Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 1; No. 3.

Septiembre-Diciembre 2013 ARTCULO DE INVESTIGACIN

Diferenciacin clnica segn serotipos en pacientes con dengue

(Clinical differentiation according serotypes in patients with dengue)
* Carla Patricia Carvajal Gutirrez, * Federico Narvez Quintero, ** Gamaliel Gutirrez.
*Departamento de Infectologa, Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess Rivera, Managua; **Epidemilogo, Universidad Nacional Autnoma de Nicaragua (UNAN-Managua).
RESUMEN Objetivo: Comparar y diferenciar las caractersticas clnicas de los serotipos del virus del dengue. Mtodo: Estudio de corte transversal, de los pacientes ingresados en el Hospital Infantil de Nicaragua Manuel de Jess Rivera con diagnstico de dengue, realizado entre agosto del 2005 y Enero del 2010. Resultados: 493 nios entre las edades de 6 meses a 14 aos fueron confirmados con diagnstico de dengue mediante PCR (Reaccin en Cadena de la Polimerasa). El serotipo predominante fue denv-3, el DEN-1 se asoci a dolor retroocular, edema y exantema, el DEN-2 mostro ms asociacin a cefalea, sensibilidad abdominal, hepatomegalia por clnica, ascitis, derrame pleural, engrosa-miento de la pared vesicular y plaquetopenia, el DEN-3 se asoci a rubor facial y leucopenia. Las manifestaciones hemorrgicas no se asociaron a un serotipo en particular de manera significativa, siendo la presencia de petequias y la prueba de torniquete positiva las ms frecuentes en los 3 serotipos. Conclusin: El DEN-3 se encontr en 287 pacientes, el DEN-2 en 161 pacientes y el DEN-1 en 45 pacientes. ABSTRACT Objective: Compare and contrast the clinical features of dengue virus serotypes. Method: Cross-sectional study of patients admitted to the Nicaragua Children's Hospital "Manuel de Jesus Rivera" with dengue, conducted between August 2005 and January 2010. Results: 493 children between the ages of 6 months to 14 years were diagnosed with dengue confirmed by PCR (polymerase chain reaction). Was the predominant serotype DENV-3, DENV-1 was associated with retro-orbital pain, edema and rash, DENV-2 showed more association with headache, abdominal tenderness, hepatomegaly per clinic, ascites, pleural effusion, thickening of the gallbladder wall and thrombocytopenia, DENV-3 was associated with facial flushing, and leukopenia. Hemorrhagic manifestations were not associated with a particular serotype significantly, being the presence of petechiae and positive tourniquet test the most frequent in the 3 serotypes. Conclusion: DENV-3 was found in 287 patients, the DENV-2 in 161 patients and DENV-1 in 45 patients.
Carvajal CP, Narvez F, Gutirrez G. Diferenciacin clnica segn serotipos en pacientes con dengue. Nicaragua Pediatr 2013;1(3):14-17.

El virus del dengue (DEN) es el agente causal de la fiebre del dengue, fiebre hemorrgica por dengue y sndrome de choque por dengue las cuales constituyen una misma entidad con diferentes grados de severidad. El DEN est constituido por 4 serotipos (DEN 14). La fiebre del dengue es una enfermedad auto limitada caracterizada por cefalea, dolor retro-orbitario, mialgias, artralgias, erupcin cutnea, y en algunos casos, manifestaciones hemorrgicas, dengue hemorrgico se define por signos hemorrgicos, trombocitopenia y hemoconcentracin u otras pruebas de fuga vascular, y el progreso puede ser al choque (DSS) y la muerte.1 En Nicaragua la enfermedad por DEN es una de las patologas ms frecuentes e importantes en salud pblica; la primera epidemia en nuestro pas se produjo en 1985, donde se produjeron 17,000 casos incluyendo 7 muertes y se atribuy a los serotipos DEN-1 y DEN-2, desde entonces se reportaron casos espordicos hasta 1990 con la introduccin del serotipo DEN-4 donde se reportaron 4,000 casos. A finales de 1994 a 1998 el serotipo predominante fue DEN-3, sin embargo, DEN-2 fue identificado en varios casos; en 1999 de documen-

to el incremento de la transmisin del DEN-2 junto con la reaparicin del DEN-4, en 2003 predomino el serotipo predominante fue DEN-1 y actualmente en Nicaragua circulan los 4 serotipos del virus del dengue.1 Los diferentes serotipos de DEN pueden provocar diversos perfiles clnicos y epidemiolgicos, definir con precisin caractersticas clnicas que se asocian a los distintos serotipos ha sido difcil de alcanzar. Varios informes han indicado que el DEN-2 y DEN-3 pueden causar enfermedades ms graves que los otros serotipos y DEN-4 es el responsable de una enfermedad leve; algunos serotipos especficos se han asociado con epidemias de dengue hemorrgico en comparacin con dengue clsico.1 Sin embargo no hay estudios hechos en Nicaragua en los cuales se haya estudiado los cuatro serotipos en asociacin con las manifestaciones clnicas. MATERIAL Y MTODO
Tipo de estudio: corte transversal. Lugar del estudio: se realiz en el Hospital Infantil de Ni-

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caragua Manuel de Jess Rivera (HIMJR), en la ciudad de Managua. Este es el Hospital de Referencia Nacional para la atencin peditrica, el cual tiene una capacidad para 360 camas, consta de dos servicios de emergencias, consulta externa para todas las subespecialidades que se atienden, hay tres salas de cuidados intensivos y el Servicio de Infectologa que cuenta con sala de hospitalizacin con capacidad para 24 pacientes donde se cuenta con dos pediatras infectlogas y un pediatra de planta, con 5 enfermeras para los pacientes con dengue y una enfermera para el rea de consulta externa donde se les da seguimiento a los pacientes. Periodo del estudio: el estudio comprendi el periodo entre agosto del 2005 y Enero del 2010. Poblacin de estudio: conformada por 493 nios entre las edades 6 meses y los 14 aos quienes fueron diagnosticados con dengue a travs de pruebas de laboratorio e identificado su serotipo. Muestra: Igual a la poblacin de estudio. Criterios de inclusin: -Nios entre las edades de 6 meses y 14 aos. -Ingresados en el HIMJR con diagnstico de dengue. -Ingresados en el periodo de estudio. -Pacientes confirmados para dengue a travs de pruebas de laboratorio. Criterios de exclusin: Los pacientes que no se les logr identificar el serotipo del dengue. Fuente, recoleccin y procesamiento de la informacin. La fuente de informacin fue de tipo secundaria, obtenida de los registros de estudio hospitalario prospectivo de clasificacin, manejo y diagnstico de casos de dengue en Nicaragua. La informacin para este estudio fue obtenida a travs de una consulta generada en el programa Access de Microsoft office 2003. Se escogieron las variables de inters para este estudio, tales como; edad, sexo, serotipo, manifestaciones clnicas, hallazgos ultrasonogrficos y la clasificacin de severidad de los pacientes. Posteriormente esa informacin fue introducida en el programa estadstico Intercooled Stata 9.0 para su posterior anlisis.

diferencias significativas (Kruskal-Wallis = 20.987, gl = 2, p= 0.0001). (Tabla 1)

Signos y sntomas. Se observ que la cefalea fue ms frecuente (80%) en los pacientes con DEN-2 en comparacin a pacientes con DEN-1 (67%) y DEN-3 (68%), siendo esta diferencia significativa (p= 0.026). El dolor retroocular se asoci de manera significativa (p= 0.013) a los pacientes con DEN-1 (49%) en comparacin a los pacientes con DEN-2 (46%) y DEN-3 (33%). Los sntomas de malestar general y dolor abdominal no se asociaron a un serotipo de manera especfica (p= >0.05). (Tabla 2)

RESULTADOS Resultados generales. Se estudiaron un total de 493 nios entre las edades de 6 meses a 14 aos, los cuales ingresaron al HIMJR en el periodo de Agosto 2005 a Enero 2010. El DEN-3 se encontr en 287 pacientes, DEN-2 en 161 pacientes y el DEN-1 en 45 pacientes. No se observ diferencia entre los pacientes en cuanto al sexo segn los serotipos del dengue (p=0.948). La mediana de edad de los pacientes fue de 8.9 aos (RI 5.211.4) para DEN-1, 9.5 aos (RI 5.812.5) para DEN-2 y 7.7 aos (4.39.9) para DEN-3, siendo estas

Se determin que la presencia de sensibilidad abdominal (15%) y hepatomegalia mayor de 2cm (43%) se asoci ms (p< 0.05) a los pacientes infectados con DEN-2 que en los pacientes con serotipos DEN-1 y DEN-3. El edema (47%) y exantema (100%) fueron signos predominantes de forma significativa (p< 0.05) en pacientes afectados por DEN-1. El rubor facial se asoci ms (p< 0.05) a los pacientes afectados por DEN-3. La esplenomegalia y la dificultad respiratoria no mostraron una asociacin significativa (p> 0.05) a algn serotipo. (Tabla 3)

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Las manifestaciones hemorrgicas no se asociaron a un serotipo en particular de manera significativa (p> 0.05), siendo la presencia de petequias y la prueba de torniquete positiva las ms frecuentes en los 3 serotipos. (Tabla 4)

que el dengue clsico o fiebre del dengue (FD) se present con mayor frecuencia en nios afectados por los serotipos DEN-1(80%) y DEN-3 (p=0.000), en relacin con DEN-2. Las formas graves de la enfermedad como el dengue hemorrgico (FHD) (29%) y el sndrome de shock por dengue (SSD) (22%) fueron ms asociados a los pacientes afectados por denv-2 (p= 0.000) en comparacin con DEN-1 y DEN-3. De acuerdo a la nueva clasificacin de OMS, ningn serotipo mostr una asociacin significativa (p=0.201) a una de las formas clnicas de la enfermedad, es decir que segn la nueva clasificacin ningn serotipo es ms severo que el otro. (Tabla 7)

Estudio ultrasonogrfico. Los hallazgos ultrasonogrficos como hepatomegalia y esplenomegalia no mostraron asociacin significativas segn el serotipo aislado (p>0.05). Sin embargo la ascitis (52%), derrame pleural (34%) y engrosamiento de la pared vesicular (54%) se presentaron con ms frecuencia (p > 0.05) en los pacientes con DEN-2 en comparacin a los serotipos DEN-1 y DEN-3. (Tabla 5) Dentro de las manifestaciones de severidad se observaron con mayor frecuencia de manera significativa (p<0.05) en el serotipo DEN-2; hipotensin para la edad (17%) y estrechamiento de la presin arterial (35%). Los datos de trastornos circulatorios perifricos como el mal llenado capilar (42%) y la frialdad distal (58%) no mostraron asociacin (p>0.05) a ninguno de los serotipos en particular. (Tabla 8) Laboratorio. La presencia de plaquetopenia <100,000 clulas por mm3 fue ms frecuente (64%) en los pacientes con DEN-2 en comparacin a los pacientes con serotipo DEN-1 y DEN-3, pero la leucopenia fue ms frecuente en los pacientes con DEN-1 (89%) y en los pacientes con DEN-3 (86%). El DEN-2 present una proporcin menor de leucopenia (< 4000 por mm3). Estas diferencias observadas fueron significativas (p< 01). (Tabla 6) Respuesta inmune. La respuesta inmune se logr determinar en el 96% (474 pacientes) de los casos. Se observ que la respuesta inmune secundaria (es decir, aquellos pacientes en los cuales ya han presentado dengue en ms de una ocasin) se present con mayor frecuencia en los pacientes con DEN-2 (85%), en tanto la respuesta inmune primaria se observ ms en los pacientes con DEN-1 (57%) y en los pacientes con DEN-3 (54%). Estas diferencias observadas de propor-

Clasificacin de severidad y manifestaciones de severidad. Segn la clasificacin de OMS encontramos

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ciones de casos entre respuesta inmune y serotipos fue significativa (p= 0.000). (Tabla 9)

DISCUSIN En contraste con el suroeste asitico, donde el dengue es hiperendmico y todos los serotipos circulan durante el mismo periodo de tiempo, en los pases de Amrica Latina tiende a predominar un solo serotipo de dengue en cada periodo de tiempo. En Nicaragua en el ao 2003 predomin el serotipo DEN-1, luego desde 2005 a 2007 predomin el DEN-2 y a partir del 2008 ha predominado el serotipo DEN-3. Esto ha permitido hacer una caracterizacin de la enfermedad y su comportamiento de acuerdo al serotipo que predomino en cada periodo de tiempo. En este trabajo se evaluaron cuatro aos consecutivos en los cuales circularon los serotipos 1, 2 y 3, el serotipo que predomin fue el DEN-3, sin embargo el que mostr mayor sintomatologa fue DENV-2, se asoci con mayor frecuencia a cefalea y dolor retro ocular y dolor abdominal en comparacin con DENV-1 y DENV3. Esto ya haba sido sealado antes por Thomas y cols.2 Quienes adems establecieron que la enfermedad secundaria por DENV-2 se expresa con mayor frecuencia de forma grave. Al igual que el estudio realizado por Balmaseda y col.3, encontramos que el DENV-2 se asoci a formas severas de la enfermedad en comparacin con DENV-1 y DENV-3, sin embargo aunque en estudios anteriores se ha descrito que DENV-1 se asocia ms a datos de fuga capilar, en nuestro estudio fue DENV-2 quien presento una mayor asociacin a estos signos tanto por clnica como por ultrasonografa; as mismo DENV-2 se asoci ms a datos de shock (hipotensin, estrechamiento de la presin arterial) como ya se ha descrito en trabajos previos, sin embargo no mostro asociacin con las manifestaciones hemorrgicas y datos de fragilidad capilar como la prueba de torniquete y presencia de petequias como describi antes Balmaseda y cols.3 Estos datos difieren del estudio de Pasos y cols.4, en Brasil, quienes mostraron que del DENV-3 es el serotipo que ms asoci a severidad durante la epidemia 20002001.

Vaughn y cols.5, mostraron que DENV-2 se asociaba a un mayor ndice de efusin pleural y manifestaciones hemorrgicas durante la infeccin secundaria, en comparacin con DENV-1, DENV-3 y DENV-4, esto fue descrito de la misma forma por Balmaseda y cols.3 En nuestro trabajo se puede confirmar ese dato con la diferencia de que en nuestros pacientes las manifestaciones hemorrgicas no fueron de mayor importancia, pero si presentaron otros datos de severidad, como la fuga plasmtica y los signos de shock, esto ya haba sido descrito as por Wichmann y cols.6 durante la epidemia de 2001 en Tailandia, esto se debe probablemente a caractersticas propias del virus y la respuesta inmune que provoca en seres humanos. Concluimos que la distribucin de los pacientes en cuanto a edad y sexo segn serotipo no mostr diferencia entre ellos; el serotipo DEN-1 se present con ms frecuencia con signos de fragilidad capilar, DEN-2 se asoci a mayor sintomatologa general, datos de fuga plasmtica, plaquetopenia y shock y DEN-3 se asoci a manifestaciones clnicas inespecficas y leucopenia; el DEN-2 se asoci ms a respuesta inmune secundaria en comparacin con los dems serotipos y segn la clasificacin de OMS, el DEN-2 cursa con enfermedad ms grave que los otros serotipos; y segn la nueva clasificacin, todos los serotipos pueden presentar datos de severidad, lo que se debe a la alta sensibilidad de esta clasificacin para la deteccin de casos severos en comparacin con la clasificacin anterior. REFERENCIAS
1. Hammond SN, Balmaseda A, et al. Differences in dengue severity in infants, children, and adults in a 3-year hospital-based study in Nicaragua. Am J Trop Med Hyg. 2005 Dec;73(6): 1063-70. 2. Thomas L, et al. Influence of the dengue serotype, previous dengue infection, and plasma viral load on clinical presentation and outcome during a dengue-2 and dengue-4 co-epidemic. Am J Trop Med Hyg. 2008 Jun;78(6):990-8. 3. Balmaseda, et al. Serotype-specific differences in clinical manifestations of dengue. Am J Trop Med Hyg. 2006 Mar;74(3): 449-56. 4. Passos MN, et al. Clinical differences observed in patients with dengue caused by different serotypes in the epidemic of 2001/ 2002, occurred in Rio de Janeiro. Rev Soc Bras Med Trop. 2004 Jul-Aug;37(4):293-5. Epub 2004 Aug 20. 5. Vaughn DW, et al. Dengue viremia titer, antibody response pattern, and virus serotype correlate with disease severity. J Infect Dis. 2000 Jan;181(1):2-9. 6. Wichmann O, et al. Risk factors and clinical features associated with severe dengue infection in adults and children during the 2001 epidemic in Chonburi, Thailand. Trop Med Int Health. 2004 Sep;9(9):1022-9.

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