TRATAMENTUL IMUNOMODULATOR

IN SCLEROZA MULTIPLA

Dr. Vasile Mihai, Jupiter, 19 septembrie 2009

IMUNOPATOLOGIA SM (Luchinetti si col.): grade de inflamatie diferite compozitie diferita si localizare diferita a infiltratului inflamator grade diferite de afectare oligodendrocitara grade diferite de remielinizare

I inflamatie
complement oligodendrocite lez demielinizante MF>lB scadere usoara ascutite/ perivenulare

II
lT>lB + medie idem

III
lB severa difuze non perivenulare

IV
lB severa ascutite +/- perivenulare

EVOLUTIE CLINICA SM: variabila de la un pacient la altul imprevizibila si extrem de variata clasic sunt descrise mai multe forme de boala: forma benigna - cu foarte putine pusee si rare la > 1an intre ele, fara disabilitate forma recurent remisiva: 1-2 pusee pe an cu remisia completa/ incompleta a simptomatologiei puseu simptome /semne noi aparute, specifice si care dureaza> 24 ore forma secundar progresiva: forma cu recurente si remisiuni care la un moment dat in evolutie asociaza o progresie a bolii cu dizabilitate

forma primar progresiva: forma cu dizabilitate si progresie sustinuta a bolii fara pusee forma progresiva cu recurente: extrem de rara

Semne si simptome clinice sugestive pentru SM tulburari vizuale:nevrita optica retrobulbara, unilaterala, scotom central mielita transversa incompleta predominant senzitiva oftalmoplegia internucleara nevralgia de trigemen hemispasm facial fenomene paroxistice(secunde, minute) alte simptome nespecifice: fatigabilitate, fenomenul Uhtoff criteriile Schumacher (1965): varsta potrivita boala a substantei albe cerebrale leziuni diseminate in timp si spatiu examen neurologic cu modificari evolutie in timp: atacuri > 24 ore si la distanta mai mare de 1 luna intre ele evolutie progresiva pt mai mult de 6 luni fara o alta explicatie diagnosticata de un neurolog

RRMS

SPMS

PPMS

PRMS

CRITERII MRI DE DIAGNOSTIC IN SM

CEREBRALE: leziuni multiple ale substantei albe leziuni cu dimensiuni>3 mm ovoidale perpendiculare pe ventriculi leziuni infratentoriale leziuni juxtacorticale leziuni ale corpului calos leziuni captante de Gd priza inelara omogene multifocale SPINALE; leziuni focale hiperintense in secv T2 si PD atrofie focala/difuza leziuni asimptomatice leziuni cervicale/toracale periferice/ mai putin de 50 % din aria de sectiune/intinse mai putin de 15 mm

PROGRAMUL NATIONAL DE TRATAMENT AL PACIENTILOR CU SCLEROZA MULTIPLA Institutiile cu responsabilitati in derularea programelor: Directiile de specialitate din M.S. Comisia de Neurologie a M.S. Comisia de Neurologie a C.N.A.S. Directia Programe Nationale din CNAS CJAS implicate Unitati medicale: 1. Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti Clinica Neurologie 2. Spitalul Clinic Colentina Clinica Neurologie 3. Spitalul Clinic de Urgenta Elias Clinica Neurologie 4. Spitalul Militar Central Bucuresti Clinica Neurologie 5. Spitatalul Militar Prof. Dr. Agrippa Ionescu Bucuresti 6. Spitalul de Recuperare Iasi Clinica Neurologie 7. Spitalul Judeten Mures Tg. Mures Clinica Neurologie 8. Spitalul Judetean Cluj Clinica Neurologie 9. Spitalul Judetean Timis Clinica Neurologie

Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator:

diagnostic de certitudine de SM (SM form clinic definit conform criteriilor

Mc Donald)
forma recurent-remisiv sau form secundar progresiv aceasta din urm form avnd indicaia inregistrat doar pentru unele dintre medicamente sindromul clinic izolat (CIS) cu modificri IRM caracteristice de SM ceea ce presupune excluderea altor afeciuni care se pot manifesta asemntor clinic i imagistic

Contraindicatii ale tratamentului imunomodulator:

lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM

SM forma primar-progresiva tulburari psihiatrice, in special depresia medie sau severa sarcina in evolutie intoleranta la unul dintre medicamentele imunomodulatoare alte afectiuni: afectiuni hematologice grave, afectiuni hepatice grave, neoplazii

Eecul terapeutic:
este definit cnd sub tratament un pacient face 2 sau 3 recderi n 6 luni sau

cel puin 4 recderi ntr-un an Esecul tratamentului imunomodulator consta in: prezena a 4 sau mai multe pusee pe an ( v. definiia de mai sus) progresia continu a bolii reacii adverse severe

Urmrirea evolutiei sub tratament a pacientilor cu SM aflati sub o forma de tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin :

examen clinic o data la 6 luni (sau ori de cate ori evolutia clinica o impune) evaluarea scorului EDSS la 6 luni ( sau ori de cate ori evolutia clinica o impune) evidenta anuala a numarului de recaderi clinice examen IRM cerebral anual ( cel putin in primii 2 ani de tratament, apoi doar atunci cnd exist argumente medicale care sa justifice indicatia )

Medicamentele utilizate pentru tratament imunomodulator sunt:

interferon beta 1a (REBIF) cu administrare s.c. 3 doze/saptmn

(doze de 22 sau 44 micrograme per doz ; se recomand iniierea cu doza de 22 micrograme i ulterior continuarea cu 44 micrograme) interferon beta 1 a (AVONEX) cu administrare i.m. o doz /sptmn (doz de 30 micrograme per doz ) interferon beta 1 b (BETAFERON) cu administrare s.c. o doz la 2 zile (doz de 8 milioane UI per doz ) glatiramer acetat (COPAXONE) cu admnistrare s.c o doz zilnic ( doz de 20 mg per doz )

INIDICATII ALE TRATAMENTULUI IMUNOMODULATOR: Sindromul clinic izolat: BETAFERON sau AVONEX n raport cu compliana pacientului SM forma clinic definita cu recaderi si remisiuni cu scor EDSS la initierea tratamentului ntre 0 i 5.5

oricare dintre cele 4 preparate de mai sus, n funcie de compliana pacientului i dinamica boli

n cazul interferonului beta 1a, dac pacientul pn la iniierea tratamentului a avut recderi ma frecvente sau agravare clinic evident n ultimii 1-2 ani, se prefer interferonul beta cu administrare n doze mai mari i mai frecvente, respectiv REBIF sau BETAFERON in forma secundar progresiv cu scor EDSS de pn la 6.5 , singurul preparat nregistrat i aprobat este produsul interferon beta 1 b (BETAFERON) in formele progresive cu recderi este indicat i preparatul REBIF

LINIA A 2-A DE TRATAMENT

NATALIZUMAB (TYSABRI):

este indicat n cazul n care un pacient aflat deja sub unul din tratamentele imunomodulatoare are o agravare clinic evident corelat cu scderea responsivitii
sau la pacienii cu forme severe de la nceput, NU raportat la scorul EDSS ci la dinamica bolii (adic cel puin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate ntr-un an i cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM cranian sau o cretere semnificativ a ncrcrii leziunilor T2 comparativ cu o IRM cranian recent )

Mod de administrare:
300 mg n piv la interval de 4 sptmni

REACTII ADVERSE TYSABRI

Pe durata tratamentului pacientului trebuie monitorizat clinic, biologic i

imagistic pentru depistarea precoce a reaciilor adverse grave:

leucoencefalopatie multifocal progresiv (PML) infecii n special cu germeni condiionat patogeni

insuficien hepatic
reacii de hipersensibilitate in oricare dintre aceste situaii tratamentul trebuie ntrerupt de urgen

PROGRAMUL NATIONAL DE TRATAMENT

Costurile estimate :
70 milioane RON/an pentru programul de preventie la pacientii cu scleroza multipla, avand in vedere ca in prezent costul mediu al tratamentului pe pacient timp de 1 an

este de cca 47 mii RON

Nr. pacienti tratati in anul 2006 : 1200

Nr pacienti in 2007: 1500

Nr pacienti in 2008: 1800

CRITERII DE EVALUARE A PROGRAMULUI

Scopul programului :
reducerea numarului de recurente/ an iar pe termen mediu si lung scaderea gradului de invaliditate si ameliorarea calitatii vietii

Obiective:
scaderea numarului de recaderi/an fata de starea anterioara intrarii in program a pacientilor cu scleroza multipla la cel putin 30% dintre pacientii tratati (cel putin 30% dintre pacienti sa aiba 1 puseu/an) la cel putin 30% dintre pacientii tratati, scorul EDSS sa nu creasca cu mai mult de 1 pct/an

Fisa de monitorizare a pacientului :

examen clinic (scor EDSS, simptomatologie ) la fiecare trei luni investigatii de laborator (hemoleucograma, CK, TGO, TGP) la trei luni de la inceperea terapiei, la 6 luni, si apoi anual pe toata durata tratamentului, sau ori de cate ori situatia clinica o impune

examen IRM cerebral anual, sau in caz de recadere sau reactii adverse
numar de pusee tipul de tratament al puseului reactiile adverse

LISTE DE ASTEPTARE PROGRAM DE TRATAMENT IMUNOMODULATOR

similara unor altor afectiuni cronice in care tratamentul este costisitor aspecte etice transparenta diagnosticul corect de SM (forma/criterii McDonald revizuite) urmarirea atenta a pacientilor de catre medicul curant (tratamentul puseelor) activitati de lobby politic din partea asociatiilor nonguvernamentale rezultatele studiilor ( Barometrul european al SM) codul de bune practici in SM intalniri de consens administrare tratamente cu nivel de evidenta mai redus decat imunomodulatoarele inrolare pacienti studii clinice pentru noile terapii (terapiile orale)

REGISTRUL NATIONAL DE SM

metoda deobservare si analiza a evolutiei pacientilor cu SM: studii observationale de lunga durata (avantaj fata de studiile clinice randomizate )

mai putin costisitoare decat un studiu clinic controlat

utilizarea unui set minim de date comun si altor registre nationale MSBase posibilitatea analizei pe subgrupuri de pacienti posibilitatea argumentarii unor decizii politice bariere: financiare resurse umane

TRATAMENTUL IMUNOMODULATOR AL PACIENTILOR CU SCLEROZA MULTIPLA

- EXPERIENTA SPITALULUI UNIVERSITAR DE URGENTA BUCURESTI -

 anul 2009: 343 de pacienti

Numarul de pacienti in functie de tipul de tratament imunomodulator - SUUB, septembrie 2009

160

140

135

120

100

99

nr. pacienti

80

69
60

40
40

20

avonex

betaferon

rebif

copaxone

The age of patients at the beginning of disease

48

50 45 40 35 30
%

46,8 45 27,2 40 40 35 30,4

25 20 15 10 5 0
0-19 20-29 30-39 40-49 7,5 13,6 12,7 20

10,4

10,1 10

0,8

2,5

Betaferon Copaxone Rebif Avonex

years

50-59

History of disease of patients

60 60 50

44,8

40 30

40 27,8 29,1 20 8,9 20 21,6 21,6 20 5,6

% 30

19 20
20

10

10

2,5
0
<2 2-4 years 5-9

Betaferon Copaxone Rebif Avonex

10-19

20+

Type of MS evolution before the beginning of the treatm ent

10 Betaferon 90

Copaxone

100

Rebif

100

Avonex

100

10

20

30

40

50 %

60

70

80

90

100 SPMS RRMS

MS course of the patients

22,4

Betaferon

77,6

19

Copaxone

81

SPMS

40

RRMS

Rebif

60

Avonex

100

10

20

30

40

50
%

60

70

80

90

100

AVONEX

2004: 10 pacienti 2009: 40 de pacienti

Frecventa puseelor sub tratament - AVONEX, 2009

35
35

30

25

20

nr. pacienti
15

10

4
5

1
nr. pusee/an

>1

Evolutia scorului EDSS la cei 40 de pacienti - AVONEX (2004-2009)

35

35

30

25

20
nr. pacienti

15 5 10

* < 1 punct /an

0 EDSS constant EDSS in crestere

EDSS mediu initiere tratament (n=10)= 1.8 puncte

BETAFERON: Anul 2000 100 de pacienti Anul 2009 135 de pacienti

Structura pacientilor aflati in tratament cu BETAFERON in functie de forma de boala 100 92 90 80 80 70 RR SP

% pacienti tratati

60 50 40 30 20 20 10 0 2000 an 2009 8

BETAFERON SCORUL EDSS anul 2009

RR EDSS mediu 2.7

SP 5.8

Conversie forma RR-SP Evolutie EDSS crescatoare EDSS constant

10% pacienti

15 % dintre pacienti (< 1 punct /an) 85 % dintre pacienti

BETAFERON EVOLUTIE PUSEE

Numarul de pusee anual - BETAFERON 2009 60 60 55 50 45 40 35 % pacienti 30 25 20 15 10 5 0 0 1 nr pusee 2 2+ 10 10 20

REBIF

Anul 2004 30 de pacienti Anul 2009 70 de pacienti

Numarul de pacienti in functie de forma de boala, REBIF, 2004-2009 60 56 RR SP

50

40

nr. pacienti tratati

30 26

20 13 10 4 0 2004
anul

2009

SCORUL EDSS - REBIF

RR EDSS mediu 3.1

SP 6.2

Conversie forma RR-SP Evolutie EDSS crescatoare EDSS constant

13% pacienti

20 % dintre pacienti (< 1 punct /an) 80 % dintre pacienti

Numarul anual de pusee, REBIF, 2004-2009

50 50 45 40 35 30 % pacienti 25 20 15 10 5 0 0 1 nr pusee/an 2 2+ 10 20 20

COPAXONE

Anul 2004 60 de pacienti Anul 2009 99 de pacienti initial 100 % forma recurent remisiva (RR) scorul EDSS mediu initial:3,1 puncte in evolutie 13 % au trecut in forma secundar progresiva (SP) nr pacienti iesiti : 10 evolutie EDSS: 30 % scor crescator 70 % stationar

TERAPIILE COMBINATE:
asociere imunosupresor (MITOXANTRONA): nr total pacienti: 10 cu Betaferon: 3 cu Copaxone: 5 cu Rebif: 2 cf indicatiilor ghidurilor de tratament pana lao doza maxima de 140 mg/m2 suprafata cardiotoxicitate atent monitorizata asociere imunosupresoare (AZATHIOPRINUM) reactii hematologice nr pacienti:7

TYSABRI: 2 pacienti aprobati prin programul CNAS( 12 prize/8 prize) aflati sub imunomodulator initial LISTA DE ASTEPTARE IMUNOMODULATOARE: 12 dosare depuse spre aprobare CNAS 5 dosare noi de depus la CNAS