berbeda dengan diuretik loop, yang tidak menunjukkan signifikan efek dalam mengurangi retensi cairan, mungkin karena tindakan mereka exclusivley dalam tebal

segmen segmen dari dahan menaik Henle dengan menghambat +-K Na + Cl-cotransporter, karena hal ini segmen tidak mengandung PPAR (38) Selain itu. dengan kemampuan spironolactone di berlawanan PPAR di saluran mengumpulkan, lain karakteristik spironolactone adalah menguntungkan efek dalam ameliorating ventrikel kiri fungsi dan volume. (39)

KESIMPULAN TZDs terdiri rosiglitazone dan pioglitazone adalah agonis dari Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPAR) dan memiliki efek menguntungkan dalam mengendalikan darah glukosa dan parameter kardiovaskular. di Selain efek menguntungkan, kemampuan obat ini untuk menginduksi ekspansi volume plasma harus dipertimbangkan dalam menentukan TZDs untuk pasien dengan DM tipe 2 yang juga memiliki tinggi risiko kardiovaskular. TZDs tidak boleh digunakan pada pasien yang baru didiagnosa menderita DM tipe 2. Mengingat risiko retensi cairan saat menggunakan TZDs, sangat penting untuk mempertimbangkan potensi strategi untuk meminimalkan risiko edema dan / atau gagal jantung pada pasien dengan DM tipe 2 yang menerima terapi TZDs. itu adanya edema karena penyebab lain yang tidak terkait

gagal jantung seharusnya tidak mencegah penggunaan TZDs. Pemantauan yang memadai diperlukan untuk tanda-tanda edema atau gagal jantung, dan peningkatan dosis harus disesuaikan secara bertahap untuk mencapai diharapkan sasaran HbA1c.