9/28/2013 7:29:00 PM Kelenjar Tiroid Kelenjar tiroid berada di kedalaman dari otot sternothyroid dan sternohyoid, terletak di anterior

leher sepanjang C5-T1 vertebrae. Kelenjar ini terdiri dari lobus kanan dan kiri di anterolateral dari laring dan trakea. Kedua lobus ini disatukan oleh bagian yang menyatu yang disebut isthmus, di cincin trakea kedua dan ketiga. Kelenjar tiroid dikelilingi oleh suatu fibrous capsule tipis, yang membuat septa kedalam kelenjar. Jaringan ikat padat menempel pada cricoid cartilage dan superior tracheal ring. Dari external ke capsule adalah loose sheath yang dibentuk oleh visceral portion dari lapisan pretracheal di kedalaman cervical fascia. Arteri; kelenjar tiroid memiliki aktivitas vaskular yang tinggi dan disuplai oleh arteri superior dan inferior. Pembuluh darah ini berada di antara fibrous capsule dan 3loose fascial sheath. Biasanya cabang pertama dari arteri eksternal karotid adalah superior tiroid arteri, turun ke bagian superior kelenjar, menembus lapisan pretracheal di kedalaman cervical fascia, dan membagi kedalam cabang anterior dan superior yang menyuplai bagian anterosuperior dari kelenjar. Arteri inferior tiroid, cabang terbesar dari thyrocervical trunks dari arteri subclavian, ke bagian posterior secara superomedial ke carotid sheath untuk mencapai bagian posterior dari kelenjar tiroid. Merekan terbagi kedalam beberapa cabang yang menembus lapisan pretracheal di kedalaman cervical fascia dan menyuplai bagian posterioinferior, termasuk ke bagian inferior kelenjar. Kanan dan superior kiri dan arteri inferior tiroid beranatomosis kedalam kelenjar dan menyuplai kelenjar. Vena; Tiga pasang vena tiroid biasanya membentuk tiroid plexus vena di permukaan anterior kelenjar tiroid dan anterior trachea. Vena superior tiroid bersama arteri superior tiroid, mereka memperdarahi bagian superior tiroid. Vena middle tiroid tidak disertai arteri dan memperdarahi bagian medial tiroid. Sedangkan vena inferior tiroid memperdarahi bagian inferior tiroid. Vena superior dan middle tiroid akan bermuara ke internal jugular vein sedangkan vena inferior tiroid bermuara ke brachiocephalic vein. Lymph; pembuluh lymph dari kelenjar tiroid melewati jaringan ikat interlobular, biasanya didekat arteri. Mereka berkomunikasi dengan suatu jaringan capsular pembuluh lymphatic. Dari sini, pada mulanya pembuluh ini melewati prelaryngeal, pretracheal, dan paratracheal lymph nodes. Prelaryngeal mengalir ke superior cervical lymph nodes, dan pretracheal dan paratracheal lymph nodes mengalir ke inferior deep cervical nodes. Disamping itu, pembuluh lymph berada di sepanjang vena superior tiroid melewati langsung ke inferior deep cervical lymph nodes. Beberapa pembuluh lymph mengalir ke brachiocephalic lymph nodes atau thoracic duct.
4 5

Nerve; Saraf dari kelenjar tiroid diturunkan dari superior, middle, dan inferior cervical (symphatetic) ganglia. Mereka mencapai kelenjar melalui cardia dan superior dan inferior

thyroid periarterial plexuses yang bersama-sama tiroid arteri. Seratnya adalah vasomotor, bukan secremotor. Mereka menyebabkan konstriksi pembuluh darah. Sekresi endokrin dari kelenjar tiroid diregulasi secara hormonal oleh kelenjar pituitary. 2.2. Mekanisme iodine pathway dalam tubuh Intake iodine melalui air atau makanan ( garam, seafood ) dalam bentuk iodide atau iodate ion (contoh: daily intake Iodine = 500 g/day) Iodate ion kemudian akan diubah menjadi Iodide di lambung Iodide dengan cepat dan efisien diabsorpsi dari GI tract Iodide didistribusikan di ECF, juga di air liur (salivary), gastric dan breast secretion Membentuk Iodide pool di ECF (150 g I-)
aktif

Di uptake oleh kelenjar tirod (115 g I- / 24 jam)

dlm TGB

Membentuk thyroid pool (8-10mg)

Dengan transport 75g dari I- digunakan untuk sintesis hormon dan disimpan Sebanyak 40 g kembali ke ECF 6

(nilai ini merepresentasikan jumlah hormon yang disimpan, dan iodinated thyrosine untuk melindungi organisme dan dari tidak adanya Iodine) Dari storage pool ini, 75 g hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4) dilepaskan kedalam sirkulasi Membentuk circulating pool dari sekitar 600 g hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4)
75 g iodine dalam hormonal iodide bentuk T3 dan T4 diambil dan dimetabolisme

60 g iodide dikembalikan ke iodide pool 15 g dari hormonal dikonjugasikan dengan glucoronide atau sulfate diliver dan dieksresikan
melalui feces

Biosintesis Hormon Tiroid Hormon tiroid amat istimewa karena mengandung 59 65 % elemen yodium. Hormon T4 dan T3 berasal dari yodinasi cincin fenol residu tirosin yang ada ditiroglobulin. Awalnya terbentuk mono- dan diiodotirosin, yang kemudian mengalami proses penggandengan (coupling) menjadi T3 dan T4. Proses biosintesis hormon tiroid secara skematis dapat dilihat dalam beberapa tahap, sebagian besar distimulir oleh TSH, yaitu tahap :

a) Tahaptrapping b) Tahap oksidasi c)

Tahap coupling d)

Tahappenimbunanataustorage e) Tahap deiyodinasi f) Tahap proteolisis g) Tahap pengeluaran hormon dari kelenjar tiroid. Yodida (I) bersama dengan Na diserap oleh transporter yang terletak di membrane plasma basal sel folikel. Protein transporter ini disebut sodium iodide symporter (NIS), berada di membrane basal, dan kegiatannya tergantung adanya energy, membutuhkan O2 yang didapatkan dari ATP. Proses ini distimulir oleh TSH sehingga mampu meningkatkan konsentrasi yodium intrasel 100 500 x lebih tinggi dibandingkan kadar ekstrasel. Hal ini dipengaruhi njuga oleh tersedianya yodium dan aktivitas tiroid. Beberapa bahan seperti tiosianat (SCN) dan perklorat (ClO4) justru menghambat proses ini. Beberapa ion lain dapat menghambat pompa yodida ini dengan urutan kekuatan: TcO4, SeCN, NO2, Br. TcO4 maupun perklorat secara klinis dapat digunakan memblok uptake yodida dengan cara inhibisi kompetitif pada pompa yodium. Nitrit (NO2) dan Br dengan kadar yang cukup tinggi juga dapat menghambat, meskipun kekuatannya lebih lemah. Berdasarkan hal ini maka perchlorate discharge test dilakukan untuk diagnosis adanya defek proses yodinasi yang bersifat kongenital. Pertechnetat (TcO4-) juga mampu lewat pompa yang sama, sehingga dalam klinis Pertechnetat radioaktif digunakan memindai kelenjar tiroid. Tiroglobulin, suatu glikoprotein 660kDa disintesis di retikulum endoplasmik tiroid dan glikosilasinya diselesaikan di aparatus golgi. Hanya molekul Tg tertentu (folded molecule) mencapai membran apikal, tempat dimana peristiwa selanjutnya terjadi. Protein kunci lainnya adalah tiroperoksidase (TPO). Proses di apeks melibatkan Iodide, Tg, TPO, dan hidrogen peroksida (H2O2). Produksi H2O2 membutuhkan kalsium, NADPH, dan NADPH oksidase. Yodida dioksidasi oleh H2O2 dan TPO yang selanjutnya menempel pada residu tirosil yang ada dalam rantai peptida Tg, membentuk 3- monoiodotirosin (MIT) atau 3,5- diiodotirosin (DIT). Dua molekul DIT (masih berada dan merupakan bagian dari Tg) bergabung menjadi T4, dengan menggabungkan grup diiodofenil DIT, donor, dengan DIT akseptor dengan perantaraan diphenyl eter link. Dengan cara yang sama dibentuk T3 dari donor MIT dengan reseptor DIT. Berikut tahap yodinasi Tiroglobulin dalam mensintesis Tiroksin: NADPH + O2+ Ca2+ -----NADPH oksidase----- H2O2 + NADP H2O2 + I- -----------------TPO-------------------- I0 I0 + Tg- Tyr -------------TPO--------------------- Tg-DIT Tg-DIT------------------TPO-------------------- Tg-T4 Sesudah pembentukan hormon selesai, Tg disimpan ekstrasel yaitu di lumen folikel kelenjar tiroid. Sepertiga yodium disimpan sebagai T3 dan T4 dan sisianya dalam MIT dan DIT. Bahan koloid yang ada dalam lumen sebagian besar terdiri dari Tg. Koloid merupakan tempat menyimpan hormon maupun yodium, yang akan disekresi bilamana dibutuhkan. Pengeluaran hormon dimulai dengan terbentuknya vesikel endositotik di ujung vili (atas pengaruh TSH berubah menjadi tetes koloid) dan digesti Tg oleh enzim endosom

dan lisosom. Enzim proteolitik utama adalah endopeptidase katepsin C, B, L, dan beberapa eksopeptidase. Hasil akhirnya, dilepaskannya T4 dan T3 (yodotironin) bebas ke sirkulasi, sedang Tg-MIT dan Tg-DIT (yodotirosin) tidak dikeluarkan tapi mengalami deiodinasi oleh yodotirosin deyodinase, iodidanya masuk kembali ke simpanan yodium intratiroid (intrathyroid pool) untuk konservasi yodium. Proses katalisasi yodinasi tiroglaobulin ini terjadi secara maksimal pada tiroglobulin yang belum diyodinasi sama sekali dan berkurang pada yang telah diyodinasi. Proses yodinasi ini dipengaruhi oleh berbagai obat seperti: tiourea, propil-tiourasil (PTO), metaltiourasil (MTU), semuanya mengandung grup N C SH. Obat-obat ini efektif menghambat pekerjaan kelenjar yang hiperaktif. Proses tangkapan yodium, sintesis Tg, proses yodinasi di apeks serta proses endositosis dipengaruhi oleh jenuhnya yodium intrasel. Akan dibentuk yodolips atau yodolakton yang berpengaruh atas generasi H2O2 yang mempengaruhi keempat proses tersebut. Ini dikenal sebagai autoregulasi kelenjar tiroid. Pemberian yodium dalam jumlah banyak dan akut menyebabkan terbentuknya yodolipid banyak, yang berakibat uptake yodium dan sintesis hormon berkurang (efek Wolff- Chaikoff). Proses ini akan berkurang dengan sendirinya karena yodolipid yang dibentuk akan berkurang dan hilang, dan terjadi escape. Bila tiroid gagal dalam adaptasi ini, missal pada tiroiditis autoimun atau pada dishormogenesis, terjadilah hipotiroidisme Iodine induced. Goitrogen alamiah juga berefek di tahap ini, sehingga produksi hormon berkurang dan memberi reaksi umpan balik berupa gondok. Yodinasi tiroglobulin ini dipengaruhi kadar yodium plasma, sehingga makin tinggi kadar yodium intrasel akan makin banyak yodium terikat. Kejadian sebaliknya pada defisiensi yodium, yodium yang terikat berkurang, akibatnya T3 diproduksi lebih banyak daripada T4. Apabila hormon ini disekresikan akan terlihat kadar T3 didarah meningkat, suatu fenomena yang umumnya ditemukan di daerah GAKI berat, dikenal sebagai preferential secretion of hormone. TRANSPORTASI HORMON T3 maupun T4 diikat oleh protein serum. Hanya 0,35% T4 total dan 0,25% T3 total berada pada keadaan bebas. Ikatan T3 dengan protein, kurang kuat dibandingkan T4, tapi efek hormonnya lebih kuat dan turnovernya lebih cepat, sehingga T3 ini sangat penting. Ikatan hormon-protein makin melemah dari TBG (thyroxin binding globulin), TBPA (thyroxin binding prealbumin atau transtiretin), serum albumin. Normalnya kadar yodotironin total menggambarkan kadar hormon bebas, namun dalam keadaan tertentu jumlah protein binding dapat berubah, meningkat pada neonates, penggunaan estrogen termasuk kontrasepsi oral, penyakit hati kronik dan akut, meningkatnya sintesis di hati karena pemakaian kortikosteroid dan pada kehamilan. Menurun pada penyakit ginjal dan hati kronik, penggunaan androgen dan steroid anabolik, sindrom nefrotik dan keadaan sakit berat. Penggunaan obat salisilat, hidantoin, obat

anti-inflamasi seperti fenklofenak menyebabkan kadar hormon total menurun, karena obatobat tersebut mengikat protein secara kompetitif, akibatnya kadar hormon bebas meningkat. EFEK METABOLIK HORMON TIROID Termoregulasi dan kalorigenik Metabolisme protein Dalam dosis fisiologis bersifat anabolik,dalam dosis besar bersifat katabolik. Metabolisme karbohidrat Bersifat diabetogenik karena resorpsi intestinal meningkat, cadangan glikogen hati menipis, glikogen otot menipis dan degradasi insulin meningkat. Metabolisme lipid. T4 mempercepat sintesis kolesterol, namun proses degradasi kolesteol dan ekskresinya lewat empedu jauh lebih cepat, sehingga pada hiperfungsi tiroid kolesterol rendah. Sebaliknya pada hipotiroidisme, kolesterol total, kolesterol ester dan fosfolipid meningkat. Konversi provitamin A menjadi vitamin A Terjadi di hepar . Pada hipertiroidisme dapat dijumpai karotenemia, kulit kekuningan. EFEK FISIOLOGIK HORMON TIROID Efeknya membutuhkan waktu beberapa jam sampai beberapa hari. Efek genomnya menghasilkan panas dan konsumsi O2 meningkat, pertumbuhan dan maturasi otak dan susunan saraf yang melibatkan Na+K+ATPase, sebagian lagi karena reseptor beta adrenergik yang bertambah. Ada juga efek non genomic misalnya, meningkatnya transport asam amino dan glukosa, menurunnya enzim tipe-2 5-deyodinasi di hipofisis. Pertumbuhan fetus Sebelum minggu 11 tiroid belum bekerja, juga TSHnya. Dalam keadaan ini karena DIII tinggi di plasenta, hormon tiroid bebas yang masuk fetus amat sedikit, karena diinaktivasi di plasenta. Tidak adanya hormon yang cukup menyebabkan lahirnya bayi kretin (retardasi mental dan cebol). Efek pada konsumsi oksigen, panas dan pembentukan radikal bebas Dirangsang olehT3 lewat Na+K+ATPase di semua jaringan kecuali otak, testis dan limpa. Metabolisme basal meningkat. Hormon tiroid menurunkan kadar superoksida dismutase hingga radikal bebas anion superoksida meningkat. Efek kardiovaskuler T3 menstimulasi:
o Transkripsi myosin hc-dan menghambat miosin hc-, akibatnya kontraksi otot miokard

menguat. o Transkripsi Ca2+ATPase di retikulum sarkoplasma meningkatkan tonus diastolik. o Mengubah konsentrasi protein G, reseptor adrenergic, sehingga berefek ionotropik positif, yang dalam klinis terlihat sebagai naiknya curah jantung dan takikardia. Efek simpatik

Karena bertambahnya reseptor adrenergik-beta miokard, otot skelet, lemak, dan limfosit, efek pasca reseptor dan menurunnya reseptor adrenergik alfa miokard, maka sensitivitas terhadap katekolamin amat tinggi pada hipertiroidisme dan sebaliknya pada hipotiroidisme. Efek hematopoeitik Kebutuhan O2 pada hipertiroidisme menyebabkan eritropoeisis dan kebutuhan eritropoitin meningkat. Volum darah tetap, namun red cell turn over meningkat. Efek gastrointestinal Pada hipertiroidisme motilitas usus meningkat, hingga kadang ada diare. Pada hipotiroidisme terjadi obstipasi dan transit lambung melambat, yang menyebabkan menurunnya berat badan. Efek pada skelet Turn over tulang meningkat, resorbsi tulang lebih terpengaruh dari pada pembentukannya. Hipertiroidisme dapat menyebabkan osteopenia. Dalam keadaan berat dapat terjadi hiperkalsemia, hiperkalsiuria, dan penanda hidroksiprolin dan cross-link piridium. Efek neuromuskuler Turn-over yang meningkat juga menyebabkan miopati dan miolisis. Dapat terjadi kreatinuria spontan, kontraksi serta relaksasi otot meningkat (hiperrefleksia). Efek endokrin Hormon tiroid meningkatkan metabolic turn-over berbagai hormonserta bahan farmakologik. Maka dari itu hipertiroid dapat menutupi(masking) atau mempermudah (unmasking) kelainan adrenal. PENGATURAN FAAL KELENJAR TIROID Ada 3 dasar pengaturan faal tiroid yaitu : a. Autoregulasi Terjadi lewat terbentuknya yodolipid pada pemberian yodium banyak dan akut, dikenal sebagai efek Wolff Chaikoff. Efek ini bersifat self limiting. Dalam beberapa keadaan mekanisme escape ini gagal dan terjadilah hipotiroidism. b. TSH (Thyroid Stimulating Hormone) TSH disintesis oleh sel tirotrop hipofisis anterior. Banyak kesamaan dengan LH dan FSH. Ketiganya terdiri dari subunit - dan dan ketiganya mempunya subunit - yang sama namun berbeda subunit . Efek pada tiroid akan terjadi dengan ikatan TSH dengan reseptor TSH (TSHr) di membran folikel. Sinyal selanjutnya terjadi lewat protein G (khususnya Gsa). Dari sinilah terjadi perangsangan protein kinase A oleh cAMP untuk ekspresi gen yang penting untuk fungsi tiroid seperti pompa yodium, Tg, pertumbuhan sel tiroid dan TPU, serta faktor transkripsi TTF1, TTF2, dan PAX8. Efek klinisnya terlihat perubahan morfologi sel, naiknya produksi hormon, folikel dan vaskularitasnya bertambah oleh pembentukan gondok, dan peningkatan metabolisme. T3 intratirotrop mengendalikan sintesis dan sekresinya (mekanisme umpan balik) sedang TRH mengontrol glikosilasi, aktivasi dan keluarnya TSH. Beberapa obat bersifat

menghambat sekresi TSH : somatostatin, glukokorticoid, dopamine, agonis dopamine (misalnya bromkriptin), juga berbagai penyakit kronik dan akut. Pada morbus Graves TSHr ditempati dan dirangsang oleh immunoglobulin, antibody anti TSH (TSAb = Thyroid Stimulating Antibody, TSI = Thyroid Stimulating Imunoglobulin), yang secara fungsional tidak dapat dibedakan oleh TSHr dengan TSH endogen. c. TRH (Thyrotrophin Releasing Hormone) Merupakan tripeptida yang dapat disintesis neuron yang korpusnya berada di nucleus paraventrikularis Hipothalamus (PVN). TRH ini melewati median eminence, tempat ia disimpan dan dikeluarkan lewat system hipotalamohipofiseal ke sel tirotrop hipofisis. Akibatnya TSH meningkat. Meskipun tidak ikut menstimulasi keluarnya growth hormon dan ACTH, TRH menstimulasi keluarnya prolaktin, kadang FSH dan LH. Apabila TSH naik dengan sendirinya kelenjar tiroid mengalami hiperplasi dan hiperfungsi. Sekresi hormon hypothalamus dihambat oleh hormon tiroid (mekanisme umpan balik), TSH, Dopamin, Hormon korteks adrenal, dan Somatostatin, serta stress dan sakit berat (non thyroidal illness). Kompensasi penyesuian terhadap umpan balik ini banyak memberi informasi klinis. Contohnya, naiknya TSH serum sering menggambarkan produksi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid yang kurang memadai, sebaliknya respon yang rata (blunted response) TSH terhadap stimulasi TRH eksogen menggambarkan supresi kronik di tingkat TSH karena kebanyakan hormon, dan sering merupakan tanda dini hipertiroidisme ringan atau subklinis. (Gambar) HUBUNGAN KELENJAR TIROID DENGAN BEBERAPA KELENJAR ENDOKRIN LAIN Korteks adrenal Kortikosteroid dan adrenokortikotropin hormon (ACTH) menghambat tiroid dengan cara meningkatkan klirens yodium dan menghambat TSH hipofisis. Medula Adrenal Banyak gejala klinis hipertirodisme yang dihubungkan dengan peningkatan sensitisasi jaringan terhadap efek katekolamin dan bukannya dengan produksi katekolamin yang tinggi. Gonad Kadar tiroid normal sangat diperlukan untuk pengeluaran LH hipofisis, menstruasi ovulatoar, fertilitas, dan kehidupan fetus. Terlalu banyak hormon tiroid akan menghambat menarche, meningkatkan infertilitas dan kematian fetus. Pada hipotiroidisme terjadi menstruasi anovulatoar dengan menorhagia, sedangkan pada hipertiroidisme terjadi hipomenorahae dan ovulatoar.

B.

Definisi Graves Disease

Penyakit Graves (goiter difusa toksika) merupakan penyebab tersering hipertiroidisme adalah suatu penyakit autonium yang biasanya ditandai oleh produksi autoantibodi yang memiliki kerja mirip TSH pada kelenjar tiroid. Penderita penyakit Graves memiliki gejala-gejala khas dari hipertiroidisme dan gejala tambahan khusus yaitu pembesaran kelenjar tiroid/struma difus, oftamopati (eksoftalmus / mata menonjol) dan kadang-kadang dengan dermopati (Subekti, 2001; Corwin, 2001; Stein, 2000; Harrison, 2000). C. Etiologi Graves Disease Penyakit Graves merupakan salah satu penyakit autoimun yang disebabkan thyroidstimulating antibodies (TSAb). Antibodi ini berikatan dan mengaktifkan thyrotropin receptor (TSHR) pada sel tiroid yang mensintesis dan melepaskan hormon tiroid. Penyakit Graves berbeda dari penyakit imun lainnya karena memiliki manifestasi klinis yang spesifik, seperti hipertiroid, vascular goitre, oftalmopati, dan yang paling jarang infiltrative dermopathy (Karasek dan Lewinski, 2003).
6Penyakit ini mempunyai predisposisi genetik yang kuat, dimana 15% penderita mempunyai

hubungan keluarga yang erat dengan penderita penyakit yang sama. Sekitar 50% dari keluarga penderita penyakit Graves, ditemukan autoantibodi tiroid didalam darahnya. Penyakit ini ditemukan 5 kali lebih banyak pada wanita dibandingkan pria, dan dapat terjadi pada semua umur. Angka kejadian tertinggi terjadi pada usia antara 20 tahun sampai 40 tahun (Shahab, 2002; Harrison, 2000). Faktor- faktor resiko antara lain : faktor genetik, faktor imunologis, infeksi, faktor trauma psikis, iod Basedow, penurunan berat badan secara drastis, chorionic gonadotropin, periode post partum, kromosom X, dan radiasi eksternal (Moelyanto, 2007). 1. Faktor genetik Penyakit Hashimoto dan penyakit graves sering terjadi secara mengelompok dalam keluarga nampak bersifat genetik. Dalam praktek sehari-sehari sering ditemukan pengelompokkan penyakit graves dalam satu keluarga atau keluarga besarnya dalam beberapa generasi. Abnormalitas ini meliputi antibodi anti-Tg, respon TRH yang abnormal. Meskipun demikian TSAb jarang ditemukan. Predisposisi untuk penderita penyakit gaves diturunkan lewat gen yang mengkode antigen HLA. Setidaknya ada dua gen yang dipostulasikan berperan dalam penyakit graves. Pertama gen dari HLA, yang kedua gen yang berhubungan dengan alotipe IgG rantai berat (IgG heavy chain) yang disebut Gm. Pada orang kulit putih (Eropa) hubungan erat terlihat antara penyakit graves dan HLA-B8 dan HLA-D3 sedangakan pada orang Jepang HLA-Bw35 dan DW13, untuk Cina HLA-BW 4 dan di Filipina seperti dilaporkan oleh Pascasio erat dengan HLA-B13 dengan risk-ration 5,1. Adanya gen Gm menunjukkan bahwa orang tersebut mampu memproduksi immunoglobulin tertentu. Sehingga gen HLA berparan dalam mengatur fungsi limfosit T-supresor dan T-

helper dalam memroduksi TSAb, dan Gm menunjukkan kemampuan limfosit B untuk membuat TSAb.
7

2. Faktor imunologis Penyakit graves merupakan contoh penyakit autoimun yang organ spesifik, yang ditandai oleh adanya antibodi yang merangsang kelenjar tiroid (thyroid stimulating antibody atau TSAb). Teori imunologis penyakit graves : a. persistensi sel T dan sel B yang autoreaktif b. diwariskannya HLA khusus dang en lain yang berespon immunologic khusus c. rendahnya sel T dengan fungsi suppressor d. adanya cross reacting epitope e. adanya ekspresi HLA yang tidak tepat f. adanya klon sel T atau B yang mengalami mutasi g. stimulus poliklonal dapat mengaktifkan sel T h. adanya reeksposure antigen oleh kerusakan sel tiroid. Ehrlich menyatakan bahwa dalam keadaan normal sistem imun tidak bereaksi atau memproduksi antibodi yang tertuju pada komponen tubuh sendiri yang disebut mempunyai toleransi imunologik terhadap komponen diri. Apabila toleransi ini gagal dan sistem imun mulai bereaksi terhadap komponen diri maka mulailah proses yang disebut autoimmunity. Akibatnya ialah bahwa antibodi atau sel bereaksi terhadap komponen tubuh, dan terjadilah penyakit. Toleransi sempurna terjadi selama periode prenatal. Toleransi diri ini dapat berubah atau gagal sebagai akibat dari berbagai faktor, misalnya gangguan faktor imunologik, virologik, hormonal dan faktor lain, sedangkan faktor-faktor tersebut dapat berefek secara tunggal maupun sinkron dengan faktor lainnya. Adanya autoantibodi dapat menyebabkan kerusakan autoimune jaringan, dan sebaliknya seringkali autoantibodi ini akibat dari kerusakan jaringan. Pada penyakit graves anti-self-antibody dan cell mediated response, yang biasanya ditekan, justru dilipatgandakan. Reaksinya mencakup meningkatnya TSAb, Anti TgAb, Anti TPO-Ab, reaksi antibodi
8

terhadap jaringan orbita, TBII dan respons CMI (Cell Mediated Immunoglobulin). Hipertiroidisme pada penyakit graves disebabkan karena TSAb. Setelah terikat dengan reseptor TSH, antibodi ini berlaku sebagai agonis TSH dan merangsang adenilat siklase dan cAMP. Diperkirakan ada seribu reseptor TSH pada setiap sel tiroid. Kecuali berbeda karena efeknya yang lama, efek seluler yang ditimbulkannya identik dengan efek TSH yang berasal dari hipofisis. TSAb ini dapat menembus plasenta dan transfer pasif ini mampu menyebabkan hipertiroidisme fetal maupun neonatal, tetapi hanya berlangsung selama TSAb masih berada dalam sirkulasi bayi. Biasanya pengaruhnya akan hilang dalam jangka waktu 3-6 bulan. Pada penyakit graves terjadi kegagalan sistem imun umum. Terbentuknya TSAb dapat disebabkan oleh: a. Paparan infeksi atau zat lain yang menyebabkan terbentuknya antibodi

yang dapat bereaksi silang dengan jaringan tiroid. Salah satu bahan yang banyak diteliti adalah organisme Yersinia enterocolica. Beberapa subtipe organisme ini mempunyai binding sites untuk TSH, dan beberapa pasien dengan penyakit graves juga menunjukkan antibodi terhadap anti-Yersinia. b. Produksi TSAb diawali dengan injury yang merubah susunan normal komponen tiroid, mungkin sebagian dari reseptor TSH berubah jadi antigenik, sehingga bertindak sebagai stimulus bagi pembentukan TSAb. c. Produksi TSAb disebabkan karena aktivasi sel limfosit B yang selama dirahim tidak deleted. Kemampuan sel T untuk membentuk TSAb harus dirangsang dan mengalami diferensiasi menjadi antibody- secreting cells yang secara terus-menerus distimulasi. Aktivasi, pengembangan dan kelanjutannya mungkin terjadi karena rangsangan interleukin atau sitokin lain yang diproduksi oleh sel T helper inducer. Secara ringkas dapat dikatakan bahwa penyakit graves adalah kondisi autoimmun dimana terbentuk antibody terhadap reseptor TSH. Penyakit
9

graves adalah gangguan multifaktorial, susceptibilitas genetik berinteraksi dengan faktor endogen dan faktor lingkungan untuk menjadi penyakit. Termasuk dalam hal ini HLA-DQ dan HLA-DR juga gen non HLA seperti TNF-, CTLA 4 (Cytotoxic T Limphocyte Antigen 4), dan gen reseptor TSH. Penyakit graves bersifat poligenik dan suseptibilitas gennya dipengaruhi oleh faktor lingkungan seperti stress, merokok, dan beberapa faktor infeksi. 2. Trauma Psikis Pada stress kadar glukokortikoid naik tetapi justru menyebabkan konversi dari T3 ke T4 terganggu, produksi TRH terhambat, dan akibatnya produksi hormon tiroid justru turun. Secara teoritis stress mengubah fungsi limfosit T supresor atau T helper, meningkatkan respon imun dan memungkinkan terjadinya penyakit graves. Baik stress akut maupun kronik menimbulkan supresi sistem imun lewat non antigen specific mechanism, diduga karena efek kortisol dan CRH ditingkat sel immun. 3. Radiasi Tiroid eksternal Dilaporkan kasus eksoftalmus dan tirotoksikosis sesudah mengalami radioterapi daerah leher karena proses keganasan. Secara teoritis radiasi ini yang merusak kelenjar tiroid dan menyebabkan hipotiroidisme, dapat melepaskan antigen serta menyulut penyakit tiroid autoimmun. Iradiasi memberi efek bermacam-macam pada subset sel T, yang mendorong disregulasi imun. 4. Chorionic Gonadothropin Hormon Hipertiroidisme dapat disulut oleh stimulator yang dihasilkan oleh jaringan trofoblastik. Tirotropin trofoblast ini bukan suatu IgG, tetapi secara imunologik cross-react dengan TSH manusia. Diduga bahan ini ialah hCG (yang mempunyai sub unuit alfa yang sama dengan TSH) atau derivat hCG yang desialated. Efek yang menyerupai efek TSH pun dikeluarkan oleh karsinoma testis embrional (seminoma testis). Secara klinis gejala

tirotoksikosis ini terlihat pada hyperemesis gravidarum, dimana T4 dan juga T3 dapat meningkat disertai menurunnya TSH, kalau
10

hebat maka klinis terlihat tanda hipertiroidisme juga. Apabila muntahnya berhenti maka kadar hormon tiroid diatas kembali normal. D. Patofisiologi Graves Disease Pada penyakit Graves, limfosit T mengalami perangsangan terhadap antigen yang berada didalam kelenjar tiroid yang selanjutnya akan merangsang limfosit B untuk mensintesis antibodi terhadap antigen tersebut. Antibodi yang disintesis akan bereaksi dengan reseptor TSH didalam membran sel tiroid sehingga akan merangsang pertumbuhan dan fungsi sel tiroid, dikenal dengan TSH-R antibody. Adanya antibodi didalam sirkulasi darah mempunyai korelasi yang erat dengan aktivitas dan kekambuhan penyakit. Mekanisme autoimunitas merupakan faktor penting dalam patogenesis terjadinya hipertiroidisme, oftalmopati, dan dermopati pada penyakit Graves (Shahab, 2002). Sampai saat ini dikenal ada 3 autoantigen utama terhadap kelenjar tiroid yaitu tiroglobulin (Tg), thyroidal peroxidase (TPO) dan reseptor TSH (TSH- R). Disamping itu terdapat pula suatu protein dengan BM 64 kiloDalton pada permukaan membran sel tiroid dan sel-sel orbita yang diduga berperan dalam proses terjadinya perubahan kandungan orbita dan kelenjar tiroid penderita penyakit Graves (Shahab, 2002). Sel-sel tiroid mempunyai kemampuan bereaksi dengan antigen diatas dan bila terangsang oleh pengaruh sitokin (seperti interferon gamma) akan mengekspresikan molekul-molekul permukaan sel kelas II (MHC kelas II, seperti DR4) untuk mempresentasikan antigen pada limfosit T (Shahab, 2002). Terjadinya oftalmopati Graves melibatkan limfosit sitotoksik (killer cells) dan antibodi sitotoksik lain yang terangsang akibat adanya antigen yang berhubungan dengan tiroglobulin atau TSH-R pada fibroblast, otot-otot bola mata dan jaringan tiroid. Sitokin yang terbentuk dari limfosit akan menyebabkan inflamasi fibroblast dan miositis orbita, sehingga menyebabkan pembengkakan otot-otot bola mata, proptosis dan diplopia.
11

Dermopati Graves (miksedema pretibial) juga terjadi akibat stimulasi sitokin didalam jaringan fibroblast didaerah pretibial yang akan menyebabkan terjadinya akumulasi glikosaminoglikans (Shahab, 2002). Berbagai gejala tirotoksikosis berhubungan dengan perangsangan katekolamin, seperti takhikardi, tremor, dan keringat banyak. Adanya hiperreaktivitas katekolamin, terutama epinefrin diduga disebabkan karena terjadinya peningkatan reseptor katekolamin didalam otot jantung (Shahab, 2002). Gambar 1: Patogenesis Penyakit Graves
12

E. Gambaran Klinis Graves Disease 1. Gejala dan Tanda Pada penyakit graves terdapat dua kelompok gambaran utama yaitu tiroidal dan ekstratiroidal yang keduanya mungkin tidak tampak. Ciri-ciri tiroidal berupa goiter akibat hiperplasia kelenjar tiroid dan hipertiroidisme akibat sekresi hormon tiroid yang berlebihan. Gejala-gejala hipertiroidisme berupa manifestasi hipermetabolisme dan aktifitas simpatis yang berlebihan. Pasien mengeluh lelah, gemetar, tidak tahan panas, keringat semakin banyak bila panas, kulit lembab, berat badan menurun walaupun nafsu makan meningkat, palpitasi, takikardi, diare dan kelemahan srta atrofi otot. Manifestasi ekstratiroidal berupa oftalmopati dan infiltrasi kulit lokal yang biasanya terbatas pada tungkai bawah. Oftalmopati yang ditemukan pada 50% sampai 80% pasien ditandai dengan mata melotot, fissura palpebra melebar, kedipan berkurang, lid lag (keterlambatan kelopak mata dalam mengikuti gerakan mata) dan kegagalan konvergensi (Price dan Wilson, 1995). Gambaran klinik klasik dari penyakit graves antara lain adalah tri tunggal hipertitoidisme, goiter difus dan eksoftalmus (Stein, 2000). Perubahan pada mata (oftalmopati Graves), menurut the American Thyroid Association diklasifikasikan sebagai berikut (dikenal dengan singkatan NOSPECS): a. Tidak ada gejala dan tanda b. Hanya ada tanda tanpa gejala (berupa upper lid retraction,stare,lid lag) c. Perubahan jaringan lunak orbita d. Proptosis (dapat dideteksi dengan Hertel exphthalmometer) e. Keterlibatan otot-otot ekstra ocular f. Perubahan pada kornea (keratitis) g. Kebutaan (kerusakan nervus opticus) Kelas 1, terjadinya spasme otot palpebra superior dapat menyertai keadaan awal tirotoksikosis Graves yang dapat sembuh spontan bila keadaan tirotoksikosisnya diobati secara adekuat. Pada Kelas 2-6 terjadi
13

proses infiltratif pada otot-otot dan jaringan orbita. Kelas 2, ditandai dengan keradangan jaringan lunak orbita disertai edema periorbita, kongesti dan pembengkakan dari konjungtiva (khemosis). Kelas 3, ditandai dengan adanya proptosis yang dapat dideteksi dengan Hertel exophthalmometer. Pada kelas 4, terjadi perubahan otot-otot bola mata berupa proses infiltratif terutama pada musculus rectus inferior yang akan menyebabkan kesukaran menggerakkan bola mata keatas. Bila mengenai musculus rectus medialis, maka akan terjadi kesukaran dalam menggerakkan bola mata kesamping. Kelas 5, ditandai dengan perubahan pada kornea (terjadi keratitis). Kelas 6, ditandai dengan kerusakan nervus opticus, yang akan menyebabkan kebutaan (Shahab, 2002). Oftalmopati Graves terjadi akibat infiltrasi limfosit pada otot-otot ekstraokuler disertai dengan reaksi inflamasi akut. Rongga mata dibatasi oleh tulang-tulang orbita sehingga pembengkakan otot-otot ekstraokuler akan menyebabkan proptosis (penonjolan) dari bola mata dan gangguan pergerakan otot-otot bola mata, sehingga dapat terjadi diplopia.

Pembesaran otot-otot bola mata dapat diketahui dengan pemeriksaan CT scanning atau MRI. Bila pembengkakan otot terjadi dibagian posterior, akan terjadi penekanan nervus opticus yang akan menimbulkan kebutaan (Shahab, 2002). Pada penderita yang berusia lebih muda, manifestasi klinis yang umum ditemukan antara lain palpitasi, nervous, mudah capek, hiperkinesia, diare, berkeringat banyak, tidak tahan panas dan lebih senang cuaca dingin. Pada wanita muda gejala utama penyakit graves dapat berupa amenore atau infertilitas. Pada anak-anak, terjadi peningkatan pertumbuhan dan percepatan proses pematangan tulang (Shahab, 2002). Sedangkan pada penderita usia tua (> 60 tahun), manifestasi klinis yang lebih mencolok terutama adalah manifestasi kardiovaskuler dan miopati, ditandai dengan adanya palpitasi , dyspnea deffort, tremor, nervous dan penurunan berat badan (Shahab, 2002).
14 15

Pada neonatus, hipertiroidisme merupakan kelainan klinik yang relatif jarang ditemukan, diperkirakan angka kejadian hanya 1 dari 25.000 kehamilan. Kebanyakan pasien dilahirkan dari ibu yang menderita penyakit graves aktif tetapi dapat juga terjadi pada ibu dengan keadaan hipotiroid atau eutiroid karena tiroiditis autoimun, pengobatan ablasi iodine radioaktif atau karena pembedahan (Mansjoer et all., 1999). Gejala dan tanda apakah seseorang menderita hipertiroid atau tidak juga dapat dilihat atau ditentukan dengan indeks wayne atau indeks newcastle yaitu sebagai berikut: Tabel 1: Indeks Wayne Indeks Wayne No Gejala Yang Baru Timbul Dan Atau Bertambah Berat Nilai 1 Sesak saat kerja +1 2 Berdebar +2 3 Kelelahan +2 4 Suka udara panas -5 5

Suka udara dingin +5 6 Keringat berlebihan +3 7 Gugup +2 8 Nafsu makan naik +3 9 Nafsu makan turun -3 10 Berat badan naik -3 11 Berat badan turun +3
16

No Tanda Ada Tidak Ada 1 Tyroid teraba +3 -3 2 Bising tyroid +2 -2 3 Exoptalmus +2 4

Kelopak mata tertinggal gerak bola mata +1 5 Hiperkinetik +4 -2 6 Tremor jari +1 7 Tangan panas +2 -2 8 Tangan basah +1 -1 9 Fibrilasi atrial +4 10 Nadi teratur < 80x per menit 80 90x per menit > 90x per menit - +3 -3 - Hipertyroid jika indeks 20 2. Pemeriksaan Laboratorium Kelainan laboratorium pada keadaan hipertiroidisme dapat dilihat pada skema dibawah ini: Gambar 2: Skema Interpretasi Pemeriksaan Laboratorium Autoantibodi tiroid, TgAb dan TPO Ab dapat dijumpai baik pada penyakit Graves maupun tiroiditis Hashimoto, namun TSH-R Ab (stim) lebih spesifik pada penyakit Graves. Pemeriksaan ini berguna pada pasien dalam keadaan apathetic hyperthyroid atau pada eksoftamos unilateral tanpa tanda-tanda klinis dan laboratorium yang jelas (Shahab, 2002).

Untuk dapat memahami hasil-hasil laboratorium pada penyakit Graves dan hipertiroidisme umumnya, perlu mengetahui mekanisme umpan balik pada hubungan (axis) antara kelenjar hipofisis dan kelenjar tiroid. Dalam keadaan normal, kadar hormon tiroid perifer, seperti Ltiroksin (T-4) dan tri-iodo-tironin (T-3) berada dalam keseimbangan dengan thyrotropin stimulating hormone (TSH). Artinya, bila T-3 dan T-4 rendah, maka produksi TSH akan meningkat dan sebaliknya ketika kadar hormon tiroid tinggi, maka produksi TSH akan menurun (Shahab, 2002). Pada penyakit Graves, adanya antibodi terhadap reseptor TSH di membran sel folikel tiroid, menyebabkan perangsangan produksi hormon tiroid secara terus menerus, sehingga kadar hormon tiroid menjadi tinggi. Kadar hormon tiroid yang tinggi ini menekan produksi TSH di kelenjar hipofisis, sehingga kadar TSH menjadi rendah dan bahkan kadang-kadang
17

tidak terdeteksi. Pemeriksaan TSH generasi kedua merupakan pemeriksaan penyaring paling sensitif terhadap hipertiroidisme, oleh karena itu disebut TSH sensitive (TSHs), karena dapat mendeteksi kadar TSH sampai angka mendekati 0,05 mIU/L. Untuk konfirmasi diagnostik, dapat diperiksa kadar T-4 bebas (free T-4/FT-4) (Subekti, 2001; Shahab, 2002; Price dan Wilson, 1995). 3. Pemeriksaan Penunjang Lain Diagnosis laboratorik : a. Pemeriksaan metabolisme basal pemeriksaan metabolisme basal bukan pemeriksaan diagnosis yang baik, harus dilakukan oleh orang yang berpengalaman. b. Pemeriksaan kadar serum hormon dalam darah, untuk memastikan diagnosis dan menilai berat ringan penyakit (severity) serta merencanakan pengobatan. Meskipun pemeriksaan tunggal FT4 atau TSH dirasakan cukup, tetapi karena masing-masing mempunyai kelemahan maka banyak ahli menganjurkan untuk menggunakan sedikitnya 2 macam pemeriksaan fungsi tiroid yang tidak saling selalu tergantung satu sama lain. Untuk maksud tersebut, penggunaan FT4 dan TSH-sensitif memadai. c. Pemeriksaan radioaktif yodium uptake leher, pemeriksaan 24 jam akan menunjukkan nilai lebih tinggi dari normal, lebih-lebih di daerah dengan defisiensi yodium. Kini karena pemeriksaan T4, FT4 dan TSH-s mudah dan dijalankan dimana-mana maka RAIU jarang digunakan. Pemeriksaan ini dianjurkan pada : kasus dengan dugaan toksik namun tanpa gejala khas (timbul dalam jangka pendek, gondok kecil, tanpa oftalmopati, tanpa riwayat keluarga, dan test antibodi negatif). Dengan uji tangkap tiroid, dapat dibedakan etiologi tirotoksikosis apakah morbus graves atau sebab lain d. Sidik tiroid jarang dikerjakan untuk graves, kecuali apabila gondok sulit teraba atau teraba nodul yang memerlukan evaluasi. Gambaran sindrom
18

marine-lenhardt ditemukan waktu melakukan sidik tiroid, yang ditanndai dengan satu atau lebih nodul (cold nodul) atas dasar kelenjar toksik difus. Hal ini terjadi karena graves terdapat pada gondok non toksik. Meskipun demikian tidak boleh dilupakan untuk menyingkirkan kemungkinan keganasan. Graves selalu dengan gondok hyperthyroid diffuse, mengenai 2 lobus tiroid, TRAb dan TPOAb e. Pemeriksaan terhadap antibodi. Pada tiroiditis, prevalensi Ab anti Tg lebih tinggi. Titer akan menurun dengan pengobatan OAT dan menetap selama remisi, namun meningkat sesudah pengobatan RAI. Anti TPOAb diperiksa untuk menggantikan anti-Tg-Ab, sebab hampir semua anti Tg-Ab positif juga positif untuk anti TPO-Ab, tetapi tidak sebaliknya. Dengan demikian diagnosis penyakit graves dapat ditegakkan dengan cara sebagai berikut: 1. Menegakkan diagnosis klinis dengan indeks diagnosis klinis 2. Memastikan tirotoksikosis dengan FT4 tinggi dan TSHs tersupresi. 3. Menegakkan graves dengan menunjukkan adanya stimulator diluar TSH yaitu TSAb (yang efeknya tidak berbeda dengan TSH, padahal TSHs dalam sirkulasi justru rendah) atau dengan test tangkap radioaktif (RAIU) yang meningkat. 4. Ada beberapa pemeriksaan rutin yang sering memberikan petunjuk kearah diagnosis ini yaitu hiperkalsemi, kadar kolesterol rendah atau dibawah normal dan alkali fosfatase meningkat.
19

3. Diagnosis Banding Penyakit Graves dapat terjadi tanpa gejala dan tanda yang khas sehingga diagnosis kadang-kadang sulit didiagnosis. Atrofi otot yang jelas dapat ditemukan pada miopati akibat penyakit Graves, namun harus dibedakan dengan kelainan neurologik primer (Shahab, 2002). Pada sindrom yang dikenal dengan familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia dapat ditemukan protein yang menyerupai albumin (albumin-like protein) didalam serum yang dapat berikatan dengan T4 tetapi tidak dengan T3. Keadaan ini akan menyebabkan peningkatan kadar T4 serum dan FT4I, tetapi free T4, T3 dan TSH normal. Disamping tidak ditemukan adanya gambaran klinis hipertiroidisme, kadar T3 dan TSH serum yang normal pada sindrom ini dapat membedakannya dengan penyakit Graves (Shahab, 2002). Thyrotoxic periodic paralysis yang biasa ditemukan pada penderita laki-laki etnik Asia dapat terjadi secara tiba-tiba berupa paralysis flaksid disertai hipokalemi. Paralisis biasanya membaik secara spontan dan dapat dicegah dengan pemberian suplementasi kalium dan beta bloker. Keadaan ini dapat disembuhkan dengan pengobatan tirotoksikosis yang adekuat (Shahab, 2002). Penderita dengan penyakit jantung tiroid terutama ditandai dengan gejala-gejala kelainan jantung, dapat berupa: Atrial fibrilasi yang tidak sensitif dengan pemberian digoksin High-output heart failure

Sekitar 50% pasien tidak mempunyai latar belakang penyakit jantung sebelumnya, dan gangguan fungsi jantung ini dapat diperbaiki dengan pengobatan terhadap tirotoksikosisnya. Pada penderita usia tua dapat ditemukan gejala-gejala berupa penurunan berat badan, struma yang kecil, atrial fibrilaasi dan depresi yang berat, tanpa adanya gambaran klinis dari manifestasi peningkatan aktivitas katekolamin yang jelas. Keadaan ini dikenal dengan apathetic hyperthyroidism (Shahab, 2002).
20

4. Komplikasi Krisis tiroid (Thyroid storm) Merupakan eksaserbasi akut dari semua gejala tirotoksikosis yang berat sehingga dapat mengancam kehidupan penderita. Faktor pencetus terjadinya krisis tiroid pada penderita tirotoksikosis antara lain: - Tindakan operatif, baik tiroidektomi maupun operasi pada organ lain. - Terapi yodium radioaktif. - Persalinan pada penderita hamil dengan tirotoksikosis yang tidak diobati secara adekuat. Stress yang berat akibat penyakit-penyakit seperti diabetes, trauma, infeksi akut, alergi obat yang berat atau infark miokard. Manifestasi klinis dari krisis tiroid dapat berupa tanda-tanda hipermetabolisme berat dan respons adrenergik yang hebat, yaitu meliputi: Demam tinggi, dimana suhu meningkat dari 38C sampai mencapai 41C disertai dengan flushing dan hiperhidrosis. - Takhikardi hebat, atrial fibrilasi sampai payah jantung. - Gejala-gejala neurologik seperti agitasi, gelisah, delirium sampai koma. Gejala-gejala saluran cerna berupa mual, muntah,diare dan ikterus. Terjadinya krisis tiroid diduga akibat pelepasan yang akut dari simpanan hormon tiroid didalam kelenjar tiroid. Namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar T4 dan T3 didalam serum penderita dengan krisis tiroid tidak lebih tinggi dibandingkan dengan kadarnya pada penderita tirotoksikosis tanpa krisis tiroid (Shahab, 2002). Juga tidak ada bukti yang kuat bahwa krisis tiroid terjadi akibat peningkatan produksi triiodothyronine yang hebat. Dari beberapa studi terbukti bahwa pada krisis tiroid terjadi peningkatan jumlah reseptor terhadap katekolamin, sehingga jantung dan jaringan syaraf lebih sensitif terhadap katekolamin yang ada didalam sirkulasi (Shahab, 2002).
21

Hipertiroidisme dapat mengakibatkan komplikasi mencapai 0,2% dari seluruh kehamilan dan jika tidak terkontrol dengan baik dapat memicu terjadinya krisis tirotoksikosis, kelahiran prematur atau kematian intrauterin. Selain itu hipertiroidisme dapat juga menimbulkan preeklampsi pada kehamilan, gagal tumbuh janin, kegagalan jantung kongestif, tirotoksikosis pada neonatus dan bayi dengan berat badan lahir rendah serta peningkatan angka kematian perinatal (Mansjoer, 1999). F. Penatalaksanaan Graves Disease

Faktor utama yang berperan dalam patogenesis terjadinya sindrom penyakit Graves adalah proses autoimun, namun penatalaksanaannya terutama ditujukan untuk mengontrol keadaan hipertiroidisme. Sampai saat ini dikenal ada tiga jenis pengobatan terhadap hipertiroidisme akibat penyakit Graves, yaitu: Obat anti tiroid, Pembedahan dan Terapi Yodium Radioaktif. Pilihan pengobatan tergantung pada beberapa hal antara lain berat ringannya tirotoksikosis, usia pasien, besarnya struma, ketersediaan obat antitiroid dan respon atau reaksi terhadapnya serta penyakit lain yang menyertainya (Subekti, 2001; Shahab, 2002). 1. Obat obatan a. Obat Antitiroid : Golongan Tionamid Terdapat 2 kelas obat golongan tionamid, yaitu tiourasil dan imidazol. Tiourasil dipasarkan dengan nama propiltiourasil (PTU) dan imidazol dipasarkan dengan nama metimazol dan karbimazol. Obat golongan tionamid lain yang baru beredar ialah tiamazol yang isinya sama dengan metimazol. Obat golongan tionamid mempunyai efek intra dan ekstratiroid. Mekanisme aksi intratiroid yang utama ialah mencegah/mengurangi biosintesis hormon tiroid T-3 dan T-4, dengan cara menghambat oksidasi dan organifikasi iodium, menghambat coupling iodotirosin, mengubah struktur molekul tiroglobulin dan menghambat sintesis tiroglobulin. Sedangkan mekanisme aksi ekstratiroid yang utama ialah
22

menghambat konversi T-4 menjadi T-3 di jaringan perifer (hanya PTU, tidak pada metimazol). Atas dasar kemampuan menghambat konversi T-4 ke T-3 ini, PTU lebih dipilih dalam pengobatan krisis tiroid yang memerlukan penurunan segera hormon tiroid di perifer. Sedangkan kelebihan metimazol adalah efek penghambatan biosintesis hormon lebih panjang dibanding PTU, sehingga dapat diberikan sebagai dosis tunggal. Belum ada kesesuaian pendapat diantara para ahli mengenai dosis dan jangka waktu pengobatan yang optimal dengan OAT. Beberapa kepustakaan menyebutkan bahwa obat-obat anti tiroid (PTU dan methimazole) diberikan sampai terjadi remisi spontan, yang biasanya dapat berlangsung selama 6 bulan sampai 15 tahun setelah pengobatan. Untuk mencegah terjadinya kekambuhan maka pemberian obat- obat antitiroid biasanya diawali dengan dosis tinggi. Bila telah terjadi keadaan eutiroid secara klinis, diberikan dosis pemeliharaan (dosis kecil diberikan secara tunggal pagi hari). Dosis PTU dimulai dengan 100 200 mg/hari dan metimazol / tiamazol dimulai dengan 20 40 mg/hari dosis terbagi untuk 3 6 minggu pertama. Setelah periode ini dosis dapat diturunkan atau dinaikkan sesuai respons klinis dan biokimia. Apabila respons pengobatan baik, dosis dapat diturunkan sampai dosis terkecil PTU 50 mg/hari dan metimazol / tiamazol 5 10 mg/hari yang masih dapat mempertahankan keadaan klinis eutiroid dan kadar FT4 dalam batas normal. Bila dengan dosis awal belum memberikan efek perbaikan klinis dan biokimia, dosis dapat di naikkan

bertahap sampai dosis maksimal, tentu dengan memperhatikan faktor- faktor penyebab lainnya seperti ketaatan pasien minum obat, aktivitas fisis dan psikis Propylthiouracil mempunyai kelebihan dibandingkan methimazole karena dapat menghambat konversi T4 menjadi T3,
23

sehingga efektif dalam penurunan kadar hormon secara cepat pada fase akut dari penyakit Graves. Methimazole mempunyai masa kerja yang lama sehingga dapat diberikan dosis tunggal sekali sehari. Terapi dimulai dengan dosis methimazole 40 mg setiap pagi selama 1 2 bulan, dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 5 20 mg perhari. Meskipun jarang terjadi, harus diwaspadai kemungkinan timbulnya efek samping, yaitu agranulositosis (metimazol mempunyai efek samping agranulositosis yang lebih kecil), gangguan fungsi hati, lupus like syndrome, yang dapat terjadi dalam beberapa bulan pertama pengobatan. Agranulositosis merupakan efek samping yang berat sehingga perlu penghentian terapi dengan Obat Anti Tiroid dan dipertimbangkan untuk terapi alternatif yaitu yodium radioaktif.. Agranulositosis biasanya ditandai dengan demam dan sariawan, dimana untuk mencegah infeksi perlu diberikan antibiotika. Efek samping lain yang jarang terjadi namun perlu penghentian terapi dengan Obat Anti Tiroid antara lain Ikterus Kholestatik, Angioneurotic edema, Hepatocellular toxicity dan Arthralgia Akut. Untuk mengantisipasi timbulnya efek samping tersebut, sebelum memulai terapi perlu pemeriksaan laboratorium dasar termasuk leukosit darah dan tes fungsi hati, dan diulang kembali pada bulan- bulan pertama setelah terapi. Bila ditemukan efek samping, penghentian penggunaan obat tersebut akan memperbaiki kembali fungsi yang terganggu, dan selanjutnya dipilih modalitas pengobatan yang lain seperti radioiodine 131I atau operasi. Bila timbul efek samping yang lebih ringan seperti pruritus, dapat dicoba ganti dengan obat jenis yang lain, misalnya dari PTU ke metimazol atau sebaliknya. Evaluasi pengobatan perlu dilakukan secara teratur mengingat penyakit Graves adalah penyakit autoimun yang tidak bisa dipastikan kapan akan terjadi remisi. Evaluasi pengobatan paling tidak dilakukan sekali/bulan untuk menilai perkembangan klinis dan biokimia guna
24

menentukan dosis obat selanjutnya. Dosis dinaikkan dan diturunkan sesuai respons hingga dosis tertentu yang dapat mencapai keadaan eutiroid. Kemudian dosis diturunkan perlahan hingga dosis terkecil yang masih mampu mempertahankan keadaan eutiroid, dan kemudian evaluasi dilakukan tiap 3 bulan hingga tercapai remisi. Remisi yang menetap dapat diprediksi pada hampir 80% penderita yang diobati dengan Obat Anti Tiroid bila ditemukan keadaankeadaan sebagai berikut: 1) Terjadi pengecilan kelenjar tiroid seperti keadaan normal. 2) Bila keadaan hipertiroidisme dapat dikontrol dengan pemberian

Obat Anti Tiroid dosis rendah. 3)

Bila TSH-R Ab tidak lagi ditemukan didalam serum.

Parameter biokimia yang digunakan adalah FT4 (atau FT3 bila terdapat T3 toksikosis), karena hormon-hormon itulah yang memberikan efek klinis, sementara kadar TSH akan tetap rendah, kadang tetap tak terdeteksi, sampai beberapa bulan setelah keadaan eutiroid tercapai. Sedangkan parameter klinis yang dievaluasi ialah berat badan, nadi, tekanan darah, kelenjar tiroid, dan mata (Subekti, 2001; Shahab, 2002). b. Obat Golongan Penyekat Beta Obat golongan penyekat beta, seperti propranolol hidroklorida, sangat bermanfaat untuk mengendalikan manifestasi klinis tirotoksikosis (hyperadrenergic state) seperti palpitasi, tremor, cemas, dan intoleransi panas melalui blokadenya pada reseptor adrenergik. Di samping efek antiadrenergik, obat penyekat beta ini juga dapat, meskipun sedikit, menurunkan kadar T3 melalui penghambatannya terhadap konversi T4 ke T3. Dosis awal propranolol umumnya berkisar 80 mg/hari (Price dan Wilson, 1995; Corwin, 2001). Di samping propranolol, terdapat obat baru golongan penyekat beta dengan durasi kerja lebih panjang, yaitu atenolol, metoprolol dan
25

nadolol. Dosis awal atenolol dan metoprolol 50 mg/hari dan nadolol 40 mg/hari mempunyai efek serupa dengan propranolol (Subekti, 2001; Shahab, 2002). Pada umumnya obat penyekat beta ditoleransi dengan baik. Beberapa efek samping yang dapat terjadi antara lain nausea, sakit kepala, insomnia, fatigue, dan depresi, dan yang lebih jarang terjadi ialah kemerahan, demam, agranulositosis, dan trombositopenia. Obat golongan penyekat beta ini dikontraindikasikan pada pasien asma dan gagal jantung, kecuali gagal jantung yang jelas disebabkan oleh fibrilasi atrium. Obat ini juga dikontraindikasikan pada keadaan bradiaritmia, fenomena Raynaud dan pada pasien yang sedang dalam terapi penghambat monoamin oksidase (Subekti, 2001; Shahab, 2002). c. Obat-obatan Lain Obat-obat seperti iodida inorganik, preparat iodinated radiographic contrast, potassium perklorat dan litium karbonat, meskipun mempunyai efek menurunkan kadar hormon tiroid, tetapi jarang digunakan sebagai regimen standar pengelolaan penyakit Graves. Obat-obat tersebut sebagian digunakan pada keadaan krisis tiroid, untuk persiapan operasi tiroidektomi atau setelah terapi iodium radioaktif (Shahab, 2002). Umumnya obat anti tiroid lebih bermanfaat pada penderita usia muda dengan ukuran kelenjar yang kecil dan tirotoksikosis yang ringan. Pengobatan dengan Obat Anti Tiroid (OAT) mudah dilakukan, aman dan relatif murah, namun jangka waktu pengobatan lama yaitu 6 bulan sampai 2 tahun bahkan bisa lebih lama lagi. Kelemahan utama pengobatan dengan OAT adalah angka kekambuhan yang tinggi setelah pengobatan dihentikan, yaitu berkisar antara 25% sampai 90%. Kekambuhan dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain dosis, lama pengobatan, kepatuhan pasien dan asupan yodium dalam makanan.

26

Kadar yodium yang tinggi didalam makanan menyebabkan kelenjar tiroid kurang sensitif terhadap OAT (Shahab, 2002). 2. Pengobatan dengan cara kombinasi OAT-tiroksin Yang banyak diperdebatkan adalah pengobatan penyakit Graves dengan cara kombinasi OAT dan tiroksin eksogen. Hashizume dkk pada tahun 1991 melaporkan bahwa angka kekambuhan rendah yaitu hanya 1,7% pada kelompok penderita yang mendapat terapi kombinasi methimazole dan tiroksin., dibandingkan dengan 34,7% pada kelompok kontrol yang hanya mendapatkan terapi methimazole (Subekti, 2001). 3. Pembedahan Tiroidektomi subtotal merupakan terapi pilihan pada penderita dengan struma yang besar. Sebelum operasi, penderita dipersiapkan dalam keadaan eutiroid dengan pemberian OAT (biasanya selama 6 minggu). Disamping itu, selama 2 minggu pre operatif, diberikan larutan Lugol atau potassium iodida, 5 tetes 2 kali sehari, yang dimaksudkan untuk mengurangi vaskularisasi kelenjar dan mempermudah operasi. Sampai saat ini masih terdapat silang pendapat mengenai seberapa banyak jaringan tiroid yangn harus diangkat (Subekti, 2001). Tiroidektomi total biasanya tidak dianjurkan, kecuali pada pasein dengan oftalmopati Graves yang progresif dan berat. Namun bila terlalu banyak jaringan tiroid yang ditinggalkan, dikhawatirkan akan terjadi relaps. Kebanyakan ahli bedah menyisakan 2 3 gram jaringan tiroid. Walaupun demikan kebanyakan penderita masih memerlukan suplemen tiroid setelah mengalami tiroidektomi pada penyakit Graves. Hipoparatiroidisme dan kerusakan nervus laryngeus recurrens merupakan komplikasi pembedahan yang dapat terjadi pada sekitar 1% kasus (Subekti, 2001).
27

4. Terapi Yodium Radioaktif Pengobatan dengan yodium radioaktif (131I) telah dikenal sejak lebih dari 50 tahun yang lalu. Radionuklida 131I akan mengablasi kelenjar tiroid melalui efek ionisasi partikel beta dengan penetrasi kurang dari 2 mm, menimbulkan iradiasi local pada sel-sel folikel tiroid tanpa efek yang berarti pada jaringan lain disekitarnya. Respons inflamasi akan diikuti dengan nekrosis seluler, dan dalam perjalanan waktu terjadi atrofi dan fibrosis disertai respons inflamasi kronik. Respons yang terjadi sangat tergantung pada jumlah 131I yang ditangkap dan tingkat radiosensitivitas kelenjar tiroid. Oleh karena itu mungkin dapat terjadi hipofungsi tiroid dini (dalam waktu 2 6 bulan) atau lebih lama yaitu setelah 1 tahun. 131I dengan cepat dan sempurna diabsorpsi melalui saluran cerna untuk kemudian dengan cepat pula terakumulasi di dalam kelenjar tiroid. Berdasarkan pengalaman para ahli ternyata cara pengobatan ini aman, tidak mengganggu fertilitas, serta tidak bersifat karsinogenik ataupun teratogenik. Tidak ditemukan kelainan pada bayi-bayi yang dilahirkan dari ibu yang pernah mendapat pengobatan yodium radioaktif (Shahab, 2002).

Yodium radioaktif tidak boleh diberikan pada pasien wanita hamil atau menyusui. Pada pasien wanita usia produktif, sebelum diberikan yodium radioaktif perlu dipastikan dulu bahwa yang bersangkutan tidak hamil. Selain kedua keadaan diatas, tidak ada kontraindikasi absolut pengobatan dengan yodium radioaktif. Pembatasan umur tidak lagi diberlalukan secara ketat, bahkan ada yang berpendapat bahwa pengobatan yodium radioaktif merupakan cara terpilih untuk pasien hipertiroidisme anak dan dewasa muda, karena pada kelompok ini seringkali kambuh dengan OAT (Shahab, 2002). Cara pengobatan ini aman, mudah dan relatif murah serta sangat jarang kambuh. Reaksi alergi terhadap yodium radioaktif tidak pernah terjadi karena massa yodium dalam dosis 131I yang diberikan sangat kecil, hanya 1 mikrogram. Efek pengobatan baru terlihat setelah 8 12 minggu, dan bila perlu terapi dapat diulang. Selama menunggu efek yodium
28

radioaktif dapat diberikan obat-obat penyekat beta dan atau OAT. Respons terhadap pengobatan yodium radioaktif terutama dipengaruhi oleh besarnya dosis 131I dan beberapa faktor lain seperti faktor imun, jenis kelamin, ras dan asupan yodium dalam makanan seharihari (Shahab, 2002). Efek samping yang menonjol dari pengobatan yodium radioaktif adalah hipotiroidisme. Kejadian hipotiroidisme sangat dipengaruhi oleh besarnya dosis; makin besar dosis yang diberikan makin cepat dan makin tinggi angka kejadian hipotiroidisme (Shahab, 2002). Dengan dosis I131 yang moderat yaitu sekitar 100 Ci/g berat jaringan tiroid, didapatkan angka kejadian hipotiroidisme sekitar 10% dalam 2 tahun pertama dan sekitar 3% untuk tiap tahun berikutnya. Efek samping lain yang perlu diwaspadai adalah: 1. Memburuknya oftalmopati yang masih aktif (mungkin karena lepasnya antigen tiroid dan peningkatan kadar antibody terhadap reseptor TSH), dapat dicegah dengan pemberian kortikosteroid sebelum pemberian I131 2. Hipo atau hiperparatiroidisme dan kelumpuhan pita suara (ketiganya sangat jarang terjadi) 3. Gastritis radiasi (jarang terjadi) 4. Eksaserbasi tirotoksikosis akibat pelepasan hormon tiroid secara mendadak (leakage) pasca pengobatan yodium radioaktif; untuk mencegahnya maka sebelum minum yodium radioaktif diberikan OAT terutama pada pasien tua dengan kemungkinan gangguan fungsi jantung. Setelah pemberian yodium radioaktif, fungsi tiroid perlu dipantau selama 3 sampai 6 bulan pertama. Setelah keadaan eutiroid tercapai fungsi tiroid cukup dipantau setiap 6 sampai 12 bulan sekali, yaitu untuk mendeteksi adanya hipotiroidisme (Shahab, 2002).
29

5. Pengobatan Oftalmopati Graves Diperlukan kerjasama yang erat antara endokrinologis dan

oftalmologis dalam menangani Oftalmopati Graves. Keluhan fotofobia, iritasi dan rasa kesat pada mata dapat diatasi dengan larutan tetes mata atau lubricating ointments, untuk mencegah dan mengobati keratitis. Hal lain yang dapat dilakukan adalah dengan menghentikan merokok, menghindari cahaya yang sangat terang dan debu, penggunaan kacamata gelap dan tidur dengan posisi kepala ditinggikan untuk mengurangi edema periorbital. Hipertiroidisme sendiri harus diobati dengan adekuat. Obat- obat yang mempunyai khasiat imunosupresi dapat digunakan seperti kortikosteroid dan siklosporin, disamping OAT sendiri dan hormon tiroid. Tindakan lainnya adalah radioterapi dan pembedahan rehabilitatif seperti dekompresi orbita, operasi otot ekstraokuler dan operasi kelopak mata (Shahab, 2002). Yang menjadi masalah di klinik adalah bila oftalmopati ditemukan pada pasien yang eutiroid; pada keadaan ini pemeriksaan antibody anti- TPO atau antibody antireseptor TSH dalam serum dapat membantu memastikan diagnosis. Pemeriksaan CT scan atau MRI digunakan untuk menyingkirkan kemungkinan penyebab kelainan orbita lainnya (Shahab, 2002). 6. Pengobatan Krisis Tiroid Pengobatan krisis tiroid meliputi pengobatan terhadap hipertiroidisme (menghambat produksi hormon, menghambat pelepasan hormon dan menghambat konversi T4 menjadi T3, pemberian kortikosteroid, penyekat beta dan plasmafaresis), normalisasi dekompensasi homeostatic (koreksi cairan, elektrolit dan kalori) dan mengatasi faktor pemicu (Shahab, 2002).
30

7. Penyakit Graves Dengan Kehamilan Wanita pasien penyakit Graves sebaiknya tidak hamil dahulu sampai keadaan hipertiroidismenya diobati dengan adekuat, karena angka kematian janin pada hipertiroidisme yang tidak diobati tinggi. Bila ternyata hamil juga dengan status eutiroidisme yang belum tercapai, perlu diberikan obat antitiroid dengan dosis terendah yang dapat mencapai kadar FT-4 pada kisaran angka normal tinggi atau tepat di atas normal tinggi. PTU lebih dipilih dibanding metimazol pada wanita hamil dengan hipertiroidisme, karena alirannya ke janin melalui plasenta lebih sedikit, dan tidak ada efek teratogenik. Kombinasi terapi dengan tiroksin tidak dianjurkan, karena akan memerlukan dosis obat antitiroid lebih tinggi, di samping karena sebagian tiroksin akan masuk ke janin, yang dapat menyebabkan hipotiroidisme (Shahab, 2002). Evaluasi klinis dan biokimia perlu dilakukan lebih ketat, terutama pada trimester ketiga. Pada periode tersebut, kadang-kadang dengan mekanisme yang belum diketahui terdapat penurunan kadar TSHR-Ab dan peningkatan kadar thyrotropin receptor antibody, sehingga menghasilkan keadaan remisi spontan, dan dengan demikian obat antirioid dapat dihentikan. Wanita melahirkan yang masih memerlukan obat antiroid, tetap dapat menyusui bayinya dengan aman (Subekti, 2001).
31

BAB III KESIMPULAN Penyakit Graves (goiter difusa toksika) yang merupakan penyebab tersering hipertiroidisme adalah suatu penyakit autoimun. Penyakit ini mempunyai predisposisi genetik yang kuat dimana lebih banyak ditemukan pada wanita dibanding pria, terutama pada usia 20 40 tahun. Gambaran klinik klasik dari penyakit graves adalah tri tunggal hipertiroidisme, goiter difus dan eksoftalmus. Pada anak-anak, terjadi peningkatan pertumbuhan dan percepatan proses pematangan tulang. Pada penderita usia tua (>60 tahun), manifestasi klinis yang lebih mencolok terutama adalah manifestasi kardiovaskuler dan miopati, ditandai dengan adanya palpitasi, dyspnea deffort, tremor, nervous dan penurunan berat badan. Pemeriksaan laboratorium untuk penyakit grave adalah FT4, T3, dan TSH. Bila T3 dan T4 rendah, maka produksi TSH akan meningkat dan sebaliknya ketika kadar hormon tiroid tinggi, maka produksi TSH akan menurun. Pemeriksaan penunjang lain seperti pencitraan (scan dan USG tiroid) jarang dilakukan. Komplikasi: Krisis tiroid (Thyroid storm) adalah eksaserbasi akut yang dapat mengancam jiwa penderita hipertiroidisme. Ada tiga jenis pengobatan terhadap hipertiroidisme akibat penyakit Graves, yaitu: Obat anti tiroid, Pembedahan dengan Tiroidektomi dan Terapi Yodium Radioaktif dengan (I131). Pengobatan krisis tiroid meliputi pengobatan terhadap hipertiroidisme (menghambat produksi hormon, menghambat pelepasan hormon dan menghambat konversi T4 menjadi T3, pemberian kortikosteroid, penyekat beta dan plasmafaresis), normalisasi dekompensasi homeostatik (koreksi cairan, elektrolit dan kalori) dan mengatasi faktor pemicu.
32

DAFTAR PUSTAKA Corwin. E J, Patofisiologi, Edisi 1, EGC, Jakarta, 2001: hal 263 265 Djokomoeljanto. Tirotoksikosis-Penyakit Graves. Dalam Tiroidologi klinik Edisi 1. Badan Penerbit Universitas Diponegoro, Semarang, 2007. Hal 220-281 Harrison, PrinsipPrinsip Ilmu Penyakit Dalam, alih bahasa Prof.Dr.Ahmad H. Asdie, Sp.PD-KE, Edisi 13, Vol.5, EGC, Jakarta, 2000: hal 2144 2151 Lembar S, Hipertiroidisme Pada Neonatus Dengan Ibu Penderita Graves Disease, Majalah Kedokteran Atma Jaya, Vol 3, No.1, Jakarta, 2004: hal 57 64 Mansjoer A, et all, Kapita Selekta Kedokteran, Jilid 1, Edisi 3, Media Aesculapius, Fakultas Kedokteran UI, Jakarta, 1999: hal 594 598 Noer HMS, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid 1, Edisi 3, Balai Penerbit Fakultas Kedokteran UI, Jakarta, 1996: hal 725 778 Price A.S. & Wilson M.L., Patofisiologi Proses-Proses Penyakit, Alih Bahasa Anugerah P., Edisi 4, EGC, Jakarta, 1995: hal 1049 1058, 1070 1080 Shahab A, 2002, Penyakit Graves (Struma Diffusa Toksik) Diagnosis dan Penatalaksanaannya, Bulletin PIKKI: Seri Endokrinologi-Metabolisme, Edisi

Juli 2002, PIKKI, Jakarta, 2002: hal 9 18 Sjamsuhidajat R, Jong WD. Buku Ajar Ilmu Bedah. EGC, Jakarta, 1996. Stein JH, Panduan Klinik Ilmu Penyakit Dalam, alih bahasa Nugroho E, Edisi 3, EGC, Jakarta, 2000: hal 606 630 Subekti, I, Makalah Simposium Current Diagnostic and Treatment Pengelolaan Praktis Penyakit Graves, FKUI, Jakarta, 2001: hal 1 5 Weetman P. A., Graves Disease. The New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society. 2000.