Gastroenterologie (Sporea) Timisoara, 2007

IOAN SPOREA
ADRIAN GOLDI
CURS DE GASTROENTEROLOGIE
UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE VICTOR BABE TIMIOARA CLINICA DE GASTROENTEROLOGIE SI HEPATOLOGIE
1.05.2007
Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv
CLINICA DE GASTROENTEROLOGIE SI HEPATOLOGIE UNIVERSITATEA DE FARMACIE TIMIOARA MEDICIN I
PROF. DR. IOAN SPOREA, EFUL CLINICII DE GASTROENTEROLOGIE CONF. DR. ADRIAN GOLDI
Cuprins
I.GASTROENTEROLOGIE 1.Boala de reflux gastro-esofagian 2.Tulburrile motorii esofagiene 2.Neoplasmul esofagian 3.Gastrita cronic 4.Ulcerul gastric i ulcerul duodenal 5.Dispepsia functional 6.Cancerul gastric 7.Bolile inflamatorii intestinale 8.Colonul iritabil 9.Cancerul de colon 10.Boala celiac 11.Deficitul de dizaharidaze 12.Sindromul de malabsorbie 13.Pancreatita cronic 14.Litiaza biliar II.HEPATOLOGIE 1.Hepatitele cronice virale 2.Hepatita autoimun 3.Steatohepatita nonalcoolic (NASH) 4.Ficatul alcoolic 5.Cirozele hepatice 6. Bolile hepatice prin mecanism imunologic 7.Bolile hepatice metabolice ereditare 8.Transplantul hepatic
REFLUXUL GASTRO-ESOFAGIAN Definiie.

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE) cuprinde totalitatea simptomelor produse de refluxul coninutului gastric n esofag. Refluxul gastro-esofagian (RGE) reprezint fenomenul de pasaj al coninutului gastric n esofag, fenomen fiziologic, care devine patologic cnd mecanismele antireflux sunt depite. Esofagita de reflux (ER) vizeaz leziunile esofagiene induse de RGE, nefiind ntlnit n toate cazurile de RGE patologic. BRGE este o entitate clinic relativ frecvent n practica clinic i are un tablou simptomatic adesea polimorf.
Prevalen
ER este de ~ 4% n populaia general, crescnd o dat cu vrsta. Tendina actual este de sporire a acesteia.
Etiopatogenie
Se descriu dou mari cauze care determin ineficiena mecanismului antireflux: A. Cauze de ordin fiziologic 1. Scderea presiunii sfincterului esofagian inferior (SEI). n condiii normale, presiunea SEI este de 20 25 mmHg i nu dispare dect n momentul deglutiiei. RGE apare fie cnd SEI se relaxeaz tranzitoriu n afara deglutiiei, fie cnd presiunea bazal a SEI scade sub 6 mmHg, permind trecerea coninutului gastric n esofag. Presiunea SEI poate fi redus de factori medicamentoi (anticolinergice, aminofilin, nitrii, benzodiazepine, blocani ai canalelor de calciu), alimentari (ciocolat, grsimi, ceap, citrice, suc de roii, produse mentolate), cafeaua (prin derivai xantinici), fumatul, alcoolul (crete i secreia gastric acid), 2. Scderea motilitii gastrice cu ntrzierea golirii gastrice. 3. Afectarea clearance-ului esofagian de coninutul gastric acid refluat. Acest clearance mpreun cu saliva nghiit au rol de a tampona acidul refluat. B. Cauze de ordin mecanic 1. Hernia hiatal. Produce o scdere a tonusului SEI care favorizeaz refluxul.
4
2. Creterea presiunii intraabdominale. Duce la lrgirea hiatusului diafragmatic, explicnd apariia RGE la gravide, obezi, pacieni cu tumori abdominale gigante sau ascit. 3. Lrgirea unghiului His. Acest unghi dintre esofag i stomac este de obicei foarte ascuit, avnd rolul unei supape la intrarea n stomac. La obezi el se lrgete i i pierde rolul fiziologic. 4. Relaxarea pensei diafragmatice. Aceast pens este format de diafragmul crural, fiind canalul muscular prin care esofagul trece din torace n abdomen. Relaxarea se produce cnd crete presiunea intraabdominal (vezi 2) sau volumul cavitii toracice (emfizem). 5. Sclerodermia. Tulburrile motorii esofagiene se datoresc proceselor de fibroz i atrofie a musculaturii netede, aa-zisul esofag de sticl. Dezvoltarea i severitatea esofagitei de reflux sunt condiionate de prezena a 3 condiii: - creterea frecvenei refluxului; - creterea duratei refluxului; - efectul agresiv al coninutului gastric pe mucoasa esofagian.
Tabloul clinic
Este relativ tipic, traducndu-se prin regurgitaii acide sau pirozis cu caracter continuu sau discontinuu. Simptomele pot fi doar ocazionale, dar uneori cvasipermanente. Durerea retrosternal sau disfagia sunt destul de rare. Prezena acestor dou ultime simptome trebuie s ne fac s ne gndim eventual la o patologie mai sever. Mai rar, n formele atipice, simptomele pot mima o patologie cardiac cu durere de tip anginos sau declanarea unor crize astmatice. Pirozisul este senzaia de arsur retrosternal ce urc spre gt. Este accentuat de manevre ce cresc presiunea intraabdominal (aplecarea nainte, ridicarea de greuti, culcare imediat dup mas), fiind nsoit uneori i de regurgitaii acide. Dac incompetena SEI este major, se pot regurgita i alimente. Durerea retrosternal pune deseori probleme de diagnostic diferenial cu patologia cardiac. Poate aprea izolat, nensoind pirozisul, predominant la ingestia de alimente iritante. Odinofagia (deglutiia dureroas) apare n cazul contraciei spastice a SEI. Disfagia deglutiia dificil.
Simptomele respiratorii (sufocare, dispnee nocturn, crize de astm) sau ORL (laringit, parestezii faringiene, disfonie) sunt datorate regurgitaiei coninutului acid refluat i al aspiraiei.
Explorri paraclinice
Investigaiile necesare pentru evaluarea refluxului gastroesofagian vor cuprinde: esogastroscopia, bariu pasaj, ph-metria i manometria esofagian. Pe care din aceste teste s le facem i cnd? n ncercarea de a nu fi prea invazivi, dar dorind s nu scpm leziuni grave, este destul de dificil a decide mijloacele de diagnostic. Endoscopia digestiv superioar. n prezena unor simptome esofagiene suprtoare, persistente (dar mai ales cnd avem durerea sau disfagia), se va efectua eso-gastroscopia. Ea va releva eventualele leziuni esofagiene (esofagita, stenoza) sau le va exclude. Va pune n eviden totodat o leziune gastroduodenal asociat sau chiar cauzatoare de simptome. Prezena unei hernii hiatale poate fi evideniat. Tot prin endoscopie o leziune descoperit poate fi biopsiat (punerea n eviden a unui epiteliu Barrett). Consecina cea mai tipic a refluxului gastroesofagian este esofagita de reflux care reprezint o lezare (denudare) a mucoasei esofagiene, sub efectul refluxului acid sau alcalin. Severitatea leziunilor endoscopice se apreciaz prin clisificarea: Los Angeles (adoptat n 1994 la Congresul Mondial de Gastroenterologie). Conform acestei clasificri esofagita poate avea mai multe grade (A-D): A) Una sau mai multe zone de pierdere de substan mai mici de 5 mm. B) Cel puin o pierdere de substan mai mare de 5 mm, dar neconfluent. C) Cel puin o pierdere de substan extins ntre 3 sau 4 pliuri de mucoas, dar necircumferenial. D) Pierdere de substan circumferenial. Ph-metria esofagian cu o durat de 24 de ore (de obicei ambulatorie), este foarte util pentru a descoperi durata refluxului, timpul petrecut de esofagul inferior la un pH sub 4 (acid). Folosete totodat la corelarea dintre simptomele clinice i pH-ul acid, sau coreleaz simptomele atipice (dureri presternale, crize astmatice) cu refluxul. Impedimentele sunt legate de preul aparatului i de accesibilitatea lui destul de redus. Manometria esofagian cuplat de obicei cu ph-metria esofagian permite decelarea fin a tulburrilor motorii esofagiene i eventual cuplarea lor cu simptomele clinice.
6
Bariu pasajul este o metod mai veche, cu o utilitate discutabil n aceast afeciune, poate evidenia tulburrile motorii esofagiene (acalazia, spasmul difuz esofagian), o eventual stenoz esofagian, o hernie hiatal (n poziie Trendelenburg). Evidenierea leziunilor de esofagit nu este posibil, deci examinarea are valoare limitat. Alte teste mai rar folosite sunt scintigrafia esofagian (pentru tulburri motorii esofagiene) sau testul Berstein (perfuzie acid esofagian cu HCl N/10, care va reproduce simptomele de reflux)
Diagnostic
Diagnostic pozitiv Diagnosticul bolii, este unul clinic, dar trebuie confirmat paraclinic. Avem dou situaii deosebite: diferenierea ntre refluxul gastroesofagian ca generator de disconfort i esofagita de reflux ca o consecin a refluxului. La majoritatea pacienilor care au reflux esofagian ocazional, explorrile nu vor arta leziuni. n caz de reflux persistent (permanent), leziunile morfologice esofagiene vor exista. Diagnostic diferenial A. Cu boli digestive: ulcerul gastroduodenal are simptom tipic durerea epigastric; prezena pirozisului indic concomitena unui reflux acid; diferenierea intre refluxul acid i cel alcalin (mai ales postcolecistectomie), cnd apare i gustul amar matinal sau cvasipermanent; diverticolul esofagian, aclazia, ulcerul esofagian, cancerul esofagian. n faa oricrei disfagii, mai ales la vrstnic (dar nu obligatoriu), sau a unei odinofagii (durere intens n timpul nghiirii), trebuie s ne gndim la un eventual neoplasm esofagian i s efectum o endoscopie diagnostic obligatorie (atenie: bariu pasajul poate duce la erori de diagnostic). B. Cu boli nedigestive: durerea retrosternal sau toracic va fi deosebit de o durere cardiac (EKG-ul sau proba de efort sunt necesare; n caz de dubiu coronarografia este util) criza de astm bronic poate fi declanat uneori de refluxul acid, de aceea corelarea crizelor cu ph-metria poate fi util pentru terapie; problema este adesea important la copil.
7
Evoluie, complicaii
Evoluia este de lung durat cu perioade bune i mai puin bune, ce in n general de alimentaie, stilul de via. Majoritatea cazurilor la noi sunt uoare, neinvalidizante. Probabil, tipul de alimentaie romnesc, este puin agresiv esofagian. Ptrunderea alimentaiei de tip occidental (CocaCola, suc concentrat de portocale etc.) va schimba n mod sigur i situaia de la noi. Complicaiile ce apar n boala de reflux sunt:
esofagita de reflux, n diverse grade, mergnd pn la ulcerul esofagian i stenoza esofagian (situaii excepional de rare la noi, unde predomin esofagita de grad A i B n clasificarea Los Angeles) epiteliul Barrett (endobrahiesofagul) este o metaplazie epitelial cilindric a mucoasei malpighiene normale, ca o consecin, a vindecrii bolii de reflux, dup expunerea la acid, i reprezint o condiie premalign pentru cancerul esofagian. Endoscopic, mucoasa Barrett metaplazic apare roie, spre deosebire de mucoasa roz esofagian. Topografic, poate fi circular, sub form de limbi sau de insule. Se descriu dou forme de esofag Barrett: a) lung este prezent mai mult de 3 cm deasupra jonciunii esogastrice; b) scurt este situat n primii 2 3 cm deasupra jonciunii esogastrice. Diagnosticul de certitudine este histopatologic metaplazie de tip intestinal. Din anul 2004 exist o nou clasificare a epiteliului Barrett clasificarea Praga.In aceast clasificare exist doi 2 parametrii :Barrett-ul circumferenial i Barrett-ul maxim (c si m, ambele n centimetrii). Problema esenial a esofagului Barrett este riscul su crescut de malignizare, de 30 125 de ori mai mare dect la restul populaiei; n medie, se cancerizeaz anual unul din 125 de subieci cu esofag Barrett. Conduita terapeutic n vederea depistrii precoce a apariiei malignizrii esofagului Barrett se face n funcie de aspectul histologic: - metaplazie de tip intestinal, fr displazie tratament medical cu supraveghere endoscopic i biopsie la 2 ani - displazie de grad sczut tratament medical i supraveghere anual cu biopsii
displazie de grad nalt tratament chirurgical sau endoscopic. Dac nu, atunci tratament medical, cu biopsii seriate la 3 6 luni.
8
hemoragia digestiv superioar (hematemez i/sau melen) este o complicaie rar. De obicei apare sub form de melen, cci hemoragiile sunt uoare sau moderate, produse de ulcer sau esofagit sever.
Tratament
A. Igieno-dietetic. O mare parte din cazuri se rezolva prin msuri
dietetice susinute. Aceste msuri ar fi: - restricii dietare: evitarea unor mese voluminoase, evitarea alimentelor ce scad presiunea SEI: cafea, ciocolat, buturi carbogazoase, produse mentolate, grsimi, alcool sau a alimentelor ce cresc secreia acid: suc de portocale, buturi carbogazoase, vin alb, alimente acide; - evitarea fumatului. Se crede c fumatul crete secreia acid i scade presiunea SEI; - evitarea culcrii cu stomacul plin sau a unor poziii aplecate imediat dup mas; - persoanele obeze vor fi sftuite s slbeasc (presa abdominal); - evitarea medicamentelor ce scad presiunea SEI: nifedipina, nitraii, eufilina, cofeina i parasimpaticoliticele. De asemeni exist studii care sugereaz c AINS i aspirina sunt asociate cu leziuni esofagiene, putnd determina esofagit i chiar stricturi esofagiene. B. Medicamentos. Are 2 tipuri de medicamente: 1. Antisecretor. Acest tratament scade secreia acid. Cele dou mari grupe de antisecretorii sunt: - Blocanii H2 histaminici : Ranitidina 2x150 mg/zi, Famotidina 40 mg/zi, Nizatidina (Axid) 2x150mg/zi. Blocanii H2 pot fi utilizai pe o perioad de 4 8 sptmni sau chiar mai mult, ca tratament de ntreinere. - Blocanii pompei de protoni (inhibitori ai pompei de protoni IPP). Sunt cei mai poteni antisecretori, fiind rezervai cazurilor mai severe sau cu simptome importante. Astzi se cunosc 5 tipuri de blocani de pomp de protoni: Omeprazol (Losec, Omeran, Ultop, Antra, Omez) 2x20 mg/zi, pantoprazol (Controloc) 40 mg/zi, lanzoprazol (Lanzop, Lanzap) 30 mg/zi, Rabeprazol 20mg/zi, esomeprazol (Nexium) 40mg/zi. Durata tratamentului este de 4 8 sptmni sau cteva luni pentru ntreinere. Toate aceste 5 tipuri de IPP au o eficien comparabil.
9
In tratamentul bolii de reflux exist 2 strategii : step down i step up. Strategia step down nseamn nceperea terapiei cu o doz mai mare de IPP ( de ex.40 mg omeprazol/zi ), care ulterior n caz de rspuns favorabil se poate injumtii sau se poate trece la blocani H2 histaminici. Strategia step up nseamn nceperea terapiei cu blocani H2 histaminici, iar n caz de insucces se trece la doze progresive de IPP (20 mg, apoi 40 mg omeprazol/zi). Consensul european de la Genval (Belgia) recomand strategia step down. 2. Prokinetic. n aceasta categorie intr: - clasicul Metoclopramid, administrat 3x1tb (10 mg) cu 30 de minute nainte de mas. Efectul este de cretere a tonusului SEI; de asemeni, crete clearence-ul esofagian i viteza de golire gastric. - Domperidonul (Motilium) are efect pe SEI i pe kinetica gastric. Nu d fenomene extrapiramidale. Acest prokinetic se prefer Metoclopramidului, avnd efecte adverse reduse. - Cisapridul (Coordinax) acioneaz pe SEI, pe motilitatea esofagian, pe golirea gastric i pe coordonarea antroduodenal, reducnd refluxul duodenogastric. Doza este de 10 mg de 3 ori/zi. Ultimul, este cel mai eficient prokinetic, dar are efect aritmogen cardiac i n numeroase ri a fost scos din practica clinic (SUA, Anglia). 3. Antiacide. Medicaia cu efect neutralizant direct: Maalox, Novalox, Rennie, Dicarbocalm, care conin sruri de magneziu i aluminiu; bolnavii le consum n caz de simptome, pe care le fac s dispar imediat. Ele au doar un efect simptomatic, de moment, nevindecnd leziunile de esofagit. Un preparat interesant din aceast grup este alginatul de sodiu (Gaviscon, Nicolen), care formeaz un strat protector la nivelul mucoasei eso-gastrice. 4. Protectoare ale mucoasei. Sucralfat este o sucroz polisulfat de aluminiu, ce leag acizii biliari i pepsina i stimuleaz secreia gastric de prostaglandin i a factorului epidermal de cretere, favoriznd astfel cicatrizarea epitelial. Este uneori indicat n esofagit. Strategia tratamentului este de ncepere, n general, n caz de reflux acid, cu o medicaie antisecretorie. In caz de insucces, se adaug i un prokinetic. Dac bolnavii acuz reflux biliar, terapia va fi prokinetic. C. Endoscopic. - Stenozele esofagiene. Tratamentul de elecie al stenozelor peptice este endoscopic, prin dilatare cu sonde Savary sau cu balonae de presiune.
10
Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv -
Hemoragia digestiv superioar. Formele severe, beneficiaz de hemostaz endoscopic prin injectare de adrenalin, fotocoagulare cu Argon Beamer sau aplicare de hemoclipuri. Esofagul Barrett. Plajele de epiteliu cilindric cu diverse grade de displazie pot fi distruse prin fotocoagulare cu plasm cu Argon, fototerapia dinamic sau prin mucosectomie endoscopic. Fundoplicarea endoscopic. Este o metod nou, neinvaziv, care const n crearea unui unghi His ascuit, prin plicaturarea endoscopic a feei gastrice a SEI.La ora actual exist mai multe tipuri de dispozitive endoscopice pentru fundoplicare endoscopic.
D. Chirurgical. Rarele cazuri care au o esofagit sever i nu rspund medicamentos, pot avea indicaie operatorie (excepional de rar la noi). Aceasta const din fundoplicaturarea Nissen (realizarea unui manon gastric n jurul esofagului distal), care, la ora actual se realizeaz i laparoscopic.
11
TULBURARILE MOTORII ESOFAGIENE

Tulburrile de motilitate esofagian sunt afeciuni destul de rare, dificil de diagnosticat uneori. Vom prezenta dou entiti mai importante: acalazia i spasmul difuz esofagian.
ACALAZIA Definiie.
Elementele principale sunt hipertonia SEI, absena relaxrii SEI la deglutiie i absena undelor peristaltice n 2/3 esofagiene inferioare. Practic nu se produce relaxarea SEI n timpul deglutiiei.
Etiopatogenie
Etiopatogeneza este insuficient cunoscut; se incrimineaz factori genetici (predispoziie), factori de mediu (virus neurotrop), rolul emoiei i stresului n declanare. Studiile autoptice au evideniat o afectare a controlului nervos al motilitii, precum i a musculaturii esofagiene. Ipoteza implicrii unui virus ce secret o neurotoxin care afecteaz vagul este susinut de existena acalaziei secundare n boala Chagas (infestare cu Tripanosoma Cruzi), n care parazitul produce leziuni neurotoxice ce determin apariia megaesofagului.
Tablou clinic
Tabloul clinic este dominat de disfagie sau eventual odinofagie (durere la deglutiie). Uneori disfagia poate fi paradoxal, cu dificulti la deglutiia de alimente lichide, dar cu tolerare bun a alimentelor solide. Sughiul poate aprea tardiv, prin dilatare esofagian important. Regurgitarea de alimente i saliv este destul de frecvent, aprnd la mai multe ore postalimentar, dar, cu timpul, prin dilatarea esofagului, diminu. Noaptea, regurgitaia poate declana tuse i dispnee. n fazele finale, pacientul ia o poziie tipic (poziia Valsalva), prin care i crete presiunea intratoracic i uureaz trecerea bolului alimentar n stomac.
Diagnostic
12
Diagnosticul suspectat clinic va fi confirmat prin endoscopie, radiologie i manometrie. Endoscopia va arta un esofag mult dilatat, cu resturi alimentare i saliv abundent, dar, n general, fr leziuni ale mucoasei. Presiunea cu endoscopul va permite trecerea relativ uoar n stomac (difereniind afeciunea de o stenoz organic). Elementul endoscopic cel mai important este stabilirea absenei neoplaziei. Examenul baritat esofagian este util i valoros, artnd un esofag mult dilatat, care n poriunea inferioar se ngusteaz simetric, cu aspect de ridiche. Urmrirea deglutiiei relev absena undelor peristaltice esofagiene, ct i lipsa de relaxare esofagian sfincterian (deschidere doar sub greutatea coloanei de bariu). Manometria este util mai ales pentru cazurile mai puin avansate sau atipice. Se vor constata absena undelor peristaltice n esofagul inferior, absena relaxrii SEI la deglutiie i hipertonia SEI n repaus. Diagnosticul diferenial trebuie fcut n primul rnd cu neoplasmul esofagian, stenoza esofagian organic, spasmul esofagian difuz, esofagul hiperperistaltic( n ciocan de spart nuci - nutcracker esophagus), esofagul din acalazie, stenoza esofagian postcaustic.
Tratament
Tratamentul este adesea dificil i const n trei alternative terapeutice: A) Medicamente care scad presiunea n SEI, cum sunt: nitraii i nitriii, blocanii de calciu (nifedipina, diltiazemul i verapamilul), miofilina i teofilina, anticolinergicele. Se administreaz unul sau dou astfel de preparate, care n fazele iniiale pot fi eficiente. B) Endoscopic. Const n tehnici de dilatare a SEI, cu balona gonflabil, sub control fluoroscopic. Se poate folosi injectarea pe cale endoscopic la nivelul SEI de anatoxina botulinic inactivat (care realizeaz o paralizie muscular sfincterian temporar) cu preparatul BoTox. Efectul este de cteva luni, dup care se poate repeta injectarea. C) Chirurgical. Este destul de rar indicat, n cazurile n care celelalte tehnici nu au avut efect, i const din cardiomiotomia SEI (seciunea longitudinal a fibrelor circulare) Heller. Predispune apoi la reflux gastroesofagian.
13
SPASMUL DIFUZ ESOFAGIAN I ESOFAGUL HIPERPERISTALTIC (NUTCRACKERESOPHAGUS)

Se manifest clinic prin disfagie i durere retrosternala. Diagnosticul se pune prin radiologie i manometrie. Tratamentul const din administrarea de nitrai, nitrii, anticolinergice i mai puin blocani de calciu. Terapia sedativ poate fi util. n absena rspunsului la tratament, se poate utiliza dilatarea esofagian cu balona sau cu bujii (bujinaj).
14
CANCERUL ESOFAGIAN
Neoplasmul esofagian reprezint ~ 15% din cancerele digestive. Histologic, majoritatea sunt carcinoame epidermoide. Este mai frecvent ntlnit la brbai (raport brbai/femei = 3/1), vrsta medie de apariie fiind de ~ 60 - 65 de ani. Dintre factorii favorizani ceri enumerm: fumatul consumul de alcool factori alimentari: deficitul proteic, aport redus de vitamine A, B i C, exces de nitrozamine, carene de zinc i molibden alte condiii: consum de lichide excesiv de fierbini (ceai), expunerea la radiaii ionizante, ageni infecioi (Papiloma-virus), factori genetici.
Exist i o serie de stri patologice care predispun la apariia cancerului esofagian: - esofagul Barrett - cancere din sfera ORL - megaesofagul - diverticulii esofagieni - stenozele postcaustice - stenozele peptice - sindromul Plummer-Vilson (disfagia esofagian sideropenic). Morfopatologic se descriu mai multe aspecte: localizarea cea mai frecvent este n 1/3 inferioar (peste 50%) i doar 20% n 1/3 superioar - macroscopic, cea mai frecvent form este ulcero-vegetant - microscopic 90% din cazuri prezint carcinom epidermoid. Alte forme mai rare sunt: adenocarcinomul, sau foarte, rar sarcomul, limfomul, melanomul. Clinic se descriu o serie de simptome, din pcate, prezente n faze de obicei depite din punct de vedere chirurgical: disfagia, regurgitrile, durerile toracice, scderea ponderal, disfonia. -
15
Diagnosticul se face n principal endoscopic, cu posibilitatea prelevrii i de biopsii. Se poate folosi i radiologia (bariu pasaj), util n caz de stenoze esofagiene nepasabile endoscopic. Ecoendoscopia (EUS) este necesar i util, pentru stadializarea preoperatorie, la fel i tomografia computerizat. Evoluia cancerului esofagian este rapid, cu prognostic rezervat i o supravieuire la 5 ani de doar 5%. Complicaiile ce pot aprea nrutesc prognosticul bolii: pneumonia de aspiraie, fistule eso-bronice, perforaii, hemoragii.
1.
2.
3.
4.
Tratamentul are mai multe posibiliti: Chirurgical este tratamentul de elecie, practicndu-se esofagectomia cu minimum 5 cm peste polul superior al leziunii. Radioterapia este o metod paleativ. Chimioterapia se poate face cu Bleomicin, Cisplatin, 5fluorouracil. Att radioterapia ct i chimioterapia pot duce uneori la remisiuni tumorale spectaculoase. Endoscopic: Rezecia endoscopic mucosal, mucosectomia se adreseaz cancerelor esofagiene incipiente. Protezarea endoscopic este o metod de paleaie, pentru creterea calitii vieii i tratarea disfagiei (n cazuri avansate). Se folosesc actual proteze expandabile, realizate din metale cu memorie. Dilatarea endoscopic a tumorii este necesar adesea nainte de aplicarea protezei.
16
GASTRITELE Definiie
Gastritele sunt afeciuni gastrice acute sau cronice, caracterizate prin leziuni de tip inflamator, provocate de diveri factori etiologici i patogenici, putnd fi asimptomatice sau cu expresie clinic nespecific. Gastropatiile constituie un grup de leziuni ale mucoasei gastrice, dominant epiteliale i/sau vasculare (de staz sau ischemice), dar cu o component inflamatorie absent sau minim, spre deosebire de gastrite.
Clasificare
Clasificarea gastritelor se face dup mai multe criterii: 1. Clinico-evolutive A. Acute. Evolueaz spre vindecare sau spre cronicizare. Majoritatea se autolimiteaz i se vindec spontan. B. Cronice. Sunt inflamaii de lung durat, putndu-se vindeca sub tratament sau evolund, indiferent de tratament. 2. A. B. Endoscopice Forme endoscopice de gastrite: Eritematos exudativ Macul eroziv Papul eroziv Atrofic Hipertrofic Hemoragic Clasificare dup extindere Antral tip B produs prin infecia cu H Pylori Fundic tip A autoimun (genernd anemie Biermer) Pangastrit.
3. Histologice A. Gastrita acut se caracterizeaz prin prezena a numeroase neutrofile localizate intraepitelial, n lamina propria sau agregate n lumenele glandulare (abcese criptice). B. Gastrita cronic, se definete prin prezena de limfocite imunocompetente i plasmocite. Ea evolueaz n cteva decade spre gastrit atrofic. Gradele de activitate depind de prezena neutrofilelor
17
i gradul infiltrrii n profunzime. Activitatea uoar se caracterizeaz prin prezena de neutrofile numai n lamina propria. n activitatea moderat, neutrofilele sunt n foveolele gastrice, iar densitatea lor este foarte mare. Gradul de activitate este sever atunci cnd neutrofilele sunt prezente intraepitelial. Gastrita cronic este inactiv atunci cnd lipsesc neutrofilele. C. Gastrita atrofic reprezint stadiul ultim al evoluiei gastritei cronice i se caracterizeaz prin dispariia glandelor oxintice, cu distorsiunea reelei de reticulin. Infiltratul inflamator invadeaz ntreaga grosime a peretelui. Examenul histopatologic trebuie s menioneze prezena sau absena metaplaziei intestinale. Cea mai sintetic i actual clasificare a gastritelor a avut loc n 1990 la Sydney, cu ocazia celui de-al IX-lea Congres Mondial de Gastroenterologie. Este vorba de Sistemul Sydney, care se vrea o clasificare atotcuprinztoare a gastritelor. Sistemul cuprinde o seciune endoscopic, cu trei subdiviziuni: topografia, tipul leziunilor i categoria endoscopic de gastrit i o seciune histologic, ce include, la rndul ei, etiologia, topografia i formele de gastrit. Dei nu conine datele clinice i ancheta factorilor de risc, Sistemul Sydney permite elaborarea unui diagnostic mai cuprinztor, prin prelucrarea datelor endoscopice, histologice i etiologice. Grading-ul leziunilor histologice ale gastritelor dup sistemul Sidney se refer la urmtoarele 6 caracteristici histologice, pentru fiecare existnd gradarea n uor, moderat i sever: - inflamaia acut neutrofile - inflamaia cronic limfoplasmocite - activitatea infiltrat polimorfonuclear - atrofia pierderea glandelor specializate - metaplazia intestinal - Helicobacter Pylori Redm mai jos reprezentarea schematic a sistemului Sidney de clasificare a gastritelor.
18
4. A. B. C. D.
Etiologice. Clasificarea gastritelor se face dup urmtoarele etiologii posibile: Infecioas: Bacterii: H. Pylori (majoritar), Helicobacter Heilmannii, Streptococ alfa-hemolitic, Stafilococ,etc. Virusuri: Citomegalo-virus, Herpes-virus Fungi: Candida Parazii: Strongiloides, Toxoplasma. Autoimun: Gastrit atrofic cu anemie Biermer. Medicamentoas: AINS (antiinflamatorii nesteroidiene). Specific: Boala Crohn, gastrita eozinofilic, gastrita limfocitar.
GASTRITA CRONIC H. PYLORI POZITIV

Este gastrita de tip B, definit prin inflamaia mucoasei gastrice, predominant antral, indus de Helicobacter pylori (HP). Gastrita antral se asociaz cu HP n 70% pn la 95% din cazuri. H. Pylori este o bacterie gram negativ spiralat, localizat n stomac sub stratul de mucus. Mecanismul patogenetic de producere a leziunilor gastrice este legat de particularitile bacteriei i de echipamentul enzimatic, avnd ca efect final un rspuns imun al gazdei (local i sistemic), fa de diferite
19
structuri proteice ale bacteriei. Anticorpii fa de proteinele secretate de HP cu rol de protecie par a fi implicai n patogeneza gastritei. Aspectul macroscopic este de congestie difuz sau peteial, predominant antral cu eroziuni acute sau cronice. La 25% din cazuri apare o gastrit nodular. Microscopic se observ un infiltrat cu polimorfonucleare, afectarea criptelor gastrice, apariia unor agregate cu foliculi limfoizi i reducerea mucusului din celulele epiteliale. Din punct de vedere evolutiv, se descrie o gastrit cronic activ (cu infiltrat bogat de polimorfonucleare) i o gastrit cronic inactiv (predomin mononuclearele). Simptomatologia clinic este nespecific i se suprapune cu cea a dispepsiei non-ulceroase. Pot aprea epigastralgii, greuri, vrsturi. Aceste simptome dispar doar dup tratamentul de eradicare. Diagnosticul gastritei tip B se face prin endoscopie, cu evidenierea modificrilor antrale i, totodat, cu efectuarea unei biopsii, i prin evidenierea, prin diferite tehnici, a bacteriei HP. Evoluia gastritei se poate face spre gastrit cronic atrofic, ce poate evolua ulterior spre metaplazie intestinal, displazie i n final cancer gastric sau limfom nonHodgkinian. Tratamentul este cel de eradicare a infeciei cu HP (vezi tratamentul ulcerului).
20
ULCERUL GASTRIC I DUODENAL Definiie

Ulcerul gastric (UG) i ulcerul duodenal (UD) reprezint ntreruperi circumscrise, unice sau multiple ale continuitii peretelui gastric sau duodenal, nsoite de o reacie fibroas, ncepnd de la mucoas i putnd penetra pn la seroas. Ulcerul gastro-duodenal reprezenta pn nu de mult o boal cu evoluie cronic i ciclic, n care factorul peptic era incriminat. n aceast patologie, ultimii ani au schimbat foarte mult conceptele, transformnd ulcerul dintr-o boal n care secreia acid era cvasiobligatorie (No acid, no ulcer), ntr-o boal cauzat de un agent infecios (Helicobacter Pylori). n literatur afeciunea mai este denumit ulcer peptic sau boal ulceroas. n 1983 Warren i Marshall au atras pentru prima dat atenia asupra unor germeni descoperii n stomac i implicai posibil n patogeneza ulcerului gastro-duodenal. Datorit asemnrii cu genul campylobacter au fost numii campylobacter Pylori, pentru ca mai trziu s fie denumii Helicobacter Pylori (HP). Studiile ulterioare au dovedit implicarea HP n patogeneza gastritei cronice, a ulcerului gastric i duodenal, a limfomului gastric MALT i a cancerului gastric. In anul 2005 Warren i Marshall au fost recompensai cu premiul Nobel pentru descoperirea HP i demonstrarea rolului acestuia n patologia gastric.
Epidemiologia ulcerului peptic

Prevalena (numrul total de cazuri noi i vechi) clinic este de 5 10% din populaie. Prevalena real ns, bazat pe studii necroptice, este de 20 30% la brbai i 10 20% la femei. Tendina actual este de scdere marcat a prevalenei afeciunii, n special prin eradicarea Hp. Etiopatogenia ulcerului gastro-duodenal Se cunoate c aproximativ 10% din populaia adult sufer sau a suferit de ulcer gastro-duodenal. Care este cauza acestei afeciuni foarte rspndite? Helicobacter Pylori acest germen ce afecteaz peste 2 miliarde de oameni. Infectarea cu acest germen se produce pe cale fecaloral sau poate oral-oral, iar ea se produce foarte precoce n statele slab dezvoltate (la vrsta de 20 ani aprox. 70% din oameni sunt infectai cu Hp) i mai trziu n statele dezvoltate (la aceeai vrst doar 15-20% sunt infectai). Gradul general de infectare a populaiei depinde de asemenea de
21
condiiile de via (30-40% din adulii rilor dezvoltate i peste 80% din cei ai rilor slab dezvoltate sunt pozitivi). Infecia, o dat achiziionat, rmne pentru tot restul vieii, n absena unor msuri terapeutice speciale. Infecia acut cu HP se manifest ca o gastroduodenit acut, care se autolimiteaz. Rmne ns o gastrit cronic, ce va fi implicat n geneza ulceroas. n cazul gastritei (inflamaiei) antrale, aceasta va duce la creterea secreiei de gastrin i implicit la hipersecreie acid. Ca rspuns la excesul secretor acid, care va ajunge n duoden, se va produce o metaplazie gastric n duoden, o etap obligatorie a ulcerogenezei duodenale. n cazul unei gastrite a corpului gastric, aceasta va scdea rezistena mucoasei la factorii de agresiune, putnd genera un ulcer gastric. Prevalena infeciei cu HP n ulcerul duodenal este de pn la 90-95% (considerndu-se c, n restul de 5-10%, ulcerele gastro-duodenale sunt generate de consumul de antiinflamatorii nesteroidiene sau, eventual, un sindrom Zollinger-Ellison) i de aprox.70-80% n ulcerul gastric. Fiziopatologia ulcerului gastric i duodenal Acest capitol conine date ntr-o continu schimbare, datorit noilor descoperiri tiinifice, de aceea are doar un rol orientativ, ipotetic. Dei rolul infeciei cu Helicobacter Pylori este covritor, el nu poate explica n totalitate multiplele diferene ntre cele dou tipuri de ulcer, precum i ulcerele H. Pylori negative (5 10% din cele duodenale i 20 30% din cele gastrice). De aceea, se mai acord n continuare importan teoriei clasice a dezechilibrului ntre factorii agresivi (crescui) i cei defensivi (sczui) asupra mucoasei gastrice i duodenale, toate acestea sub influena unor factori de mediu i individuali genetici. n continuare vom analiza aceti trei factori: A. Factorii de agresiune Aceti factori sunt crescui n geneza ulcerului peptic. Exist trei factori importani de agresiune: a)Infecia cu Helicobacter Pylori (HP) HP este un microb spiralat i flagelat gram negativ. Cel mai probabil mecanism de transmitere este fecal-oral, sursa de infecie n rile subdezvoltate fiind apa. Localizarea lui n stomac este la interfaa ntre membrana apical i stratul de mucus, fiind astfel bine adaptat la mediul acid din stomac. Factorii si de patogenitate sunt enzimele i citotoxinele pe care le secret: ureaza (scindeaz ureea cu eliminare de amoniu, care creeaz un pH alcalin), fosfolipaza i proteaza (diger mucusul i mucoasa apical gastric i duodenal), citotoxina vacuolizant. Ulcerogeneza indus de HP se face prin aciune direct asupra mucoasei gastroduodenale i indirect prin creterea secreiei clorhidro22
peptice. Mecanismul direct este determinat de procesul inflamator iniiat de toxinele HP, care declaneaz o gastrit acut, ce ulterior se cronicizeaz. HP nu crete pe mucoasa duodenal, ci doar pe plajele de metaplazie gastric n duoden; acestea apar ca o reacie de aprare a mucoasei duodenale la creterea secreiei acide. Mecanismul indirect al HP se realizeaz prin secreia de ureaz i crearea unui mediu alcalin n jurul celulelor secretoare de gastrin, fiind astfel stimulat secreia de gastrin i deci hipersecreia acid. b)Hipersecreia clorhidro-peptic Att UG ct i UD nu pot aprea fr secreie acid, rolul cel mai mare avnd n cazul UD. Cauzele cele mai importante ale hipersecreiei de HCl sunt: creterea numrului de celule parietale HCl secretorii prin mecanism genetic sau prin hipergastrinemie, hipertonia vagal, hipersensibilitatea celulelor parietale la stimuli vagali, tulburri de motilitate gastric (crescut n UD, cu bombardarea n permanen a duodenului cu acid, i sczut n UG, cu staz gastric). Pe lng creterea secreiei de HCl este crescut i secreia de pepsin, enzim proteolitic. c)Acizii biliari : acetia constituie un alt factor agresiv, avnd un efect ulcerogen, prin mecanismul de detergent asupra lipidelor din celulele mucoase. B. Factorii de aprare Sunt sczui n boala ulceroas i cu predominan n UG. n mod didactic, ei se grupeaz, dup topografie, n trei grupe de factori: Preepiteliali, reprezentai de: - mucusul de suprafa, care are o funcie de protecie a mucoasei gastrice i duodenale, formnd stratul neclintit de mucus vscos, ce se opune retrodifuziei ionilor de H i de lubrifiere a mucoasei; - secreia de ioni bicarbonic (HCO3- ), care creeaz un gradient de pH neutru 7 la nivelul epiteliului, fa de cel acid din lumenul gastric. Epiteliali, reprezentai de integritatea membranei apicale a mucoasei gastro-duodenale, care are o mare rezisten, jonciuni intercelulare strnse i o capacitate ridicat de regenerare. Postepiteliali sunt de natur vascular, capilarele avnd un rol nutritiv de aport de ioni de bicarbonat i de preluare a ionilor de H+. C. Factorii de mediu i individuali Factorii de mediu considerai ulcerogeni sunt:
23
a)fumatul : este un factor cert, care intervine prin scderea secreiei alcaline pancreatice i anularea mecanismelor inhibitorii ale secreiei acide; b)medicamente cu potenial ulcerogen sunt: aspirina i AINS, care acioneaz direct, prin ptrunderea prin membrana apical a epiteliului gastric, elibernd H+, i indirect, prin inhibiia ciclooxigenazei i blocarea sintezei PG E2, F2 i I2. Corticosteroizii n doze mai mari de 1g de hidrocortizon/zi pot avea o aciune ulcerogen, mai ales la administrarea oral, prin afectarea mucusului i a sintezei de prostaglandine; c)ali factori, deseori incriminai, dar fr dovezi statistice convingtoare sunt: stresul, consumul cronic de alcool i diverse regimuri alimentare. Factorii individuali sunt genetici, existnd studii clare care arat agregarea familial (creterea prevalenei la gemeni sau la rudele de gradul I) i existena unor markeri genetici (grupul sanguin O i n special subtipul nesecretor de antigen de grup sanguin n saliv). Diagnosticul ulcerului gastric i duodenal Diagnosticul clinic - se bazeaz pe simptomatologia clasic cu ritmicitate i periodicitate. Caracterul durerii legat de alimentaie (foame dureroas n ulcerul duodenal), apariia durerilor mai ales primvara i toamna sunt semne tipice, ce pot sugera un ulcer. Dar n ultimul timp, tot mai frecvente sunt ulcerele descoperite prin endoscopie n absena unor simptome tipice, revelatoare. Orice dispepsie epigastric dureroas trebuie s ne fac s ne gndim la un eventual ulcer. Alteori debutul poate fi dramatic, printr-o hemoragie digestiv superioar (hematemez i/sau melen) sau o perforaie ulceroas. Durerea este simptomul cardinal n ulcer; n descrierea ei vom meniona mai muli parametri: localizarea, ritmicitatea (apariia durerii n funcie de alimente), periodicitatea (apariia n decursul anului n mod clasic primvara i toamna i mica periodicitate n cursul zilei), iradierea, modificarea caracterelor durerii. Alte simptome ce pot aprea n ulcer sunt: vrsturile, modificri ale apetitului, simptome dispeptice (eructaii, balonri, saietate precoce). Diagnosticul paraclinic se face prin demonstrarea ulcerului i prin demonstrarea prezentei HP. Endoscopia digestiv. Diagnosticul ulcerului gastric i duodenal se face prin endoscopie (gastro-duodenoscopie). Metod cu mare sensibilitate diagnostic, endoscopia permite evaluarea corect a ulcerului, prin recunoaterea lui, demonstrarea activitii lui, ct i a prezenei unei eventuale hemoragii oprite sau n curs. Totodat, endoscopia permite biopsia n cazul ulcerului gastric, care va preciza caracterul benign sau
24
malign al niei ulceroase. Evaluarea nchiderii (vindecrii) unui ulcer se face tot prin endoscopie, prin demonstrarea cicatricei. Diagnosticul endoscopic al UG trebuie s stabileasc criteriul de benignitate malignitate i s preleveze biopsii. Biopsia ulcerului gastric este obligatorie pentru a i se stabili benignitatea Examenul radiologic al ulcerului poate fi o metod complementar de diagnostic, mai ales atunci cnd se bnuiete o tulburare de evacuare gastric (stenoza piloric).Metoda radiologic este ns nvechit i a fost nlocuit cu endoscopia. n stadiul actual al medicinei, nu este permis ca un ulcer gastric s fie diagnosticat doar prin bariu pasaj, fr o confirmare i o biopsiere endoscopic. De asemenea, exist suficiente ulcere superficiale nevizualizate prin radiologie, uor de diagnosticat endoscopic. Utilizarea eventual a unui bariu pasaj n dublu contrast (cu insuflare de aer) poate crete randamentul diagnostic, fr ns a-l egala pe cel al endoscopiei. Alte metode diagnostice mai vechi, cum ar fi chimismul gastric bazal sau stimulat, sunt fr utilitate practic la ora actual. Determinarea Helicobacter Pylori - agent cauzal al majoritarii ulcerelor gastro-duodenale, este un element diagnostic obligatoriu n strategia evalurii ulcerului, avnd drept scop o atitudine terapeutic ulterioar. Determinarea HP se face prin metode directe i metode indirecte: -metodele directe necesit endoscopie cu prelevarea unor biopsii gastrice, din care HP este determinat histologic (coloraii speciale), prin testul ureeazei (ce se bazeaz pe modificarea culorii unui indicator de pH n prezena HP care produce o mare cantitate de ureaza) sau prin cultura (pe medii speciale n mediu microaerofil). -metode indirecte, care nu necesit endoscopie; ele pot fi: determinarea anticorpilor anti Hp din ser sau chiar din snge integral (metoda micropicturii, cu o sensibilitate ceva mai mic) sau testele respiratorii (folosesc isotopul neradioactiv carbon 13 sau pe cel radioactiv carbon 14, cu ajutorul crora se marcheaz ureea; prezena ureazei HP n stomac va desface ureea, iar CO2 marcat va fi expirat i dozat). Anticorpii anti-HP se pot determina i n saliv (test facil), iar eradicarea infeciei HP poate fi determinat mai recent prin determinarea bacteriei n scaun (test introdus n anul 2000).Metodele cele mai sensibile de diagnostic indirect al infectiei HP sunt reprezentate de testele respiratorii (gold standard) i determinarea antigenului HP fecal. Toate aceste teste diagnostice pentru HP au o sensibilitate de peste 90%, cu o bun specificitate, ceea ce permite foarte corect stabilirea etiologiei HP a ulcerului n vederea unui tratament antimicrobian.
25
Diagnosticul diferenial
Pe baza simptomatologiei clinice, diagnosticul diferenial al ulcerului gastroduodenal trebuie fcut cu alte suferine de etaj abdominal superior, cum ar fi: neoplasmul gastric, limfomul gastric (diagnosticabile obligatoriu prin endoscopie cu biopsie), litiaza biliar (diagnosticat prin ecografie), pancreatita cronic sau dispepsia funcional (ulcer like). Diferenierea endoscopic a unui ulcer gastric trebuie fcut cu un neoplasm ulcerat, astfel c biopsierea oricrui ulcer gastric este obligatorie att la diagnostic, ct i la verificarea vindecrii.
Evoluia
Fa de acum 20-30 de ani, evoluia ulcerului gastroduodenal este mult ameliorat. O dat cu apariia noilor antisecretorii deosebit de potente (Blocanii H2 sau Blocanii pompei H+/K+ ATP-aza), evoluia ulcerului este cel mai adesea favorabil, complicaiile s-au redus mult, iar cazurile ce necesit operaie sunt relativ rare. n plus introducerea terapiei anti-HP a dus la diminuarea la maximum a recidivelor ulceroase.
Complicaii
-
Complicaiile posibile ale bolii ulceroase sunt: hemoragia digestiv superioar (manifestat prin hematemez i/sau melen). Este cea mai frecvent complicaie ( 15%). perforaia ulceroas cu apariia abdomenului acut. Penetraia este o perforaie acoperit n organele din vecintate. stenoza piloric (relativ rar dup introducerea terapiei de tip modern). malignizarea ulcerului (posibil eventual n ulcerul gastric, dar niciodat n cel duodenal). Riscul de malignizare al UG este redus.
Prognosticul
Prognosticul bolii ulceroase s-a ameliorat mult n ultimele decenii i mai ales n ultimul deceniu, cnd, printr-o terapie de eradicare corect a HP, riscul de recidiv ulceroas scade sub 10% pe an, fa de o recidivare a ulcerului anual de peste 70% n absena eradicrii HP. Mortalitatea n boala ulceroas este crescut mai ales la pacienii de peste 75 de ani cu HDS.
Tratamentul bolii ulceroase

Fa de conceptul clasic de terapie antiulceroas ultimul deceniu a adus numeroase schimbri.
26
1. Regimul alimentar din boala ulceroas, alt dat sever, a devenit, prin introducerea antisecretoriilor potente, mult mai lax. Doar fumatul s-a dovedit a ntrzia vindecarea endoscopic a leziunii ulceroase. Regimul alimentar i abolirea consumului de cafea nu au dovedit a grbi vindecarea ulcerului. Totui, se poate, recomanda o diet care s evite alimentele acide, iui sau piperate. Excluderea cafelei n plin puseu dureros poate fi recomandat. La pacienii cu ulcer activ se va interzice strict consumul de aspirin, AINS i corticoizi. 2. Terapia medicamentoas. Terapia bolii ulceroase va consta din administrarea de: A) Antisecretorii - blocani de receptori H2 histaminici: ranitidin 300 mg/zi, nizatidin (Axid) 300 mg/zi sau famotidin (Quamatel,Famodar) 40 mg/zi. - blocani ai pompei H+/K+ ATP-aza: omeprazol (Losec, Omeran, Omez, Antra, Ultop) 40 mg/zi, pantoprazol (Controloc) 40 mg/zi, lanzoprazol (Lanzol, Lanzap) 30 mg/zi, rabeprazol (Pariet) 20mg/zi, esomeprazol (Nexium) 40mg/zi. Durata terapiei antisecretorii va fi de 6-8 sptmni, care este durata de vindecare a leziunii ulcerate. B) Protectoare ale mucoasei gastrice - n cazul unui ulcer gastric se poate asocia o terapie de protecie gastric cu sucralfat 4 g/zi (n 4 prize). C) Antiacide - Pentru neutralizarea excesului acid i reducerea simptomelor dureroase, se administreaz medicaie simptomatic de tip Maalox, Almagel, Alfogel etc. Un aspect complet nou aprut n ultimii ani este cel al eradicrii HP. Dac terapia antisecretorie rezolva problema puseului dureros (dar cu recidive ulceroase frecvente n urmtorul interval), n momentul eradicrii HP (la cazurile la care el a fost dovedit prin metode directe sau indirecte) riscul de recidiv ulceroas scade foarte mult (sub 10%/an). Deci cheia bolii ulceroase pare a fi terapia de eradicare a HP. Scheme de tratament al infeciei cu Helicobacter Pylori Indicaiile tratamentului de eradicare a HP sunt cuprinse n Consensul european de la Maastricht (1997), revzut n 2000 (Maastricht II) i respectiv 2005 (Maastricht III), care indic ce categorii de pacieni vor fi tratai (indicaie ferm sau opional). Astfel, ulcerul gastroduodenal actual sau n trecut, reprezint o indicaie ferm de tratament anti-HP.
27
Dei este foarte sensibil la foarte multe antibiotice in vitro, experiena clinic a dovedit c este necesar asocierea medicamentoas complex, pentru a reui eradicarea HP. Schemele ce conin inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, lanzoprazol sau pantoprazol), asociai cu dou antibiotice, sunt indicate. Se folosesc scheme triple sau chiar cvadruple (cu o ansa de a eradica HP-ul de 85-96%). Tripla terapie conine: OAM = omeprazol (40 mg/zi) + amoxicilin (2000mg/zi) + metronidazol (1500mg/zi); sau ideal este asocierea OAC = omeprazol + amoxicilin + claritromicin (macrolid n doza de 1000 mg/zi). Cvadrupla terapie este compus din omeprazol + bismut subcitric (De-Nol) + tetraciclin + metronidazol. n practic, se folosesc scheme de tripl terapie, iar n caz de insucces se trece la cvadrupla terapie. Terapia OAC sau OAM anti HP dureaz, conform Consensului de la Maastricht 7 zile (sau mai recent 10 zile), iar cvatrupla terapie se administreaz 14 zile (omeprazol-De-Noltetraciclina-metronidazol). Sunt unii autori care la descoperirea unui ulcer Hp pozitiv, trateaz doar 7 zile cu terapie anti Hp. n general este ns preferat ca aceast terapie sa fie urmat de un tratament de o lun cu medicaie antisecretorie (blocani ai pompei de protoni). Schemele terapeutice care conin metronidazol au o eficien ce ine de rezistena n acea zona la aceast substan (n rile slab dezvoltate, n care metronidazolul a fost mult utilizat terapeutic, exist o rezisten mare). Verificarea eradicrii HP-ului se poate face prin endoscopie cu biopsie (n care se poate evidenia direct HP-ul) sau prin teste indirecte (ideal este testul respirator sau eventual evidenierea HP n scaun). 3. Tratamentul endoscopic Acest tratament se adreseaz unor complicaii ale bolii ulceroase: Hemostaza endoscopic a ulcerelor hemoragice este metoda de elecie de tratare a HDS din ulcere. Se poate face prin: injectarea de adrenalin 1/10.000, urmat de termocoagulare bipolar de contact (heater probe), plasare de hemoclipuri sau coagulare cu plasm cu argon (APC). Este o metod neinvaziv, extrem de eficient i cu puine complicaii, salvnd pacientul n majoritatea cazurilor de la intervenia chirurgical. Hemostaza prin injectare de adrenalin 1/10.000 determin oprirea hemoragiei, prin efectul vasoconstrictor i prin efectul mecanic compresiv, rezultat prin injectare. Hemostaza prin plasare de hemoclipuri este o metod preluat de la chirurgia clasic, prin care se plaseaz clipuri
28
chirurgicale pe cale endoscopic, la nivelul vaselor vizibile i la nivelul sngerrilor arteriale i venoase, avnd ca efect oprirea spectaculoas a unor hemoragii cu debit mare. Dilatarea endoscopic a stenozelor pilorice se poate face cu balonae pneumatice, evitnd astfel o intervenie chirurgical traumatizant. Mucosectomia leziunilor ulcerate gastrice cu displazie sau chiar cu cancer gastric in situ. Este o metod n plin expansiune, introdus de endoscopitii japonezi, care permite excizia n totalitate a unor leziuni premaligne sau maligne in situ. Are avantajul de a evita o intervenie traumatizant chirurgical, dar necesit o stadializare precis preintervenional prin ecoendoscopie.
4. Tratamentul chirurgical Opiunea chirurgical pentru tratamentul ulcerului a sczut foarte mult, o dat cu apariia tratamentului medicamentos actual. Indicaiile chirurgicale sunt extrem de selective i se adreseaz, n cazul UG, doar formelor refractare la un tratament corect de peste 2 luni, formelor penetrante, hemoragiilor cu risc vital, ce nu pot fi oprite endoscopic, sau ulcerelor la care biopsia relev celule maligne. Pentru UD indicaiile sunt i mai limitate: hemoragii ce nu pot fi oprite endoscopic sau stenoze pilorice, care nu pot fi dilatate endoscopic. Bineneles c perforaia i penetraia sunt indicaii absolute de intervenie chirurgical.
DISPEPSIA FUNCTIONALA Definiie

Dispepsia funcional reprezint o suferin funcional (nu are substrat organic), caracterizat printr-o simptomatologie localizat n
29
abdomenul superior i avnd ca manifestri durerile epigastrice, plenitudinea, balonarea sau disconfortul. Aproximativ 70-80% din pacienii ce se adreseaz medicului gastroenterolog au o simptomatologie situat n abdomenul superior, dar explorrile moderne nu pot pune n eviden prezena unor leziuni organice (ulcer gastro-duodenal, neoplasm gastric, litiaz biliar, pancreatit cronic etc.). Aceti bolnavi sunt cei ncadrai ca avnd dispepsie (disconfort) funcional (adic fr un substrat organic). Restul de 20-30% din pacienii cu simptomatologie abdominal superioar au o dispepsie organic (deci leziuni organice care genereaz suferina).
Etiopatogenia dispepsiei funcionale

Privind etiopatogenia suferinei funcionale n etajul abdominal superior, exist numeroase aspecte insuficient elucidate. Astfel, pentru cazurile cu simptome cvasi-ulceroase se poate incrimina rolul lui Helicobacter Pylori sau al statusului hipersecretor; la cei cu simptome de tip balonare se incrimineaz o tulburare de evacuare gastric (dismotilitate) sau chiar tulburri de percepie senzorial digestiv (pacientul percepe ca anormal o cantitate obinuit de gaz situat n tubul digestiv).
Clasificarea dispepsiei funcionale

Se realizeaz dup simptomul dominant astfel: -dispepsie funcional de tip ulceros (ulcer-like dyspepsia). -dispepsie funcional de tip dismotilitate (dismotility dyspepsia). -dispepsie funcional esenial (essential dyspepsia). n cazul dispepsiei funcionale de tip ulceros, predomin durerea epigastric, disconfortul, adesea foamea dureroas, dar endoscopia digestiv superioar relev absena ulcerului. n cazul dispepsiei funcionale de tip dismotilitate, bolnavul se va plnge de plenitudine epigastric, senzaia de greutate epigastric, balonare, eructaii, dar explorrile digestive vor releva absena leziunilor. Dispepsia funcional esenial va cuprinde un amestec de simptome ce aparin celor dou tipuri de dispepsie descrise anterior.
Diagnostic
Diagnosticul clinic const dintr-o simptomatologie epigastric mai mult sau mai puin zgomotoas, dar la care lipsesc pierderea ponderal, hemoragia digestiv sau anemia (n prezena acestor semne trebuie s ne gndim la o afeciune organic). Tipul de simptome care predomin va permite ncadrarea n una din formele de dispepsie.
30
Diagnosticul paraclinic va consta dintr-o serie de explorri care vor demonstra absena leziunilor organice. Se va ncepe cu o ecografie abdominal va demonstra un colecist fr calculi , un pancreas de aspect normal, un ficat fr modificri. Endoscopia digestiv superioar va arta un esofag, stomac i duoden normale. Irigografia sau colonoscopia nu vor releva modificri colonice. Deci caracterul funcional al dispepsiei va fi demonstrat prin absena leziunilor organice. Aici trebuie spus c utilizarea unor teste vechi (cum este bariu pasajul), nu permite un diagnostic de dispepsie funcional, deoarece exist destul de numeroase ulcere gastroduodenale superficiale ce nu pot fi evideniate prin bariu. Diagnosticul diferenial al dispepsiei funcionale trebuie fcut cu toate leziunile organice ale etajului abdominal superior (esofagita de reflux, neoplasmul esofagian, acalazia, ulcerul gastro-duodenal, neoplasmul gastric, limfomul gastric, pancreatita acut sau cronic, litiaza biliar etc.). De asemenea, diagnosticul diferenial trebuie fcut cu o alt entitate funcional, dar cu localizare n abdomenul inferior, i anume colonul iritabil (caracterizat prin tulburri de tranzit, balonare, senzaie de scaun incomplet, disconfort n abdomenul inferior etc.). Sunt autori care includ dispepsia funcional i colonul iritabil n aceeai entitate tubul digestiv iritabil.
Evoluia
Evoluia dispepsiei funcionale este favorabil, cu perioade mai bune i mai puin bune, legate n general de alimentaie, stres etc. Prognosticul acestei boli este favorabil.
Tratamentul dispepsiei funcionale

Privitor la tratamentul dispepsiei funcionale, el se adreseaz n general simptomelor i va fi administrat la apariia acestora. Tratamentul dispepsiei de tip ulceros se va face cu antisecretorii din clasa blocanilor H2 histaminici (ranitidin 300 mg/zi, famotidina 20-40 mg/zi), administrate n perioadele cu simptome sau blocani ai pompei de protoni (omeprazol 20-40 mg/zi). Sunt discuii cu privire la utilitatea eradicrii infeciei cu Helicobacter Pylori atunci cnd exist dispepsie funcional de tip ulceros, iar microbul este descoperit prin teste directe sau indirecte. La aproximativ jumtate din pacienii la care prin tripla terapie Helicobacterul este eradicat, simptomele pot disprea sau se reduc, dar la restul simptomele rmn. Tratamentul dispepsiei funcionale de tip dismotilitate (entitate foarte frecvent ntlnit n practic) const n general din administrarea de
31
prochinetice. Acestea pot fi cele mai vechi, cum sunt metoclopramidul (1 tb cu 30 minute nainte de mesele principale), sau cele moderne: domperidonul (Motilium 1 tb cu 30 de minute nainte de mesele principale). Se prefer domperionul, deoarece nu d somnolen sau manifestri extrapiramidale. Se pot administra de asemenea fermeni digestivi la mese (Digestal, Mezym forte, Festal, Creon, etc.) sau absorbani ai gazelor intestinale, cum este dimeticonul (Sab-simplex). Tratamentul dispepsiei funcionale eseniale, boal care are simptome din primele dou entiti, va fi cu medicaie ce se adreseaz manifestrilor dominante (durerea sau plenitudinea, balonarea). n toate formele de dispepsie, dac stresul joac un rol n apariia simptomelor, va trebui s se administreze un tratament sedativ uor sau chiar s se recurg la psihoterapie (adesea aflarea de ctre bolnav c nu prezint leziuni organice are un efect psihic pozitiv important).
32
CANCERUL GASTRIC
Cancerul gastric reprezint pentru Romnia o problema important, avnd n vedere frecvena lui nc mare. Neoplasmul gastric reprezint n lume o cauz important de mortalitate prin cancer .
Epidemiologie
Frecvena acestui cancer difer destul de mult dup ariile geografice, fiind n legtur direct cu obiceiurile alimentare (n Japonia frecvena este deosebit de mare). n Europa, este mai frecvent n zonele nordice, tot n legtur cu obiceiurile alimentare (conservarea alimentelor). Acest cancer este de 2-3 ori mai frecvent la brbat dect la femeie, iar frecvena crete cu vrsta (vrsta medie la diagnostic este de peste 60 de ani). Apare rareori sub vrsta de 45 de ani. Frecvena acestui cancer a nceput s scad n ultimul deceniu, odat cu eradicarea tot mai frecvent a HP.
Etiopatogenie
n ultimul timp a fost tot mai bine stabilit relaia dintre infecia cu Helicobacter Pilory (HP) i cancerul gastric. OMS consider HP ca oncogen de rangul I . Faptul c de peste un deceniu s-a trecut la eradicarea acestei infecii a fcut ca n lume tendina n ultimul timp s fie de scdere a incidenei acestui cancer (lucru mai vizibil n rile avansate socio-economic).
Factorii de risc pentru cancer gastric sunt reprezentai de: obiceiurile alimentare: coninutul crescut de nitrozamine din alimentele conservate prin sare i fum, sunt factori favorizani pentru neoplasm gastric; n schimb, alimentaia bogat n fructe i legume cu coninut de vitamine C i A, protejeaz stomacul. factorul genetic: existena unei predispoziii familiale pentru acest tip de neoplasm. standardul economico-social sczut poate fi un factor favorizant, probabil prin alimentaie, infecie HP etc. infecia cu Helicobacter Pylori: este tot mai mult demonstrat ca participnd la etiopatogeneza neoplasmului gastric. HP a fost ncadrat recent, de OMS, drept carcinogen de ordinul I, recunoscndu-i-se astfel implicarea n etiopatogenia acestui neoplasm. Intervenia Hp se
33
realizeaz prin inducerea gastritei atrofice cu metaplazie intestinal, ceea ce reprezint un potenial evolutiv spre displazie i neoplazie. Afeciunile gastrice predispozante pentru cancer gastric sunt: gastrita cronic atrofic: cel mai adesea n legtura cu infecia Hp; pe acest fond apar adesea leziuni displazice, care evolueaz de la displazie uoar la sever (aceasta din urm considerat de fapt un adevrat cancer intra-epitelial). polipii adenomatoi gastrici: reprezint o stare premalign, mai ales cei cu dimensiuni mai mari (peste 1 cm, iar cei peste 2 centimetri au anse mari de malignizare). De aceea, se indic polipectomia endoscopic a acestor polipi n momentul descoperirii lor. rezecia gastric n antecedente (pentru ulcer) reprezint un factor de risc, n general la mai mult de 15 ani de la rezecie. De obicei, se constat o stomit inflamatorie, ct i leziuni de gastrit a bontului gastric, ce pot degenera malign. De aici necesitatea urmririi endoscopice a stomacului operat la mai mult de 15 ani de la rezecia chirurgical. gastrita cu pliuri gigante Mntriere are un risc de aprox. 15% de a se transforma malign. ulcerul gastric reprezint un risc mic de malignizare, cel mai adesea poate fi vorba de confuzie diagnostic endoscopic, unele neoplasme putnd avea i ele perioade de epitelizare ( cancer ulcerat). Exist obligativitatea ca la fiecare endoscopie s se biopsieze multiplu fiecare ulcer gastric i de asemenea ca vindecarea ulcerului gastric s fie verificat endoscopic (cu biopsie din cicatrice). De reinut posibilitatea existentei unor cancere ulcerate, susceptibile de cicatrizare sub tratament medical.
Tabloul clinic al cancerului gastric

Tabloul clinic al cancerului gastric poate fi polimorf, depinznd de ct de avansat este. Simptomele cele mai frecvente sunt: epigastralgia, apetitul capricios ce poate merge pn la inapetena total (eventual refuzul complet de a consuma carne), pierderea ponderal progresiv, anemia feripriv. Durerea epigastric poate s mimeze simptomele ulcerului, cu durere postprandial, care cedeaz adesea la pansamente gastrice. Pierderea ponderal poate ajunge n formele avansate pn la caexie neoplazic. Mai rar, poate aprea o hemoragie digestiv (hematemeza i/sau melena), care la endoscopie va permite diagnosticarea unui neoplasm gastric. n formele avansate se poate palpa o mas epigastric.
34
Nu rareori neoplasmul gastric poate fi descoperit pornind de la un sindrom anemic, chiar uor sau moderat, cu sau fr simptome dispeptice. Pot aprea sindroame paraneoplazice: flebite migratorii, acantosis nigricans etc. Cancerul gastric precoce este de obicei asimptomatic, sau pot aprea discrete simptome dispeptice. De aceea, descoperirea lui se face cel mai adesea ntmpltor, cu ocazia unei endoscopii efectuate pentru o simptomatologie epigastric.
Tabloul anatomopatologic al cancerului gastric

Histologic, cancerul gastric este un adenocarcinom, cu un grad de difereniere variabil. Cu ct este mai slab difereniat, cu att este mai agresiv. Exist unele neoplasme cu aspect histologic de inel cu pecete (deosebit de agresive). Macroscopic: neoplasmul poate avea un aspect protruziv burjonant, un aspect ulcerat i unul infiltrativ. Aspectul protruziv burjonant, sngernd, este tipic pentru malignitate. Cel ulcerat are n general margini neregulate, infiltrate, dure i trebuie difereniat endoscopic de ulcerul gastric (prin biopsie endoscopic multipl). Tipul infiltrativ de cancer (linita plastic) realizeaz o infiltrare difuz, ntins a peretelui gastric, cruia i confer rigiditate, i trebuie deosebit de limfomul gastric. Extensia transparietal a cancerului gastric este n general precoce, cu invadarea organelor vecine (corp pancreatic, colon transvers). De asemenea, extensia pe cale limfatic este rapid, cu prinderea teritoriilor de drenaj limfatic gastric i apoi la distan. Metastazarea se face cel mai frecvent n ficat i plmn. Uneori poate aprea peritonita carcinomatoas. (tumor, nodul ganglionar, metastaz) permite stabilirea prognosticului i a atitudinii terapeutice: -tumora: T1 prinderea mucoasei i submucoasei; T2 prinderea muscularei; T3 prinderea seroasei; T4 prinderea organelor din jur. -adenopatia: N0 lipsa invaziei ganglionare; N1 prinderea ganglionilor de vecintate (pn la 3 cm de tumor); N2 prinderea ganglionilor la distan. -metastaze: M0 absena metastazelor; M1 metastaze la distan.
35
Stadializarea TNM
Diagnosticul cancerului gastric

Cel mai adesea se pornete de la un sindrom dispeptic, epigastralgie, pierdere ponderal progresiv sau de la un sindrom anemic neelucidat. Prezena agregrii familiale de cancer gastric sau a unor leziuni precanceroase cunoscute poate atrage atenia. Examenul obiectiv este de obicei srac, dar n formele avansate va permite palparea unei mase epigastrice sau/i a unor adenopatii supraclaviculare (semnul Virchow). Examenele paraclinice: - biologic, se va remarca de obicei o anemie feripriv, moderat sau sever. Exist ns neoplasme gastrice, care pot merge fr anemie (linita plastic). -gastroscopia este metoda diagnostic de elecie. Aceasta permite vizualizarea leziunii, aprecierea caracterelor ei (friabilitate, sngerare) i preluarea de biopsii multiple pentru confirmarea obligatorie a diagnosticului histologic. Din punct de vedere endoscopic, cancerul gastric avansat poate fi : protruziv, ulcerat sau infiltrativ (uneori tipurile acestea se pot intrica). Cancerul gastric incipient (superficial - cel care prinde doar mucoasa i submucoasa) se clasific din punct de vedere endoscopic (clasificarea japonez): -tipul I - protruziv -tipul II- superficial: II a supradenivelat II b plan II c deprimat -tipul III- excavat. n general diagnosticarea cancerului gastric incipient (superficial) este rar n Europa, unde boala se descoper, n genere, ntmpltor. n schimb, n Japonia, ar cu endemie mare de neoplasm gastric i unde cutarea endoscopic este activ (screenig n populaie general peste 40 de ani), descoperirea este relativ frecvent. Bineneles c i prognosticul postoperator al cancerului gastric va depinde de stadiul descoperirii bolii. n cazul cancerului gastric incipient supravieuirea la 5 ani dup operaie este de 95%. -bariu pasajul gastric este n general o metod depit diagnostic, adresndu-se n general neoplasmelor avansate sau cazurilor cu linit plastic (aici ajutorul diagnostic este bun, adesea superior endoscopiei). Examenul radiologic nu poate diagnostica cazurile incipiente de boal i nu permite preluarea biopsiei. Se prefer endoscopia diagnostic per primam i nu verificarea unui examen radiologic dubios, din cauza riscurilor de scpare diagnostic a radiologiei.
36
-ecografia transabdominal poate evidenia prezena unor metastaze hepatice sau eventual a unor adenopatii perigastrice. Uneori, efectuarea unei ecografii abdominale ntmpltoare poate descoperi o mas epigastric in cocarda, ceea ce poate sugera un neoplasm gastric (verificarea endoscopic ulterioar este obligatorie). -echo-endoscopia permite stadializarea T (tumora) prin aprecierea extensiei parietale gastrice (prinderea straturilor), dar i prezena ganglionilor locoregionali.
Prognostic
Prognosticul cancerului gastric depinde de extensia TNM, de tipul histologic (slab sau bine difereniat), de vrsta pacientului. Supravieuirea este foarte bun doar n cancerele superficiale (95% la 5 ani). Operabilitatea cu intenie de radicalitate a cancerului gastric se poate realiza doar la 1/3 din cazuri, iar la acetia supravieuirea la 5 ani este de aprox.25%.
Tratament
A. Chirurgical. Tratamentul de elecie i radical al cancerului gastric este chirurgia. Se realizeaz gastrectomia cu limfadenectomie. De obicei, se realizeaz o gastrectomie subtotal sau total (cu esojejunostomie), depinznd de localizarea i extensia tumoral. B. Endoscopic. Cancerele depite chirurgical pot eventual beneficia de un tratament endoscopic hemostatic cu argon Beamer (APC) sau aplicarea unor proteze endoscopice, n neoplasmele stenozante (cu rol paleativ). De asemeni, se poate practica mucosectomia endoscopic la formele de cancer gastric incipient in situ (ce prind doar mucoasa). Aceasta const n injectarea de ser fiziologic sub leziunea neoplazic i transformarea ei ntr-un pseudopolip sesil, care apoi va fi efectiv polipectomizat. Piesa rezecat endoscopic va fi examinat morfopatologic n totalitate, pentru a se vedea dac rezecia a fost radical. C. Chimioterapia. Chimioterapia postchirurgical este de obicei indicat, mai ales n formele mai avansate, i cuprinde mai multe cure de adriamicin cu 5-FU. n general ns prognosticul cancerului gastric rmne rezervat. De aceea, se ncearc gsirea unor protocoale de descoperire precoce a cancerului gastric, de ndeprtare endoscopic a leziunilor precanceroase (polipi gastrici), de urmrire endoscopic periodic a stomacului operat (dup 15 ani de la rezecie).
37
O problem mai spinoas este aceea a infeciei cu Helicobacter Pylori, carcinogen de ordinul I (dup OMS) pentru neoplasmul gastric. Se pune problema eradicrii acestei bacterii la unele categorii de pacieni (Consensul de la Maastricht), inclusiv la descendenii pacienilor cu neoplasm gastric sau la pacienii cu rezecii gastrice anterioare. Dezvoltarea n viitor a unui vaccin mpotriva HP va rezolva probabil multe din problemele legate de cancerul gastric.
38
BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE (INFLAMMATORY BOWEL DISEASE) Definiie

Bolile inflamatorii intestinale au drept caracteristic inflamaia intestinal i sunt reprezentate de boala Crohn i de colita ulcerativ (sau rectocolita ulcero-hemoragic).
Epidemiologie
Aceste boli digestive sunt relativ rspndite n rile dezvoltate din emisfera nordic, cu existena unui evident gradient nord-sud (mult mai rspndite n Scandinavia dect n Peninsula Iberic), dar i a unui gradient vest-est (al dezvoltrii, al civilizaiei). De aceea, n Romnia, chiar dac RUH a existat cu o oarecare frecven, totui formele severe sunt rare. Privind boala Crohn i ea este nc rar, dar n ultimii ani, o dat cu occidentalizarea vieii de la noi (mod de alimentaie), se constat o cretere a frecvenei. S-a pus ntrebarea dac aceste maladii nu erau frecvente la noi sau nu erau diagnosticate? Prima ipotez este mai plauzibil, deoarece bolile evolund timp ndelungat, nerecunoscute i deci netratate, ajung ntotdeauna la complicaii chirurgicale (mai ales b. Crohn). Dei tabloul celor dou afeciuni se poate asemna adesea, uneori chiar suprapunndu-se, totui, n general, ele au destul de multe deosebiri i de aceea le vom trata separat.
RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGIC Definiie

Reprezint o boal inflamatorie intestinal, caracterizat prin atacuri recurente de diaree cu mucus i snge, alternnd cu perioade de acalmie. Alte denumiri sunt: rectocolita hemoragic sau colita ulcerativ (n englez ulcerative colitis).
Tablou clinic
Tabloul clinic este caracterizat prin manifestri digestive i extradigestive.
39
Manifestrile digestive constau din episoade de diaree cu snge, mucus i puroi. Mai apar durerile abdominale, tenesmele i crampele abdominale. Palparea abdomenului este dureroas n hipogastru sau pe traiectul colonic. De obicei episoadele diareice au un numr de scaune de 3-10/zi (rareori mai multe), iar n puseele severe adesea pot aprea doar emisii de snge, mucus i puroi. n afara episoadelor acute, scaunul poate fi chiar normal, sau se ajunge, eventual, la 2-3 scaune, dar de obicei fr snge. Manifestrile extradigestive sunt: anemia secundar pierderii sanguine, febra sau subfebrilitatea n puseu, pierderea ponderal, astenia. Uneori pot aprea artrita, eritemul nodos, uveita (relativ rar). Alte afeciuni ce pot aprea concomitent, dar n legtur cu RUH, sunt: colangita sclerozant (ne vom gndi la ea cnd un astfel de pacientul are un sindrom colestatic), bolile hepatice, amiloidoza secundar, spondilita anchilozant.
Fiziopatologie
n fiziopatologia IBD sunt incriminai mai muli factori. Acetia ar fi: a) factori de mediu b) factori imunologici c) factori genetici a) Factorii de mediu: microflora intestinal normal Mult vreme s-au cutat ageni patogeni care ar putea explica apariia bolii. Acetia au fost diveri ageni virali sau bacterieni (cum ar fi micobacterium). La ora actual se consider c nsi flora intestinal normal poate deveni un trigger pentru apariia bolii prin anularea, la un moment dat a toleranei imune normale a mucoasei intestinale. Trebuie cunoscut c intestinul dezvolt n mod normal o toleran la antigenele microbiene ale florei intestinale. Pierderea acestei tolerante va duce la apariia bolii. b) Factorii imunologici: defecte ale imunitii locale la nivel de mucoas Sistemul imun mucos normal are remarcabila capacitate de a recunoate imunogenii la care are toleran i a-i respinge pe ceilali. Acest lucru se realizeaz printr-o fin balan ntre mecanismele proinflamatorii i cele antiinflamatorii. Celulele epiteliale intestinale au capacitatea de a produce citokine prin intermediul activrii macrofagelor. Aceste citokine, proinflamatorii sunt TNF alfa (tumor necrosing factor), IL-1, Il-6, IL-8 (inter-leukine) etc. Particip de asemenea, n mecanismul imun, i limfocitele.
40
c) Factorii genetici: la ora actual se consider cert c n patogeneza IBD intervine predispoziia genetic. n acest sens, exist o agregare familial de IBD, 10-20% din pacienii cu IBD au o rud cu aceeai boal. Exist totodat, o diferen etnic pentru IBD: astfel, ea este mai frecvent la albi i de 3-4 ori mai frecvent la evrei dect la ne-evrei. Ca o concluzie etiopatogenetic, IBD apare sub aciunea factorilor de mediu (care acioneaz ca un trgaci- trigger), pe un fond de predispoziie genetic. Natura factorilor de mediu nu este nc exact cunoscut, dar se pare c flora normal poate fi incriminat, dar cu pierderea tolerantei imune mucoase la antigenii microbieni ai florei normale.
Examene paraclinice
Examene paraclinice, care particip la diagnosticul de RUH, sunt: investigaiile biologice i investigaiile ce evideniaz modificri morfologice. Datele de laborator ce apar modificate n puseu sunt: prezena anemiei de tip feripriv, cu hipocromie i sideremie sczut, hipoalbuminemie prin pierdere, sindrom inflamator prezent (creterea VSH-ului, leucocitoza uneori, proteina C reactiva crescut). Coprocultura este util pentru a exclude o cauz infecioas cum ar fi dizenteria bacterian. Datele endoscopice sunt absolut necesare, deoarece aspectul rectocolonic demonstreaz uor diagnosticul. Tipice pentru RUH sunt afectarea totdeauna a rectului (recto-colita) i caracterul continuu al leziunilor endoscopice. De aceea, efectund o simpl rectoscopie, diagnosticul poate fi sugerat macroscopic, urmnd a fi apoi confirmat bioptic. La endoscopie, este aspectul tipic n puseu de mucoas care plnge snge. Mucoasa este friabil, cu ulceraii superficiale, cu eritem difuz, cu pierderea desenului vascular tipic, acoperit de mucus i puroi. n formele cronice apare aspectul de pseudopolipi inflamatorii. n timpul remisiunii, aspectul este diferit, deoarece fragilitatea mucoasei este mai redus, eventual persistnd sngerarea la atingere cu endoscopul. Mucoasa are un desen vascular ters sau absent, iar pseudopolipii pot fi prezeni. Pentru evaluarea extinderii recto-colitei, efectuarea colonoscopiei totale este obligatorie.De multe ori, n faa unui puseu sever de rectocolit, ncepem explorarea cu o simpl rectoscopie, care ne pune diagnosticul endoscopic, urmnd ca ulterior, cnd apare o ameliorare clinic s realizm colonoscopia total, pentru stabilirea exact a extensiei colonice.
41
Biopsia din mucoasa rectocolonic este obligatorie pentru diagnostic, ea demonstrnd infiltrat inflamator cu polimorfonucleare la nivelul mucoasei (nu a tuturor straturilor), prezena criptabceselor, exulceraii. Aceasta permite i aprecierea severitii leziunilor Examenul radiologic, ca metod clasic de diagnostic, va arta modificri mai ales n formele cronice, unde modificrile colonice sunt mai evidente. Vor aprea astfel la irigografie, n formele cronice, un aspect granular al mucoasei afectate, pseudopolipii, pierderea haustraiilor colonice normale, cu apariia unui aspect tubular al colonului. Irigografiei este pertinent n formele cronice, unde poate evalua mai grosier ntinderea bolii inflamatorii colonice.Metoda radiologic i-a pierdut cu timpul valoarea n explorarea colonului. Ecografia transabdominal poate fi util, prin aprecierea grosimii peretelui colonic patologic, n evaluarea din faza acut (atunci cnd colonoscopia poate avea un risc crescut de perforaie) a extensiei colonice. Se va msura pn unde mucoasa colonic este ngroat peste 5 mm (cel mai adesea avnd 7-10 mm grosime), putndu-se astfel aprecia destul de bine extensia colonic. Aprecierea ecografic transabdominal a modificrilor colonului necesit un ecografist cu o bun experien n acest domeniu.
Diagnosticul pozitiv se va pune pe baza prezenei diareei cu snge, mucus i puroi, apoi pe temeiul aspectului endoscopic (rectosigmoidoscopie rigid sau flexibil ori colonoscopie), urmate de confirmarea prin biopsie. Forme clinice
- Forma fulminanta - Forma cronic intermitent (cu episoade acute, pe fondul unor remisiuni aproape complete sau chiar complete). - Forma cronic continu (mai rar, dar n cretere n ultima perioad). Aprecierea severitii se face dup numrul de scaune i dup intensitatea semnelor clinice (clasificarea lui Trulove ). Astfel, avem forme uoare, medii i severe: forma uoar prezint pn la 4 scaune/zi, cu doar puin snge i mucus, starea general este bun, fr febr sau denutriie, iar anemia este discret; forma medie, cu 4-6 scaune/zi, anemie, subfebriliti;
42
forma sever cu peste 6 scaune/zi, febra peste 38 grade C, anemie i hipoalbuminemie, snge n cantitate mare n scaun, stare general proast. Dup localizarea RUH, exist mai multe forme: proctita sau proctosigmoidita (localizare rectal sau rectosigmoidian); colita stng (afectare pn la unghiul splenic); pancolita (afectarea ntregului colon).
se va face cu urmtoarele
afeciuni: neoplasmul de colon, mai ales cel stng, care merge adesea cu rectoragie. Aceast afeciune este prima la care trebuie s ne gndim la un vrstnic cu rectoragie, iar examenul endoscopic va trana diagnosticul; dizenteria bacterian sau alte cauze infecioase: Salmonella, Shigela, Campilobacter jejuni, Clostridium difficile (colita pseudomembranoas), care se pot asemna clinic i parial endoscopic, iar coprocultura va demonstra germenul; colita ischemic - diagnostic endoscopic i bioptic; colita de iradiere - istoric de iradiere abdominal terapeutic; colita colagen sau colita limfocitar - boli diareice cronice (dar fr emisie de snge), la care aspectul endoscopic este normal (se mai numesc colite microscopice), dar biopsia va releva prezena unei benzi colagene submucoase sau a unui infiltrat bogat limfocitar; boala Crohn, despre care vom vorbi pe larg mai trziu; ea este caracterizat prin faptul c are leziuni discontinue (RUH are leziuni continue), endoscopic apar ulceraii adnci, uneori lineare, leziunile histologice prind ntreg peretele (n RUH doar mucoasa) i sunt leziuni granulomatoase. Boala Crohn poate prinde orice segment al tubului digestiv, dar ceva mai frecvent ileonul terminal i colonul.
Evoluie
Evoluia este sub forma unor episoade de acutizare, cu durat variabil, de obicei sptmni sau luni, urmat de remisiune.
Complicaii
Complicaiile posibile pot fi:
43
megacolonul toxic - destul de rar n zona noastr geografic i care este un puseu deosebit de grav, cu febr, scaune afecale, leucocitoz, abdomen acut (perforaie cu peritonit), deshidratare sever; stenoze intestinale (rare); sngerare masiv cu anemie sever; cancer de colon (n timp exist risc crescut); manifestri extradigestive severe.
Tratamentul
A. Igieno-dietetic. Regimul alimentar n puseu va fi unul de cruare digestiv, cu evitarea laptelui i a lactatelor (smntn, brnzeturi fermentate), a legumelor i fructelor crude, a dulciurilor concentrate. In puseele deosebit de grave se poate apela la nutriia parenteral pentru cteva zile. B. Tratamentul medicamentos depinde de intensitatea puseului. n puseele severe se ncepe cu alimentaie parenteral, cu corecie lichidian i electrolitic, cu corticoterapie, de obicei i.v., n doze de 250500 mg hemisuccinat de hidrocortizon/zi (apoi Prednison oral 1 mg/kg corp/zi) i, n formele septico-toxice, antibioterapie, n special pe anaerobi (Metronidazol). n formele medii de RUH (4-6 scaune/zi sau mai multe), tratamentul este cu prednison n doze de 40-60 mg/zi (depinde de sex, greutate corporal, intensitatea puseului); dozele se scad cu aprox.5-10 mg/sptmn, astfel c dup aprox 4-6 spt se ajunge la o doz de ntreinere de 10 mg.. Alternativa este tratamentul cu Salazopirin 4-6 g/zi sau, mai modern, acid 5-aminosalicilic (Mesalazin), n doz de 3-4 g/zi (Salofalk, Pentasa, Asacol) - acesta reprezentnd componentul activ al salazopirinei, iar efectele adverse sunt reduse (n special cele digestive). n formele distale (rectosigmoidiene), se poate administra un tratament local cu supozitoare, spum sau microclisme cu salazopirin sau cu 5-aminosalicilic (Salofalk supozitoare 3x1/zi sau microclisme) sau corticoid topic (Budesonid). n formele uoare, se administreaz un tratament cu mesalazin (5 ASA) 1,5-2 g/zi sau salazopirin 3-4 g/zi. Tratamentul de atac al RUH va fi urmat de un tratament de ntreinere, cu doze mai reduse, pe o perioad de pn la 6 luni (avnd ca scop prevenirea recidivelor). n formele cronice continue tratamentul este indefinit. Uneori, n caz de insucces terapeutic cu corticoterapie sau Mesalazin, este necesar introducerea imunosupresoarelor-Azatioprin
44
(Imuran 2-3 mg/kg corp, deci 100-150 mg/zi). Este vorba de formele corticorezistente. n formele cronice discontinue se trateaz puseul acut cu doze mai crescute, iar n momentul remisiunii endoscopice i histologice, se trece la doze de ntreinere. ntreinerea se face cu doze de salazopirin de aprox. 23 g/zi sau Salofalk, doze de 1,5 g-2g/zi. Supravegherea endoscopic, alturi de cea clinic poate fi util pentru alegerea tratamentului, stabilirea dozelor i durata de tratament. Biopsia endoscopic poate aprecia mai bine efectul antiinflamator al terapiei i decide diminuarea dozelor. Trebuie reinut c exist remisiuni clinice, endoscopice i histologice. Este util s se aprecieze alturi de remisiunea clinic (reducerea numrului de scaune, dispariia sngelui i a mucusului din scaun, dispariia tenesmelor rectale), i remisiunea endoscopic (mucoasa devine aproape normal, eventual rmne o granulaie a ei sau o dispariie a desenului vascular normal). La fiecare endoscopie, trebuie prelevate biopsii pentru aprecierea stingerii procesului inflamator (biopsia are rol important n conducerea terapiei). C. Tratamentul chirurgical este rar (foarte rar la noi) n caz de megacolon toxic, uneori perforaie sau sngerare necontrolat terapeutic. Se practic colectomia total sau proctocolectomia. Dezvoltarea cancerului colorectal poate aprea la mai mult de 10 ani de boal, n caz de pancolit (ntreg colonul prins) i cu displazii epiteliale severe. De aceea, supravegherea endoscopic este obligatorie la cazurile de RUH cu evoluie ndelungat.
45
BOALA CROHN Definiie

BC este tot o afeciune inflamatorie cronic a tubului digestiv, pe care va trebui s o detaliem puin, pentru a ne face o imagine ct mai corect asupra ei. Astfel, pentru a contrazice o concepie clasic de ileit terminal, trebuie spus c BC cuprinde ileonul terminal doar la aprox. 30% din cazuri, la aprox. 50% exist afectare ileo-colonic, iar uneori e afectat doar colonul. De fapt, orice segment al tubului digestiv poate fi afectat (inclusiv esofagul, stomacul, duodenul sau apendicul, dar mult mai rar).
Etiopatogenie
Etiopatogenia nu este clar cunoscut, existnd mai multe teorii etiologice. Au fost evocate implicarea unor bacterii (micobacterium, pseudomonas), rolul unor virusuri, alergia alimentar, factorii de mediu ca i fumatul sau agenii industriali; factorii genetici (familiali sau etnici) particip la apariia i ntreinerea bolii. Astfel, predispoziia genetic pentru BC este mare, risc crescut, la populaia evreiasc. Rolul factorilor imuni (umoral i celular), al stresului n declanarea unor pusee este cunoscut.
Tablou clinic
Tabloul clinic poate fi ters sau absent, iar uneori poate fi sugestiv pentru boal. Ceea ce este important, este s ne gndim la aceast entitate clinic, s-i cutm semnele pentru diagnostic. Semnele clinice tipice sunt: digestive: - diareea (fr snge) - dureri abdominale - malabsorbia - leziunile perianale (fistule perianale adesea delabrante). extradigestive: - febr sau subfebriliti - astenia - pierdere ponderal - artrita - eritem nodos - uveita etc.
46
Contextul clinic n care ne putem gndi la aceast boal sunt: diareea cronic (chiar dac sunt doar 2-4 scaune/zi), cu subfebrilitate, astenie, leziuni perianale (fistule delabrante). Examenul clinic poate releva un abdomen difuz dureros la palpare, uneori palparea unei mase n fosa iliac dreapt, prezena unor fistule cutanate. Trebuie remarcat c, totdeauna cnd palpm o mas tumoral abdominal ea trebuie evaluat, deoarece e posibil sa fie un neoplasm.
Diagnostic
Diagnosticul bolii nu este totdeauna uor i adesea avem surpriza ca el s se fac fie intraoperator (cu ocazia unei intervenii pentru o complicaie), fie cu ocazia unei complicaii cum ar fi o fistul digestiv. Mijloacele de diagnostic nu sunt totdeauna la ndemn (cum ar fi colonoscopia total cu ileoscopia), ceea ce explic adesea pierderea diagnostic nc mare. Diagnosticul se bazeaz n primul rnd pe endoscopie cu biopsie. Se vor descoperi leziuni aftoide, ulceraii adnci, lineare, aspect al mucoasei n piatr de pavaj-ulceraiile n mucoasa inflamat vor mpri mucoasa sub aspectul unui pavaj, cu prezena unor zone de stenoz inflamatorie. Aceste leziuni pot fi n ileonul terminal, colon, dar i n esofag sau duoden. Deci, se vor folosi colonoscopia total cu evaluarea ileonului terminal, dar i gastro-duodenoscopia. Biopsia este obligatorie, ea relevnd aspectul inflamator transmural (deosebit de aspectul din RUH) de tip granulomatos. Prezena ulceraiilor profunde, a fibrozei, fisurilor este regula. Examinarea radiologic, mai puin fidel, este util acolo unde endoscopia nu este accesibil. Se poate utiliza irigografia cu reflux ileal, sau enteroclisma (administrare de bariu prin sond duodenala) pentru a demonstra leziunile ileonului terminal sau chiar bariu pasaj, cu urmrire la 1,2,3 i 4 ore. Aspectul patologic: pietre de pavaj n ileonul terminal, prezena unor zone de stenoz i dilatare supraiacent, prezena de fistule. Enterocapsula reprezint cea mai nou achiziie diagnostic pentru evaluarea intestinului subire. Capsula, de dimensiunile unei capsule de medicament, se nghite i transmite imagini din tubul digestiv cu ajutorul unui sistem cordless. Preul unei singure capsule de unic folosin este mare, de aproximativ 600 Euro, dar fidelitatea imaginilor achiziionate este foarte bun. Nu este indicat folosirea capsulei endoscopice n suspiciunea de stenoz digestiv,din cauza riscului de impactare a acesteia. Enterocapsula poate releva leziuni de mici dimensiuni din zone altfel neexplorabile de intestin subire.
47
Examinarea ecografic transabdominal va releva ngroarea peretelui intestinal n zona de inflamaie, putnd astfel evalua extinderea zonei afectate. Se pot evalua zonele de stenoz i dilatare, prezena unor eventuale complicaii, ca perforaia, fistulele. Necesit un examinator dedicat, cu experien n domeniul ecografiei digestive. Tabloul biologic n puseu va releva sindromul inflamator cu creterea VSH, leucocitozei, fibrinogenului, proteinei C reactive. Anemia i hipoalbuminemia pot aprea.
Stadializarea bolii
Stadializarea bolii se face dup mai muli parametri, care formeaz indicii Best sau CDAI (Crohn Disease Activity Index). Aceti parametrii ar fi: numrul de scaune/zi, durerile abdominale, starea general, simptomele extradigestive (febra, artrita), folosirea de antidiareice, palparea unei mase abdominale, prezena anemiei i pierderea ponderal.Pe baza CDAI se apreciaz severitatea unui puseu. Mai exist o clasificare a bolii Crohn, elaborat la Viena n 1998 Clasificarea Viena a bolii Crohn: A L B (Age, Location, Behavior): A ( Age at diagnostic ) A1 < 40 ani A2> 40 ani L ( Location) L1 ileonul terminal L2 colon L3 ileo-colon concomitent L4 tractul digestiv superior B ( Behavior) B1 forma ne-stenozant, ne-penetrant (comportament) B2 forma stenozant B3 forma penetrant, fistulizant.
Diagnosticul diferenial se face cu:

-RUH -colita ischemic, colita de iradiere -neoplasmul de colon -apendicita acut.
Evoluie
Evoluia bolii este caracterizat prin recidive. n general, mai mult de 50% din cazuri recidiveaz dup o rezecie iniial. Unele studii au artat c frecvena recidivelor este invers proporional cu intervalul de timp de la diagnostic la prima rezecie.
48
Complicaii
Complicaiile sunt o regul a bolii. Acestea sunt: - stenozele - fistule interne sau externe - perforaia - formarea de abcese - starea septic (rar).
Tratamentul BC
n faza acut a bolii, se ncepe cu prednison (eventual Hidrocortizon hemisuccinat dac este nevoie i.v.), n doz de aprox. 60 mg/zi, scznd doza cu 10 mg/sptmn, astfel c se ajunge la aprox15-10 mg/zi dup cca. 6 sptmni. Se continu cu aprox. 10 mg/zi, timp de 6 luni dac este remisie clinic. n localizrile enterale se poate asocia mesalazina 1,5-2 g/zi. Metronidazolui 500-1000 mg/zi (dar nu mai mult de o lun, mai ales pentru localizrile colonice i n special anorectale) poate fi de ajutor. Tratamentul cronic al BC se va efectua cu Imuran (azatioprin) 2-3 mg/kg corp/zi. Apariia unui nou corticoid cu aciune topic local (Budesonid) i cu efecte sistemice minime, a adus ameliorri terapeutice. Se administreaz mai ales n formele ileale sau ileo-colonice. Doza de atac este de 9 mg/zi, iar cea de ntreinere de 3 mg/zi (tablete de 3 mg) (preparate Budenofalk sau Entocort), tratamentul de atac administrndu-se pentru max.2 luni. In formele corticorezistente, se poate folosi i ciclosporina, n puseul acut. In mod practic, n puseul acut de boal ncepem terapia cu un corticoid oral (Prednison sau Budesonid), iar terapia de ntreinere se face cu Imuran (100-150 mg/zi), care se administreaz 1-2 ani. n formele severe de BC, n special cele fistulizante, se indic un tratament cu medicaie antiTNF (Tumor Necrosis Factor), cu preparatul Remicade (infliximab). Acesta se administraz n perfuzie la 2 sptmni (1-3 administrri), putnd realiza uneori remisiuni spectaculoase. Controlul diareei se poate face cu imodium sau codein. Tratamentul chirurgical se adreseaz n special complicaiilor, cum ar fi stenozele segmentare sau perforaiile sau formelor neresponsive la terapia medicamentoas. Interveniile pot fi rezecii segmentare cu anastomoz sau, mai rar, colectomia cu anastomoz ileorectal sau panproctocolectomia cu ileostomie (n formele recidivante severe i invalidizante). Uneori se ncearc procedee endoscopice de recalibrare a stenozelor (dilatare cu balona).
49
Dup rezecii segmentare, terapia prelungit cu mesalazin sau imuran poate preveni recidivele sau poate s remit puseele.
50
CANCERUL COLORECTAL
Cancerul colorectal reprezint o problem de sntate publica, avnd n vedere c n multe ri europene este primul pe lista neoplaziilor. Chiar dac neoplasmul pulmonar predomina la brbai, iar cel ginecologic la femei, nsumarea pe cele dou sexe face ca, n multe state, neoplasmul colorectal s fie prima cauz de malignitate.
Epidemiologie
n Frana este pe primul loc (15% din totalul cancerelor), iar n Romnia este primul dintre cancerele digestive. Frecvena cancerului colorectal variaz cu zona geografic, fiind foarte frecvent n Europa i SUA, dar mai puin frecvent n America de Sud i Africa. Aceste diferene geografice in n primul rnd de obiceiurile alimentare i n oarecare msur de factori genetici. Incidena acestui cancer este de aproximativ 30-40 la 100000 de locuitori n rile din Europa de vest, iar n Romnia de aprox. 10/100000 locuitori (cu oarecare rezerve asupra raportrii). Privitor la raportul dintre sexe, pentru colon, este aproape egal, iar pentru rect, el este n defavoarea brbailor (B/F aprox. 1,5-2/1). Problema special a acestui cancer este c el este oarecum prevenibil, deoarece la ora actual este clar stabilit filiaiunea neoplasmului (adenom-carcinom), astfel c depistarea endoscopic activ a polipilor i ndeprtarea lor vor preveni apariia. De asemenea, este cunoscut rolul factorului genetic (sindromul Lynch) n apariia neoplaziei de colon.
Etiopatogenie
Pentru neoplasmul de colon sunt stabilii mai muli factori implicai n producerea lui. Astfel exist: -rolul factorilor alimentari -rolul (discutabil) al acizilor biliari -rolul strilor predispozante. a)Factorii alimentari sunt implicai n etiopatogenia acestui neoplasm (pe baza unor studii epidemiologice), considerndu-se ca protectori consumul de verdeuri, dieta cu fibre, calciul i vitaminele. Factori alimentari negativi sunt considerai: excesul de grsimi animale i proteine, carnea roie, alcoolul i aportul caloric excesiv.
51
b)Rolul acizilor biliari n etiopatogenie rmne discutabil, dar exist studii experimentale care le arat implicarea. Unele studii epidemiologico-clinice au artat o relaie intre colecistectomie i creterea frecvenei neoplasmului de colon (mai ales de colon drept). Aceste studii i ateapt confirmarea. c)Strile predispozante pentru neoplasm de colon se consider a fi: -polipii colo-rectali -polipoza colic familial -bolile inflamatorii ale colonului (rectocolita ulcero-hemoragic i boala Crohn cu evoluie ndelungat) -predispoziia familial -sindromul Lynch. Polipii colo-rectali reprezint o situaie frecvent n practica gastroenterologic, astfel c aproape 10% din persoanele de 50 de ani i pn la 30% din persoanele de peste 70 de ani prezint polipi colonici. Aceti polipi pot fi: adenomatoi (adenoame) i hiperplazici. Polipii adenomatoi (polipi adevrai) sunt de mai multe tipuri histologice: tubulari, tubulo-viloi i viloi. Cel mai mare potenial de malignizare l au polipii viloi, iar cel mai mic cei tubulari. Polipii hiperplazici (inflamatori) nu au potenial de malignizare. Evoluia polipilor spre malignitate pare a ine de factori genetici (familiali), factori metabolici (efectul co-carcinogen al acizilor biliari) i factori alimentari (efectul negativ al lipsei verdeurilor i fibrelor). Polipii au un risc malign cu att mai mare, cu ct au dimensiuni mai mari (n general cei peste 2 cm diametrul), cu ct sunt mai numeroi i au la biopsie displazie mai sever. Pornind de la aceste premise privind relaia polipneoplasm, sunt necesare descoperirea prin colonoscopie a polipilor i realizarea polipectomiei endoscopice, realizndu-se astfel cea mai bun profilaxie a neoplasmului recto-colic. Polipoza colic familial reprezint o situaie patologic cu caracter genetic, caracterizat prin prezena a mai mult de 100 de polipi n rectocolon, ce apar naintea vrstei de 30 de ani. Transmiterea genetic este autosomal dominant, iar evoluia polipilor spre cancer este regula. De aceea, sunt necesare cercetarea activ a transmiterii n familiile afectate a acestui defect i realizarea colectomiei totale ct mai precoce, nainte de apariia malignizrii. Bolile inflamatorii ale colonului cu evoluie ndelungat cresc riscul de neoplasm de colon. Acest risc este de aproximativ 10% dup 25 de ani de evoluie a rectocolitei ulcerohemoragice (riscul ncepe s devin
52
semnificativ doar dup mai mult de 10 ani de evoluie a bolii). Riscul este mai mic n caz de boala Crohn cu evoluie ndelungat. Predispoziia familial reprezint un risc crescut pentru descendenii unei familii cu cancer de colon (creterea frecvenei cancerului de 2-3 ori pentru rudele de gradul nti). Sindromul Lynch sau cancerul colorectal nonpolipoidal ereditar (fr trecerea prin faza de polip i cu implicare ereditar important) se caracterizeaz prin prezena la mai muli membri ai unei familii, apariia la vrsta tnr a cancerului i asocierea, deseori, cu alte neoplazii (cel mai adesea ovar i endometru). Criteriile Amsterdam pentru diagnosticul de sindrom Lynch sunt: cel puin 3 membri ai unei familii cu diagnosticul (histologic) de carcinom colonic, dintre care unul s fie rud de gradul I, la o generaie transmiterea s se fac la dou generaii succesive i cel puin la un caz diagnosticul de cancer s fi fost pus sub 50 de ani. Elementele care sugereaz c este un sindrom Lynch sunt descoperirea unui neoplasm de colon la vrst tnr i agregarea familial. n acest sindrom, neoplasmul este adesea situat n colonul drept i poate fi sincron (neoplasm cu alt localizare existnd n acelai timp) sau metacron .
Anatomie patologic
Mai mult de jumtate din cancerele de rectocolon sunt situate n rectosigmoid. n ceco-ascendent apar aprox. 20% din cazuri. Histologic, cancerele de colon sunt adenocarcinoame, care macroscopic pot fi vegetante, ulcero-vegetante sau stenozante. Stadializarea neoplasmului de colon se face fie n sistemul TNM (tumor-nodul-metastaz) sau, mai frecvent, dup clasificarea Dukes, n urmtoarele stadii (A,B,C i D): -stadiul A tumor localizat la mucoas; -stadiul B1 tumor ce ajunge la musculara proprie; -stadiul B2 tumora invadeaz ntreg peretele colonului (fr afectare ganglionar) -stadiul C tumor cu prinderea ganglionilor loco-regionali; -stadiul D metastaze n organe la distan. Supravieuirea postchirurgical depinde de stadiul Dukes n momentul interveniei, ea fiind la 5 ani de aprox.90% n stadiul A i de aprox. 50% n stadiul C.
53
Tablou clinic
Tabloul clinic al cancerului de colon este relativ sugestiv n formele avansate de boal. Semnele cele mai tipice sunt: rectoragia, tulburrile de tranzit, sindromul subocluziv, sindromul anemic. Rectoragia este un semn important i apare mai ales n neoplasmele cu localizare stng (este rar n neoplasmul de cecoascendent). n funcie de localizarea neoplasmului, sngele poate fi rou, viiniu, poate s fie amestecat cu scaunul, s-l tapeteze; poate fi doar emisie de scaun sau scaun cu glere. De mare importan practic este atitudinea pacientului i mai ales a medicului n faa unei rectoragii. Astfel, rectoragia la pacientul adult i vrstnic va fi considerat ntotdeauna ca posibil malign i doar dup excluderea unei cauze serioase se va considera posibilitatea unei boli hemoroidale sau a unei fisuri anale. Folosind aceast strategie vom avea o ansa mai mare de a descoperi n timp util un neoplasm i de a nu ntrzia nejustificat prin supoziia prezenei unor hemoroizi. Tulburrile de tranzit pot sugera uneori un neoplasm de colon. Constipaia rebel i exacerbat poate sugera un neoplasm de colon stng, iar diareea poate aprea n neoplasmul colonului drept. Bineneles c nu orice tulburare de tranzit poate sugera un neoplasm, dar mpreun cu alte semne, mai ales la un vrstnic, poate reprezenta un semnal de alarm. Sindromul subocluziv, cu oprire intermitent i incomplet a tranzitului fecalo-gazos, poate ridica suspiciunea de neoplasm de colon. Sindromul anemic poate fi un semn de neoplasm de colon. Anemia este de tip feripriv (hipocrom, microcitar) putnd fi o anemie uoar sau moderat. Nu este obligatoriu s fie precedat de rectoragie, deoarece pierderile microscopice sunt frecvente. Dar, n faa unui sindrom anemic fr o pierdere sanguin vizibil, trebuie ca medicul s se gndeasc la o pierdere microscopic prin colon i deci la un neoplasm . Neoplasmul de colon este adesea complet asimptomatic, mai ales n stadiile incipiente. Satisfacia descoperirii de ctre medic a unei mase tumorale abdominale (neoplasm avansat) sau a unui ficat tumoral metastatic este nul, deoarece cazul este de obicei depit terapeutic. Din nefericire, exist, totui, cazuri la care diagnosticul de neoplasm de colon se pune cu ocazia unei intervenii de urgen pentru ocluzie intestinal.
54
Diagnostic
Diagnosticul neoplasmului rectocolonic se face prin urmtoarele mijloace diagnostice: -rectoscopia rigid -rectosigmoidoscopia flexibil -colonoscopia -irigografia -testul hemocult. Rectoscopia rigid necesit un rectoscop rigid, metalic i permite examinarea a aprox. 20-25 cm din rectosigmoid. Aparatul nu este scump, tehnica nu este dificil i permite un diagnostic de cancer rectal. mpreun cu tueul anal i anoscopia (care diagnostic patologia canalului anal i a ampulei rectale), poate evalua corect regiunea distal a tubului digestiv. Rectosigmoidoscopia flexibil utilizeaz sigmoidoscopul flexibil (fibroscopul) pentru diagnostic. Permite evaluarea exact a colonului stng (cel mai adesea pn la unghiul splenic al colonului), locul unde se afl 7080% din neoplasmele de colon. Tehnica este relativ facil, pregtirea pacientului se poate face doar cu clisme (2 clisme cu Enemax), iar disconfortul pacientului nu este foarte mare (examenul se face i ambulator). Colonoscopia este metoda ideal de examinare a colonului, deoarece poate vizualiza orice leziune n colon i permite preluarea de biopsii. Permite i msuri terapeutice, cum ar fi polipectomia endoscopic (profilaxie secundar a neoplasmului de colon). Colonoscopia este o tehnic medical laborioas, relativ scump, cu disconfort pentru pacient (relativ dureroas) i o pregtire a colonului special (purgaie cu 3-4 litri de Fortrans n preziua examenului). Este singura care poate evidenia leziuni vasculare ale colonului (angiodisplazia colonului), anemia neexplicat, i poate face i hemostaza endoscopic. Irigografia evideniaz colonul prin opacifierea retrograd a colonului cu substana baritat. Tehnica n dublu contrast (utiliznd i aer) este util. Nu permite biopsie din leziunile suspecte i nu permite msuri terapeutice (polipectomie). Tehnica a fost metoda cea mai rspndit de evaluare a colonului, dar are o sensibilitate diagnostic net inferioar colonoscopiei. Metoda este tot mai mult nlocuit de colonoscopie, odat cu creterea numrului de centre de endscopie de calitate. Mai nou, folosirea CT spiral (Colonoscopie virtual sau colonografie CT), permite pe baza unui CT abdominal , reconstrucia virtual a colonului i care permite diagnosticul patologiei de tip neoplasm sau polipi colonici. Metoda este n dezvoltare , are dezavantajul
55
lipsei posibilitilor de preluare de biopsii din leziuni i a posibilitilor de polipectomie. Echoendoscopia (ecografia transrectal) permite aprecierea extensiei n straturi a neoplasmului i se foloseste pentru aprecierea extensiei tumorale, mai ales n regiunea rectal (ecografie transrectal). Testul Hemocult permite determinarea hemoragiilor oculte n scaun. Este un test screenig, populaional i se adreseaz persoanelor asimptomatice i care are ca scop descoperirea persoanelor suspecte, ce vor fi supuse apoi examinrilor endoscopice. Testul Hemocult este recomandat se fie fcut anual, n general dup vrsta de 50 de ani. Testul Hemocult II, mai modern, nu necesit o pregtire special (regim fr carne) i are o sensibilitate superioar, iar testul hemocult imunologic evideniaz n scaun prezena hemoglobinei umane. Testele genetice din scaun, care urmresc evidentierea ADN-ului modificat, sunt teste moderne de screening (dar mult mai costisitoare).
Diagnosticul diferenial al cancerului de colon

Problemele de diagnostic diferenial ale acestei afeciuni sunt date n special de diferenierea rectoragiei. Principalele cauze sunt: -boala hemoroidal i fisura anal -boala Crohn -rectocolita ulcerohemoragic -diverticuloza colonic -colita ischemic i colita radic (postradioterapie) -angiodisplazia colonic (sngerare predominant n colonul drept, la vrstnici, prin leziuni de tip angiomatos). n faa unui sindrom anemic, se va cuta dac anemia este de tip feripriv, iar n aceast situaie, cauza cea mai probabil i mai puin evideniabil ine de tubul digestiv (esogastric, intestin sau colon).
Evoluie
Evoluia neoplasmului de colon depinde de momentul descoperii i respectiv operrii. n cazul unui stadiu Dukes A, supravieuirea la 5 ani este de aproximativ 90%, iar n Dukes C de aproximativ 50%. n faa unui neoplasm cu metastaze hepatice (Dukes D), supravieuirea este foarte redus. Complicaiile cele mai frecvente ale neoplasmului de colon sunt metastazarea, ocluzia intestinal, perforaia.
56
Tratament
Tratamentul neoplasmului de colon este cel chirurgical. Intervenia se va face ct mai repede, iar tipul de intervenie va depinde de localizare. Evaluarea preoperatorie va cuprinde evaluarea extensiei ganglionare ct i a metastazrii pulmonare, hepatice sau peritoneale. Chimioterapia postchirurgical este indicat pacienilor din stadiile Dukes B2 i C. Se folosesc scheme ce conin 5 fluoro-uracil, asociat cu acid folinic (sau cu levamisolul). Avnd n vedere creterea supravieuirii postchimioterapie, este indicat ca, dup chirurgie, pacientul s fie trimis pentru continuarea tratamentului la medicul oncolog. Radioterapia se adreseaz n special cancerului rectal, care, prin poziia n micul bazin, nu poate fi ntotdeauna corect rezecat (cu evidare ganglionar).
Profilaxia cancerului colonic reprezint o cerin actual

a medicinei, avnd n vedere locul frunta al acestui neoplasm n lume. -profilaxia primar const din msurile de educaie alimentar care se ntind pe un numr mare de ani i care constau din educaia populaiei de a consuma ct mai multe verdeuri, o diet bogat n fibre (pine integral, cereale), calciu i de a reduce grsimile, excesul de proteine (mai ales carne roie). -profilaxia secundar const n nlturarea cauzelor ce pot duce la neoplasm colonic, n special descoperirea polipilor i realizarea polipectomiei endoscopice. Descoperirea polipilor n populaia general este destul de dificil din cauza numrului imens de explorri endoscopice ce ar trebui fcute. De aceea, se recomand teste de tip Hemocult anual sau la 2 ani, dup vrsta de 50 de ani, urmate de colonoscopie la persoanele gsite cu test pozitiv O alt strategie este realizarea unei colonoscopii de control tot la 5 ani, dup vrsta de 50 de ani. Colonoscopia de supraveghere mai trebuie efectuat la persoanele cu risc crescut de cancer: boli inflamatorii ale colonului, la descendenii persoanelor cu cancer de colon, istoric de polipi colonici. Screeningul molecular genetic va reprezenta n viitor metoda ideal de profilaxie secundar, prin decelarea mutaiilor genetice predispozante pentru neoplasm de colon. Screningul cancerului de colon este o metod costisitoare de descoperire a cancerului n stadii incipiente sau a polipilor colonici, dar este absolut indispensabil dac dorim reducerea mortalitii prin aceast boal.
57
Dup rezecia chirurgical a unui neoplasm de colon, se poate utiliza dozarea ACE (antigenul carcino-embrionar), pentru evidenierea apariiei eventualelor recidive locale. Urmrirea ecografic (la 3 luni) i CT (6-12 luni) n primii 3-5 ani pentru eventualele metastaze hepatice este necesar.
58
COLONUL IRITABIL Definiie

Colonul iritabil reprezint o patologie funcional cu mare rspndire n populaie. O mare parte din pacienii consultai ambulator n gastroenterologie prezint un tablou de tip colon iritabil. Colonul iritabil reprezint o boal funcional, caracterizat prin tulburare de tranzit, ce const n general din alternarea constipaiei cu diareea, dureri abdominale difuze (in general sub forma unor crampe), uneori emisia de mucus. Nu fac parte din acest tablou: rectoragia, anemia sau pierderea ponderal. Colonul iritabil a fost denumit cu o mulime de sinonime, cum ar fi intestinul iritabil, diareea nervoas, dar probabil cea mai sugestiv denumire ar fi de unhappy colon (colon nefericit). Pacienii cu colon iritabil consult n general o mulime de medici, de la medicul de familie, la cel internist, gastroenterolog i chiar chirurg, pe de o parte din cauza oncofobiei (frica de cancer), dar i din cauza evoluiei ndelungate a bolii. De obicei, sunt pacieni preocupai de boal, anxioi, depresivi sau adesea lucrnd n condiii de stres prelungit. Nevroza anxios-depresiv este frecvent la aceti pacieni, astfel c n faa medicului ei vor prezenta o istorie a bolii foarte amnunit, detaliata, adesea cu accente dramatice. Fondul bolii poate fi de constipaie (legat de absena de fibre din alimentaie i sedentarism), cu apariia de scaune cu mult mucus sau scaune diareice, ce apar cel mai adesea n stri emoionale, stres. Colonul iritabil este o boal funcional, deci leziunile organice, decelabile prin tehnici paraclinice, sunt absente.
Tabloul clinic al colonului iritabil cuprinde:

-
dureri abdominale fie difuze, fie localizate pe traiectul colonic. Ele pot fi surde, dar adesea au caracter colicativ (crampe), cu durat de secunde sau minute. Alteori pacientul resimte doar un disconfort abdominal. Simptomele cel mai adesea dispar n perioadele de relaxare, concediu etc. tulburrile de tranzit sunt frecvente, caracteristic fiind alternant constipaiei cu diareea. Emisia scaunului este deseori sub form de schibale (scaune dure, fragmentate), acoperite cu mucus. Adesea poate aprea falsa diaree, n care, dup aceste scaune dure, urmeaz
59
continuarea cu scaun lichid de iritaie colonic. Scaunele diareice apar ocazional, cel mai frecvent sub forma unor scaune imperioase, matinale, postprandiale sau la emoii (nainte de examene). emisia de mucus este frecvent, nsoete eliminarea scaunului (n special cel dur, sub form de schibale). Sngele nu apare n scaun n tabloul de colon iritabil, dar scaunele dure, tari pot crea fisuri anale ce pot sngera. balonarea este frecvent la pacienii cu colon iritabil, fiind localizat difuz, sau pacientul o resimte n special n anumite zone ale abdomenului. Emisia de gaze poate uura suferina pacientului n mod tranzitoriu.
Diagnostic
Diagnosticul de colon iritabil se face prin excluderea bolilor organice ale colonului, deci pe baza unor explorri paraclinice. Exist anumite criterii care sugereaz colonul iritabil, denumite criteriile Manning (dup numele autorului care le-a descris): -dureri abdominale care cedeaz dup emisia de scaune -scaune ce devin mai frecvente i mai moi n prezena durerii -balonare, distensie abdominal -senzaia de evacuare incomplet a rectului -elimimarea de mucus la scaun -caracterul imperios al defecaiei. Criteriile Manning au fost revzute i uor modificate la Roma (modificri privind pasajul scaunului), ele devenind criteriile de la Roma I , criteriile Roma II i mai recent criteriile Roma III .
Diagnosticul paraclinic
Diagnosticul paraclinic al colonului iritabil const n excluderea bolilor organice abdominale i recurge la urmtoarele investigaii: - anoscopie, rectoscopie, colonoscopie (eventual irigografie), pentru evidenierea absenei patologiei organice de colon; - gastroscopie, pentru evidenierea eventualelor suferine gastrice; - ecografie abdominal i pelvin, pentru evidenierea suferinelor colecistului, pancreasului, organelor genitale; - evaluarea radiologic a intestinului (enteroclism sau bariu pasaj cu urmrire) sau enteroscopie pentru patologie organic enteral. Diagnosticul de colon iritabil se pune prin excluderea leziunilor organice la aceste investigaii i prin criteriile de ncadrare clinic n colon iritabil (criteriile Manning sau Roma).
60
Diagnosticul diferenial al colonului iritabil se face cu: - neoplasmul ano-rectal i neoplasmul de colon - boli inflamatorii colonice (RUH, boala Crohn) - diverticuloza colonic i diverticulita - deficitul de lactaz - dispepsia funcional.
Evoluie
Evoluia colonului iritabil este favorabil, deoarece nu apar complicaii. n general, boala evolueaz vreme ndelungat, cu perioade mai linitite sau cu exacerbri, de obicei legate de stres. Exist unele situaii n care colonul iritabil este asociat cu diverticuloza de colon (avnd n vedere c diverticuloza este o boal frecvent mai ales la oamenii mai n vrst).
Tratamentul colonului iritabil

Tratamentul acestei boli este n general dificil, iar rezultatele se las deseori ateptate. Fiind vorba de o patologie funcional n care componenta psihic este destul de important, rolul echilibrrii psihice este, el nsui, important. 1. Dietetic. Dieta va fi, n cazurile n care predomin constipaia, una bogat n fibre alimentare. Dac dieta nu este suficienta, constipaia se va combate cu laxative de tip Forlax (cresc volumul scaunului). Se va indica o diet pe care pacientul o tolereaz, evitndu-se alimentele ce produc simptome. 2. Medicamentos. Terapia va consta din:
antidiareice, care combat diareea (n cazuri cu diaree), cum sunt Smecta (smectita) sau Imodium (loperamid). antispastice. Durerile se combat cu medicaie de tip antispastic: Spasmomen (blocant al canalelor de calciu), Debridat, Duspatalin, Colospasmin, No-Spa. Medicaia se administreaz la nevoie, ncercnd s se gseasc cea eficient la pacientul tratat (se schimb medicaia pn se descoper medicamentul cu efect maxim). sedative. Medicaia sedativ este adesea util (Hidroxizin, Rudotel), la fel psihoterapia. Adesea infirmarea diagnosticului de neoplasm de colon (pe care pacientul i-l imagineaz), poate duce la ameliorarea
61
simptomelor. n colonul iritabil, dieta i terapia sunt n general individualizate, iar rolul ncrederii pacientului n medicul curant este important.
62
BOALA CELIAC Definiie

Boala celiac sau enteropatia glutenic este o boal intestinal cronic, caracterizat prin diaree, steatoree i malabsorbie, generat de intoleran la gluten (consumul de finoase cu coninut glutenic). Elementul morfologic este reprezentat de atrofia mucoasei jejunale, iar dieta fr gluten duce la ameliorarea clinic i histologic a bolii.
Epidemiologie
Afeciunea este rspndit n zonele cu climat temperat i are o evoluie cronic, cu apariie sau exacerbare dup consumul de finoase din gru. Prevalena bolii este ntre 10 i 30 cazuri la 100.000 de locuitori. Boala a fost amplu descris n Olanda dup cel de al II-lea Rzboi Mondial, deoarece lipsa de gru din timpul rzboiului a dus la scderea frecvenei bolii, iar introducerea din nou a grului dup rzboi, a favorizat reapariia simptomelor. n ultimii 15 - 20 de ani, alturi de formele tipice de boal, ce prezint diaree, steatoree i malabsorbie, au aprut i forme latente de intoleran la gluten, ce nu duc obligatoriu la atrofie vilozitar, ci doar la o jejunit interstiial sau preatrofic. Afeciunea este genetic indus, fiind cu caracter familial; ea este de 10 ori mai frecvent la rudele de gradul I ale bolnavului i de 30 ori mai frecvent la gemeni.
Etiopatogenie
n enteropatia glutenic, exist un deficit genetic oligopeptidazic n enterocite, ducnd la sensibilizarea acestora la alfa-gliadin (fraciunea a III-a a glutenului). Gliadina, fraciune a glutenului, se gsete n special n gru i secar i mai puin n orz i ovz. Imunogenitatea glutenului din diverse arii geografice este variabil i asta poate explica rspndirea diferit a bolii. Contactul prelungit al enterocitului (prin lipsa oligopeptidazei intestinale) cu gliadina nedigerat va duce la un conflict imunologic local, prin formarea de complexe imune gliadin - anticorpi antigliadin. Aceste complexe imune se fixeaz pe mucoasa intestinal, stimuleaz agregarea
63
limfocitelor K (Killer), ducnd la lezarea mucoasei cu pierderea vilozitilor i proliferarea celulelor criptice. ntreruperea alimentaiei cu gluten, favorizeaz refacerea epiteliului vilozitar, ameliorarea tulburrilor de tranzit i a malabsorbiei, cu condiia ca diagnosticul s se fac n primii 3 - 6 ani de la debutul clinic al bolii. n formele avansate de boal, fenomenele de regenerare a mucoasei intestinale sunt extrem de lente sau absente.
Morfopatologie
Macroscopic, mucoasa intestinal patologic apare sidefiualbicioas, lipsit de relief accidentat. Leziunile sunt evidente la nivel jejunal i mai puin aparente la nivelul ileonului. Microscopic se vizualizeaz lipsa vilozitilor normale, acestea aprnd turtite, iar n formele avansate apare atrofia total vilozitar.
Tabloul clinic
Boala celiac poate fi simptomatic sau asimptomatic i poate aprea la orice vrst, adesea chiar fr diaree sau steatoree. n formele mai puin tipice, semnele care ne fac s ne gndim la boal pot fi: statura mic, infertilitatea, anemia neexplicat, stomatite aftoase recidivante sau dermatite herpetiforme. Dac este vorba de boala celiac cu debut infantil, copilul este normal pn la introducerea finoaselor n alimentaie. Atunci ncepe s aib scaune moi, cu miros neplcut, i crampe intestinale. Apar anemia, hipoproteinemia i edemele. n formele adultului se semnaleaz progresiv, diareea, steatoreea i ulterior sindromul de malabsorbie. De obicei bolnavii prezint de ani de zile scaune diareice (3 - 6 scaune/zi), asociate cu disconfort abdominal, borborisme. Debutul sindromului diareic este adesea insidios, de multe ori apare n copilrie, alteori dup vrsta de 20 - 30 ani. De cele mai multe ori, diareea apare la 1 - 2 ore dup o mas cu paste finoase de gru (pine, spaghete, fidea, tiei), dar n cursul bolii apar alte numeroase intolerane alimentare, ce fac apoi dificil diagnosticul. Elementele clinice importante pot fi corelarea simptomelor cu consumul de finoase de gru i ameliorarea lor la ntreruperea de 2 - 3 sptmni a acestora. Nu trebuie uitate formele asimptomatice de boal celiac manifestat doar prin anemie feripriv, statur mic, hipocalcemie, boli dermatologice etc.
Diagnostic
64
Diagnosticul se face n principal prin 2 metode: - serologic - determinarea anticorpilor antigliadin, antiendomisium i antireticulin i mai recent anticorpii anti transglutaminaz (cu foarte bun sensibilitate i specificitate pentru aceast boal). - bioptic - prin efectuarea biopsiei din duodenul II in timpul endoscopiei digestive superioare. Determinarea anticorpilor antigliadin are o sensibilitate de aprox. 80-90 % din cazurile de boal celiac. Ei devin nedetectabili n timpul regimului fr gluten. Anticorpii antiendomisium sunt foarte sensibili (peste 90 % din cazurile de boal au aceti anticorpi prezeni), deci sunt mai sensibili dect anticorpii antigliadin. Mai nou dozm anticorpii anti transglutaminz n suspiciunea de boal celiac. Titrul celor 3 anticorpi din boala celiac scade la valori normale n cteva luni, pn la un an, de regim strict fr gluten, putnd fi un test al complianei pacientului la regimul strict fr gluten. Determinarea anticorpilor din boala celiac este un test util, mai ales n screeninguri familiale i populaionale, ct i n studii epidemiologice. Dar testul confirmator este totdeauna biopsia intestinal. Biopsia din duodenul II prin duodenoscopie), va demonstra, n formele tipice, atrofii vilozitare. De reinut c serologia bolii celiace este pozitiv la 90 - 100 % din cazuri n formele avansate, dar mai sczut uneori n stadiul iniial. De aceea, biopsia intestinal (cu luarea de 2 - 4 fragmente) se va face n toate cazurile suspectate. Alte teste paraclinice care se mai pot efectua n boala celiac : - determinarea steatoreei - care este zilnic de obicei ntre 7 i 50 g, n caz de boal celiac sever; - teste de absorbie intestinal alterate, cum ar fi testul cu D-xiloz; - tablou radiologic cu bariu al intestinului, care va fi variabil modificat, de obicei aprnd anse dilatate; - sindrom de malabsorbie prezent -fie selectiv (fier, acid folic, calciu), fie global. Diagnosticul pozitiv se face pe baza sindromului diareic, steatoreea i malabsorbia aprnd mai trziu. Anamneza alimentar, la fel ca antecedentele familiale, poate sugera diagnosticul. Serologia pozitiv ntrete diagnosticul, care va fi confirmat prin biopsie intestinal. De reinut necesitatea de a ne gndi la boala celiac atunci cnd ntlnim anemii feriprive neelucidate, la femei cu osteoporoz aprut nainte de 50 ani, n retardri de cretere la copii, la pacienii cu diabet zaharat sau tiroidit Hashimoto (care au o probabilitate de a avea boala
65
celiac de 1/30), n leziuni aftoide recidivante bucale sau n dermatite herpetiforme. Diagnosticul diferenial se face cu cazurile de diaree de alt cauz: deficitul de lactaz, boala Crohn, TBC intestinal, pancreatit cronic etc.
Prognostic
Prognosticul depinde de momentul diagnosticului. n cazurile nediagnosticate va aprea progresiv malabsorbia, care va duce, n cazuri severe, la moarte. O alt cauz de moarte este dezvoltarea de tumori limfatice n special a limfomului intestinal. Alte cancere favorizate de boala celiac ar fi: cancerul esofagian i cancerul intestinului subire. n cazurile diagnosticate i supuse unui regim fr gluten, evoluia este favorabil, cu dispariia diareei, a steatoreei i a malabsorbiei.
Tratament
A. Dietetic Boala celiac poate avea o evoluie favorabil n cazul unui regim alimentar complet fr gluten: se vor elimina din alimentaie fina de gru, orz, ovz i secar. Este admis alimentaia cu fin de orez, mlai sau consumul de cartofi. Boala se vindec complet (la examenul morfopatologic) n general dup 3 - 5 ani de regim fr gluten, dar rspunsul clinic favorabil poate aprea la 3 - 6 sptmni de la nceperea regimului. De reinut c regimul fr gluten este de lung durat (de obicei toat viaa), deoarece reintroducerea glutenului readuce simptomele. Supravegherea respectrii regimului se poate face prin dozarea anticorpilor antigliadin, care, dup cteva luni, pn la un an, de diet corect, vor avea valori normale, dar vor crete din nou n caz de oprire a regimului. Este de dorit existena n comer a unor produse fr gluten, care s aib clar nscris acest lucru. De asemenea, este de dorit realizarea unei Asociaii a bolnavilor cu boal celiac, unde acetia s-i dezbat problemele legate de boal, ct i pe cele de alimentaie (astfel de asociaii exist de ex. n Olanda). B. Medicamentos Cnd nu apare rspunsul clar la eliminarea glutenului alimentar (este posibil ca boala s fie deja n faz avansat, refractar), se poate recurge eventual la adiionarea de corticosteroizi orali n doze medii (10 66
20 mg de 2 ori/zi) pentru o perioad de 4 - 8 sptmni (care pot ameliora simptomatologia clinic).
67
DEFICITUL DE DIZAHARIDAZE (DEFICITUL DE LACTAZA) Definiie

Deficitul de dizaharidaze reprezint o entitate clinic relativ frecvent, nu ntotdeauna recunoscut i de aceea genernd o suferin cronic digestiv. Se datorete lipsei sau insufienei secretorii de dizaharidaze la nivel enteral. Dizaharidele sunt compui formai din dou molecule de monozaharid (lactoz = glucoz + galactoz), care sub aciunea dizaharidazelor se desfac la monozaharide, ce vor fi apoi absorbite intestinal. Dizaharidazele din intestin sunt: lactaza, maltaza, sucraza i trehalaza, iar substratul asupra crora ele acioneaz este constituit din: lactoza, maltoza, sucroza i trehaloza. Localizarea activitii secretorii a dizaharidazelor este marginea n perie enterocitar. Exist o programare genetic a secreiei de dizaharidaze la nivelul marginii n perie intestinale, astfel c pierderea capacitii de sintez poate fi expresia acestei programri. Deficitul de dizaharidaze poate fi: - congenital (deficitul congenital de lactaz: noul nscut nu tolereaz laptele de la natere; deficit congenital de sucraz; maltaz sau trehalaz). - dobndit n timpul vieii i care poate fi tranzitoriu sau definitiv (cel mai frecvent este deficitul de lactaz, cu intolerana adultului la lapte).
Fiziopatologie
Absena sau scderea dizaharidazei din intestin vor face imposibile desfacerea dizaharidului la monozaharid i respectiv absorbia acestora. Dizaharidul neabsorbit determin o cretere a osmolaritii intraluminale, cu transfer de ap n lumen i creterea volumului chilului intestinal. Totodat, stimularea osmo- i chemoreceptorilor intestinali va produce mediatori chimici prochinetici (serotonina, bradikinina). Substratul zaharic nescindat, care ajunge n colon, va suferi un proces de fermentare bacterian cu producere de gaze (CO2, hidrogen, metan) i acizi organici cu lan scurt (acetic, propionic, butiric). Toate aceste fenomene fiziopatologice se vor traduce clinic prin apariia dup ingestia unui dizaharid a scaunelor diareice, cu borborisme, flatulen. De reinut c amploarea manifestrilor clinice depinde de: -gradul deficitului de dizaharidaz (total sau parial);
68
-cantitatea de dizaharid consumat o dat. Avnd n vedere c cea mai frecvent deficien ntlnit n practica clinic curent este deficitul de lactaz, vom descrie aceast entitate, care, de altfel, reprezint un model i pentru celelalte deficite dizaharidazice.
DEFICITUL DE LACTAZA Epidemiologie

Din punct de vedere epidemiologic, exist o mare variabilitate a deficitului de lactaz n funcie de aria geografic. Astfel, populaiile neconsumatoare tradiional de lapte (aborigenii din Australia, eschimoii, indienii din America, chinezii) au un deficit de lactaz la aduli de 40-90%. Populaiile care, de-a lungul istoriei, au crescut animale (europenii i descendenii lor), au un procent destul de sczut al deficitului lactazic la adult (n nordul Europei 5-15%). Exist astfel un deficit congenital de lactaza, care se manifest imediat de la natere, cu apariia diareei. Deficitul primar de lactaz cu debut tardiv este o situaie relativ normal. Astfel, dup oprirea alptrii la sugar, are loc o represie a activitii lactazice. Un adult mai are aprox.5-10% din nivelul lactazic al noului nscut. Acest deficit primar reprezint o condiie ereditar de grup etnic, fr legtur cu aezarea geografic, condiii de mediu sau consum actual de lapte. Se consider c persistena activitii lactazice reprezint o mutaie genetic adaptativ (produs la populaiile cresctoare de animale i consumatoare de lapte), iar deficitul de lactaz este astfel o condiie relativ normal. Deficitul de lactaz dobndit (secundar) apare n unele boli inflamatorii intestinale: enteropatie glutenic, boala Crohn, RUH, lambliaz, enterita de iradiere, sindromul de intestin scurt.
Morfopatologie
La examenul microscopic, mucoasa intestinal are aspect normal, inclusiv vilozitatea i marginea n perie. Folosirea unor tehnici imunohistochimice pune n eviden scderea sau absena aparatului enzimatic la nivelul marginii n perie. Doar n deficitele de lactaz secundare apar modificrile bolii de baz.
69
Tabloul clinic
Semnele clinice ale bolii sunt relativ tipice i totui adesea sunt ignorate de bolnav ani de zile. Semnele bolii difer n funcie de intensitatea deficitului de lactaza i de cantitatea de lactoz consumat. n mod tipic, dup consumul de lapte sau a derivatelor de lapte, la bolnavul cu deficit de lactaz apar, la cteva zeci de minute, balonare, borborisme, scaune apoase explozive, flatulen.
Diagnostic
Pornind de la semnele clinice evidente sau de suspiciune clinic, se poate efectua, la nivel de ambulator, o prob alimentar, cernd bolnavul sa ingere 250-300 ml lapte, pe stomacul gol, fr alte alimente, i sa urmreasc efectul timp de 2-3 ore. Dac apar semnele clinice descrise, diagnosticul este clar. Testul de toleran la lactoz (TTL), care const n 3 faze: clinic, biologic i radiologic. I se determin bolnavului glicemia jeun, dup care se administreaz 50 g lactoz n 400 ml apa i un pachet de sulfat de bariu. Se recolteaz glicemii la 30, 60, 90 i 120 de minute (simplificat, doar la 1 i 2 ore) i se efectueaz o radiografie abdominal pe gol la o or. Interpretarea rezultatelor: - clinic: apariia la cteva zeci de minute a diareei, cu flatulen, borborisme, indic un test clinic pozitiv (posibiliti de eroare dup gastrectomie, cnd, nemaiavnd frna piloric, apare diaree osmotic dat de lapte); - biologic: absena creterii glicemiei cu mai mult de 25% din valoarea jeun este un test pozitiv ( nedesfacndu-se lactoza n glucoz i galactoz, glicemia va rmne n platou; - radiologic: n deficitul de lactaz va aprea diluia masei baritate (prin hipersecreie), aeroenterie cu distensia anselor i un tranzit intestinal foarte accelerat; de obicei, coloana de bariu ajunge n colon la o or. Testele respiratorii de determinare a deficitului de lactaz sunt foarte moderne, dar necesit aparatur relativ complex. Se utilizeaz marcarea lactozei cu 14C, cu determinarea CO2 marcat n aerul expirat, sau doar lactoz, cu determinarea H2 n aerul expirat (o creste a H2 expirat > 20ppm la 3-6 ore de la ingestie sugereaz un deficit de lactaz). Determinarea lactazei n biopsie necesit, ideal, o biopsie jejunal (prin biopsie intestinal) sau eventual o biopsie duodenal la gastroduodenoscopie, cu determinarea valorii lactazice (permite o evaluare
70
cantitativ a deficitului). Metoda este laborioas, costisitoare, necesit biopsie.
Diagnostic
Diagnosticul pozitiv se face pe semnele clinice i apoi pe testele descrise mai sus. Formele uoare se diagnosticheaz mai dificil. Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu alergia la lapte (uneori, la copii), cu intoleran osmotic la lapte (stomac rezecat), cu intoleran psihogen la lapte (pacienii au scrb fa de lapte).
Evoluia
Evoluia bolii la adult este favorabil, deoarece majoritatea pacienilor i restrng ei nii alimentaia, evitnd lactatele. La unele cazuri, mai ales nediagnosticate, pot aprea condiionri multiple, cu diaree prelungit, uneori chiar malabsorbie.
Tratament
n cazul acestei afeciuni, tratamentul este clar igieno-dietetic i el const din reducerea sau scoaterea complet a laptelui i produselor lactate din alimentaie (aceasta depinznd de rezerva de lactaza ce mai exist). Astfel, o can de lapte conine aprox. 12 g de lactoz, iar ordinea descresctoare a coninutului de lactoz situndu-se iaurtul, brnza proaspt i brnzeturile fermentate. Va trebui educat bolnavul asupra formelor alimentare n care laptele nu este evident (budinci, pireu de cartofi, ciocolat, bomboane, unele supe-crem etc.). Se poate folosi laptele fr lactoz (mai ales pentru deficitul congenital de lactaz cnd alimentaia noului nscut se face foarte restrictiv). Pentru aduli, soluia a venit n ultimul timp, prin apariia pe pia a preparatelor ce conin lactaz (de origine bacteriana), cum ar fi preparatul Lact-Aid. Administrarea, concomitent cu masa, a 2-3 tb de Lactaid va asigura asimilarea lactozei i va mpiedeca apariia simptomelor clinice binecunoscute de bolnav. Celelalte deficite dizaharidazice sunt foarte rare; astfel, n deficitul de sucraz se va exclude zahrul, in deficitul de maltaz se va exclude amidonul, iar n deficitul de trehalaz ciupercile tinere.
71
SINDROMUL DE MALABSORBTIE (SM) Definiie

Sindromul de malabsorbie (SM) reprezint o situaie patologic ce se caracterizeaz prin tulburarea absorbiei, la nivelul intestinului subire, a diverselor componente nutritive. O mare varietate de boli pot cauza malabsorbie n mod primar sau secundar. Astfel malabsorbia poate fi de origine pancreatic, hepatic sau intestinal. SM poate fi datorat unor tulburri de digestie (maldigestie), cu afectarea secundar a absorbiei (n cauze hepatice, pancreatice) sau poate fi datorat direct unor tulburri de absorbie la nivel enteral (n boli intestinale, unde digestia s-a fcut corect). n malabsorbie, semnul cel mai tipic este steatoreea, definit ca o pierdere mai mare de 5 g grsimi/ 24 ore prin scaun.
Fiziologia digestiei
Proteinele alimentare sufer n stomac, sub aciunea pepsinei i a acidului clorhidric, o transformare n peptone. n duoden, proteazele pancreatice (chimotripsina, tripsina) desfac peptonele pn la aminoacizi i bi- sau oligopeptide; acestea la rndul lor vor fi desfcute n aminoacizi de oligopeptidazele, la marginea n perie intestinal. Glucidele alimentare. Nu sunt influenate de amilaza salivar (inactivat de pH -ul gastric acid). Amilaza pancreatic va aciona asupra glucidelor n intestin, transformn-du-le n dizaharide, care, sub aciunea dizaharidazelor marginii n perie intestinale, vor fi transformate n monozaharide ( glucoz, fructoz, galactoz). Lipidele alimentare. Sunt emulsionate i micelizate sub aciunea srurilor biliare. Sub aciunea lipazei pancreatice, la un pH neutru (rezultat din neutralizarea aciditii gastrice prin bicarbonaii pancreatici), trigliceridele se desfac la monogliceride i acizi grai liberi.
Fiziologia absorbiei
Proteinele se absorb activ, ca aminoacizi, predominant n jejunul proximal. Glucidele se absorb ca monozaharide, n mod activ pentru glucoz i galactoz i pasiv pentru fructoz (mecanismul activ energodependent, iar cel pasiv energoindependent).
72
Xiloza (monozaharid pentozic) se absoarbe activ la concentraii joase i pasiv prin difuziune la concentraii mari. Absorbia glucidelor se face n jejunul proximal. Lipidele, desfcute n monogliceride i acizi grai liberi, se absorb n principal n primii 100 cm ai jejunului i mai puin n ileon. Mecanismul este pasiv pentru strbaterea membranei celulare, dar necesit apoi procese energetice. Absorbia fierului se face n duoden i n primele anse intestinale, sub form redus. Transportul enterocitar se face cu ajutorul feritinei, iar n circulaie fierul este preluat de siderofilin. Vitamina B 12 (factorul extrinsec) se leag cu factorul intrinsec gastric, ajutat de o protein, ce se gsete n sucul gastric: proteina R. Absorbia vitaminei B12 se face n ileonul terminal, unde exist receptori care recunosc complexul factor intrinsec - factor extrinsec. Electroliii i apa se absorb n general att pasiv ct i activ, n duoden i ileon, dar, pentru Na i K, i n colon.
Etiopatogenia sindromului de malabsorbie

Diverse boli ale tubului digestiv pot provoca tulburri ale digestiei principiilor alimentare i/sau ale absorbiei. Digestia proteinelor este modificat n insuficiena pancreatic (diminuarea tripsinei i chimotripsinei), n vitez de tranzit accelerat (timp de contact enzimatic redus). Absorbia deficitar a aminoacizilor apare n boli intestinale diverse. Malabsorbia glucidic este generat de maldigestie, n special n deficitul de dizaharidaze (deficit de lactaz, maltaz, sucraz) sau n suferina pancreatic cronic (deficit de amilaze pancreatice). Suferina intestinal cronic va genera tulburri de absorbie a monozaharidelor. Malabsorbia lipidelor este generat de maldigestia lipidic (rezecie gastric cu anastomoz Billroth II, unde srurile biliare i lipaza ajung n contact cu alimentele n mod nefiziologic; sindromul Zollinger Ellison, unde aciditatea gastric excesiv inactiveaz lipaza pancreatic; insuficiena lipazei pancreatice n pancreatita cronic; lipsa micelizrii lipidelor prin diminuarea pool-ului de acizi biliari - boli hepatice cronice, suprapopulare bacterian intestinal sau insuficiena de reabsorbie din inflamaiile ileonului terminal). Malabsorbia lipidic propriu-zis este consecina maldigestiei, ct i a prezenei unui tranzit intestinal accelerat sau a unor boli intestinale.
73
Etiologia sindromului de malabsorbie

Cauze ale maldigestiei: a. Cauze gastrice: - gastrectomia Billroth II; - gastroenteroanastomoz (GEP); - sindrom Zollinger Ellison. b. Cauze biliare: - boli hepatice cronice; - obstrucii biliare cronice. c. Cauze pancreatice: - pancreatita cronic; - fibroza chistic pancreatic. d. Cauze intestinale: - deficitul de dizaharidaze (lactaz, maltaz, sucraz, trehalaz); - sindromul de ans oarb - prin suprapopulare bacterian. Cauze ale malabsorbiei intestinale: a. Epiteliul intestinal de absorbie anormal - cum se ntmpl n : - boala celiac ; - boala Whipple; - amiloidoza intestinal; - ischemie intestinal cronic; - boala Crohn intestinal; - sprue tropical; - TBC intestinal. b. Sindrom de intestin scurt: - postchirurgical; - fistule enterocolice; - by-pass intestinal chirurgical. c. Transport intestinal anormal: - limfom intestinal; - limfangectazia intestinal idiopatic; - pneumatoza chistic congenital. d. Vitez de tranzit intestinal crescut : - hipertiroidie; - diaree cronic (rectocolita hemoragic, sindromul Verner Morrison ).
74
Forme clinice ale SM

-
SM prin maldigestie SM prin tulburri de absorbie intestinal (malabsorbie) SM mixt - unde apar att tulburri ale digestiei ct i ale absorbiei. Sindromul de malabsorbie poate fi: SM global, producndu-se tulburri de absorbie a tuturor componentelor alimentare SM selectiv - cnd apare o problem de absorbie a unui singur principiu: SM selectiv pentru lactoz (deficitul de lactaz), SM selectiv pentru B12 (boli inflamatorii ale ileonului terminal sau rezecia ileonului terminal), SM selectiv pentru grsimi n sindromul Zollinger Ellison (prin inactivarea lipazei pancreatice de aciditatea gastric excesiv etc.).
Tablou clinic
Tabloul clinic al SM este dominat n general de diaree cronic, pierdere ponderal pn la caexie, steatoree (scaune moi, deschise la culoare, mirositoare, aderente la toalet). Distensia abdominal, balonarea, flatulena, disconfortul abdominal sunt frecvente. Pierderea ponderal este o regul, existnd diverse grade de denutriie. Apare diminuarea esutului celuloadipos (dispariia bulei lui Bichat) i a maselor musculare (atrofii musculare). Apar modificri tegumentare, paloare, piele aspr i uscat, uneori cu pigmentri pelagroide. Mucoasa lingual este roie, depapilat, apar ragade bucale. Unghiile sufer decolorri i se rup, pilozitatea axilar i pubian se reduce, instalndu-se trziu, alopecia. Bineneles, leziunile acestea evolueaz n paralel cu durata i gravitatea bolii. Tulburrile absorbiei calciului pot genera osteomalacie sau dureri osoase i tetanie. Deficiena absorbiei vitaminei K genereaz tendina la sngerare. Hipoalbuminemia secundar malabsorbiei proteice genereaz edeme, eventual ascit. Anemia poate fi prin deficit de absorbie a fierului (hipocrom, microcitar) sau prin tulburri de absorbie a vitaminei B12 i a acidului folic (macrocitar). Tulburrile endocrine sunt frecvente, legate de absena substratului proteic sau lipidic al hormonilor. Pot aprea insuficiena hipofizar (cu tulburri de cretere la copii), insuficien corticosuprarenal (boala Addison), insuficiena gonadic (impoten i sterilitate). n afara semnelor clinice legate de sindromul de malabsorbie, mai apar semnele bolii care a generat malabsorbia. Acestea pot fi durerea "n
75
bar" n pancreatita cronic, angin abdominal n ischemia mezenteric, durerea ulceroas persistent n sindromul Zollinger- Ellison etc.
Diagnostic
Diagnosticul de SM se pune pe baza semnelor clinice i a testelor de laborator. Prezena diareei cronice combinate cu pierderea ponderal i a anemiei poate s evoce diagnosticul de SM. Testele de laborator vor confirma acest diagnostic. Steatoreea este un semn crucial al SM. Determinarea pierderii de grsimi prin scaun timp de 3 zile este o prob standard ("gold standard"). Steatoreea reprezint eliminarea a mai mult 5 g lipide / 24 ore. n afara acestei steatorei cantitative, colorarea unui frotiu de scaun cu Sudan III i numrarea globulelor de grsime pot fi un test util (semicantitativ). Determinarea pierderilor proteice prin scaun (creatoree), poate demonstra malabsorbia proteic, dar i, eventual, exudaia proteic intestinal din enteropatia cu pierdere proteic. Dup diagnosticarea malabsorbiei prin steatoree, urmeaz 2 etape obligatorii: a) stabilirea etiologiei (locului de producere) a malabsorbiei; b) consecinele biologice ale sindromului de malabsorbie; a. Stabilirea etiologiei SM necesit evaluarea: - gastric: - bariu pasaj, pentru diagnosticul de fistul gastrocolic, gastroenteroanastomoz, gastrectomie cu anastomoz Billroth II - gastroscopie: ulcere multiple din sindromul Zollinger-Ellison - dozarea gastrinemiei (diagnosticul de gastrinom), eventual chimism gastric stimulat cu Pentagastrin. - biliar: - diagnosticul biologic al sindromului de colestaz (fosfataza alcalin, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina crescute) din ciroza biliar primitiv - semne ecografice de obstrucie biliar, completate eventual cu computer tomografia pancreatic i colangiopancreatografia endoscopic retrograd (CPER). - pancreatic: - enzimele pancreatice (amilaza, lipaza pot fi eventual crescute) - aspectul imagistic modificat al pancreasului (ecografie, CT) sau evaluarea prin CPER a aspectului ductal pancreatic
76
testele funcionale pancreatice alterate (testul PABA sau testul Fluorescein dilaurat ) - mai recent, determinarea elastazei I fecale poate evidenia insuficiena pancreatic n stadii incipiente - dozarea nivelului VIP-ului (vasoactiv intestinal polypeptide) poate pune diagnosticul de VIP-om sau holer pancreatic (diaree sever, apoas), cu hipopotasemie. intestinal: - bariul pasaj, cu urmrire intestinal sau enteroclism, poate evalua aspectul i motilitatea intestinal - duodenoscopia cu biopsie duodenal (foarte util pentru boala celiac) sau enteroscopia pot vizualiza aspectul mucoasei ( + biopsie) - testul cu D-xiloz (monozaharid pentozic) difereniaz SM pancreatogen (testul este normal) de cel intestinal (unde testul este alterat). Testul const din administrarea oral a 25 g de Dxiloz i apoi colectarea urinei timp de 5 ore. O eliminare urinar sub 5 g semnific o tulburare de absorbie intestinal - testul Schilling - evalueaz absorbia vitaminei B12. Reducerea excreiei urinare (sub 5 %) din vitamina B12 marcat radioactiv, administrat oral, semnific tulburare de producere a factorului intrinsec gastric sau (dac acesta s-a corectat oral) o absorbie inadecvat - biopsia de intestin subire (prin sond Quinton) din zona jejunal, poate pune n eviden atrofiile vilozitare din boala celiac sau diagnosticheaz o boal Whipple sau o limfangectazie. Recoltarea prin aceeai sond de suc jejunal pentru cultur poate releva aspecte de dismicrobism - colonoscopia poate evidenia modificri de rectocolit. Examinndu-se ileonul terminal, se poate diagnostica o boal Crohn localizat la acel nivel. Colonoscopia poate releva n colita colagen sau colita limfocitar un aspect macroscopic normal, dar biopsia poate evidenia prezena benzilor colagenice sau a infiltratelor limfocitare - testul de toleran la lactoz (TTL), care poate pune n eviden un deficit de lactaz (test ce folosete sulfatul de bariu mpreun cu 50 g lactoz). Acelai deficit de lactaz mai poate fi pus n eviden prin teste respiratorii cu hidrogen (bazat pe excreia de hidrogen respirator dup administrarea de lactoz, care nu se desface jejunal prin lipsa lactazei, ci se fermenteaz, cu formarea de hidrogen n colon). Testul respirator cu
77
hidrogen mai poate fi util i n diagnosticul de suprapopulare microbian intestinal (dup administrarea de glucoz). b. Consecinele biologice ale sindromului de malabsorbie sunt reprezentate de scderea diverilor parametri biologici. Apar hipoproteinemia cu hipoalbuminemie, anemia feripriv sau/i macrocitar, hipocolesterolemie cu hipolipemie, scderea indicelui de protrombin, hipopopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia.
Diagnostic diferenial
Diagnosticul diferenial al SM se face cu diverse cauze de diaree cronic, dar care nu au ajuns la malabsorbie. n aceste cazuri, nu apar deficitul ponderal i modificarea parametrilor biologici sanguini (proteinemie, albuminemie etc.). Neoplasmul de colon (n special cecoascendent), se nsoete de pierdere ponderal, diaree, anemie feripriv i va trebui deosebit de SM. n caz c apar i metastazele hepatice, se poate semnala icterul i se va palpa un ficat tumoral. Sindroamele neoplazice de cauze diverse merg n general cu caexie, hipoproteinemie i hipoalbuminemie, dar fr diaree.
Evoluie
Evoluia SM este cronic, progresiv, n caz c etiologia nu este descoperit i tratat. Denutriia evolueaz spre caexie, iar tulburrile biologice necorectate se agraveaz. Un exemplu elocvent este boala celiac (enteropatia glutenic), ce se nsoete de anemie, sindrom de malabsorbie i diaree. Nerecunoscut, boala evolueaz progresiv spre caexie. Diagnosticul corect prin biopsie jejunal sau duodenal (atrofii vilozitare), va impune un regim fr gluten ("gluten free diet"), care va cupa simptomele clinice, va duce la refacerea vilozitar i la dispariia sindromului de malabsorbie.
Complicaii
Complicaiile SM sunt legate de evoluia progresiv spre caexie, ct i de consecinele avansate ale bolii : -hipoalbuminemie cu edeme i chiar ascit -scderea indicelui de protrombin cu sngerri multiple -anemie mixt (feripriv i macrocitar), care poate fi sever -scderea electroliilor serici n mod sever: K, Na, Ca, Mg -scderea nivelului vitaminelor lipo- sau/i hidrosolubile, cu complicaiile multiple legate de aceasta.
78
Prognostic
Prognosticul SM, ine de boala de baz. Dac aceasta este recunoscut, diagnosticat i rezolvabil medical sau chirurgical, evoluia este favorabil (boala celiac, gastrinom rezecabil etc.). n caz c boal generatoare a SM nu este diagnosticat sau n cazul c ea este dificil influenabil terapeutic, prognosticul este rezervat (pancreatit cronic sever, limfomul intestinal, sindromul de intestin scurt etc.).
Tratament
Atitudinea terapeutic n SM este legat cel mai mult de etiologia acestuia. A. Regimul alimentar este foarte important n unele boli specifice, cum ar fi boala celiac (unde se vor scoate obligatoriu din alimentaie grul, orzul, ovzul i secara, dar se va permite folosirea orezului i a finii de orez, a finii de mlai, a cartofilor) sau deficitul de lactaz (unde se vor scoate complet laptele i derivaii din lapte). n pancreatita cronic, regimul va evita complet consumul de alcool i va fi cu o cantitate redus de grsimi. n diareile cronice se vor evita alimentele bogate n fibre vegetale dure (ridichi, varz, gulii etc.). B. Terapia medicamentoas este legat de etiologia SM. Astfel, n sindromul Zollinger-Ellison (gastrinom), terapia de elecie este rezecarea gastrinomului (esutul productor de gastrin excesiv). n absena descoperirii originii acestui esut, se va face o blocare prelungit i intens a secreiei acide, cu blocani ai pompei de protoni H + / K+ ATP-az. Astfel, se vor administra doze mari de Omeprazol 40 - 160 mg/zi, n medie 80 mg/zi, Lansoprazol sau Pantoprazol. O alt alternativ este octreotidul (Sandostatin) 200 ug / zi subcutan, care asigur o reducere a secreiei acide de 95%. n prezena unei pancreatite cronice, este important substituia enzimatic. Ea va reduce durerea, prin fenomene de inhibiie prin feed-back a secreiei pancreatice i va reduce steatoreea. Ceea ce este foarte important este c doza de fermeni administrat s fie suficient de mare (lund ca element de orientare coninutul de lipaz, care trebuie s fie, n caz de SM pancreatogen, de minimum 20.000 UI lipaz / mas). Ca preparate vom putea alege: Creon, Nutrizym, Cotazym, Panzytrat, Digestal forte etc. Un alt element ce trebuie urmrit este ca preparatele s fie gastroprotejate, microgranulate, astfel nct substratul enzimatic s fie eliberat doar n intestin i n mod progresiv. Dac preparatul enzimatic nu este
79
gastroprotejat (sau aciditatea nu este neutralizat naintea administrrii), lipaza din preparat este neutralizat. n cauzele intestinale de malabsorbie, tratamentul medical va viza, pe de o parte, dismicrobismul (care se trateaz cu eubiotice intestinale: Saprosan 3 x 1 cp/zi, Antinal 4 x 1 cp/zi, Intetrix 4 x 1 cp/zi), apoi protejarea intestinal cu preparate de tip Smecta (Diosmectit) 3 x 1 plic/zi sau reducerea vitezei de tranzit n caz de diaree acut (acutizat), cu Loperamid (Imodium) 1 - 2 cp la nevoie. n caz de balonare excesiv, aerocolie, se poate folosi Dimeticonul (SAB -simplex). n boala Crohn tratamentul se va face cu mesalazin, corticoterapie sau azatioprin. n caz de sindrom Verner - Morisson (VIP-omul), tratamentul de elecie se face cu octreotid (Sandostatin) n doz de 200 - 300 mg/zi. n cazul pacienilor diagnosticai cu boala Whipple, tratamentul este cu antibiotice (Tetraciclin, Ampicilin, Trimetoprim / sulfametoxazole - Biseptol). Tratamentul este de lung durat 10 - 12 luni, iar dozele vor fi, n cazul Tetraciclinei, de 4 x 250 mg/zi. Simptomele clinice se remit relativ rapid sub tratament, dar refacerea histologic poate s dureze pn la 2 ani. n afara tratamentului etiopatogenetic, n cazul sindromului de malabsorbie (mai ales formele severe), trebuie corectate deficitele: hipoalbuminemia prin administrare de plasm, anemia feripriv prin administrare de fier oral sau intramuscular, anemia macrocitar prin administrare de vitamina B12 i/sau acid folic. Deficitele electrolitice (Na, K) vor fi corectate parenteral, iar cele de Ca i Mg de obicei oral. Vor fi corectate deficitele vitaminice (complexul B, D i K), precum i cele hormonale, atunci cnd ele apar. Scopul terapiei n SM vizeaz rezolvarea etiologic (sau patogenetic) i corectarea tulburrilor biologice secundare ce s-au ivit.
80
PANCREATITA CRONICA Definiie

Pancreatita cronic (PC) este o afeciune inflamatorie cronic a pancreasului, cu evoluie progresiv ctre distrucie pancreatic exocrin i endocrin, mergnd spre insuficien pancreatic. Este o boal care se instaleaz lent, dar progresiv, necesitnd ani numeroi (n general mai mult de 10 ani) pn la instalare. PC este o afeciune diferit de pancreatita acut (PA) i nu o consecin a acesteia. PA evolueaz, de obicei, spre complicaii sau spre restitutio ad integrum.
Tabloul clinic
Tabloul clinic care ne poate sugera o pancreatit cronic este dominat n general (dar nu obligatoriu) de durere abdominal, cu localizare epigastric sau periombilical, eventual durere n bar, aceasta putnd fi uneori declanat de mese abundente. Prezena steatoreei (scaune voluminoase, pstoase, cu miros rnced), este un semn destul de tardiv, cnd apare deja malabsorbia, i se nsoete ntotdeauna de deficit ponderal. Prezena unei anamneze de alcoolism cronic (recunoscut sau nu) este un element important de diagnostic. Este foarte necesar s facem anamneza colateral (la aparintori), pentru a afla despre consumul excesiv i ndelungat de alcool al pacientului.
Etiologie
a)Alcoolismul cronic este cea mai important cauz de pancreatit cronic, genernd peste 90% din PC. Doza toxic de alcool pur este de peste 60-70 ml alcool/zi la brbat i peste 40 ml alcool/zi la femeie. La autopsie >45% din alcoolicii cronici prezint modificri morfologice de PC, chiar dac clinic nu aveau nici un semn de boala. Simptomele clinice de PC se instaleaz n general trziu, dup 10-20 de ani de consum alcoolic important. La unii pacieni pot aprea concomitent i leziuni de tip hepatopatie etanolic (steatoza, hepatita alcoolic sau chiar ciroza hepatic etilic). b)Litiaza biliar dei este un factor cert pentru PA, nu este unul generator de PC. Astfel, o colecistectomie la pacieni asimptomatici pentru a preveni
81
apariia unei PC este nejustificat, la fel ca i legarea, cu ocazia unei colecistectomii, a leziunilor cronice pancreatice de o litiaza biliara veche. c)Hipercalcemia din hiperparatiroidism, este un alt factor etiologic posibil al PA. d)Obstrucii ductale date de: traumatisme pancreatice, tumori pancreatice, stenoze oddiene, calculi n Wirsung, anomalii congenitale ductale de tip pancreas divisum (o anomalie congenital dat de insuficienta fusiune a ductelor embrionare ventral i dorsal). n acest caz, mare parte a sucului pancreatic este drenat de canalul accesor Santorini n papila accesorie, care n caz c este stenozat, va duce la hiperpresiune i PC). e)Pancreatita ereditar implic o gen autosomal dominanta. n acest caz, anamneza familial este important. f)Condiii diverse cum ar fi malnutriia (PC tropical n India, Africa, Asia de S-E), hemocromatoza (diabetul bronzat cauza este depunerea de fier n ficat, pancreas, miocard). In concluzie, cauza aproape exclusiv a PC este reprezentat de alcoolismul cronic.
Patogenie
In condiiile alcoolismului cronic, pancreasul secret un suc pancreatic cu o concentraie proteic mai mare dect este normal. Aceste proteine pot precipita, formnd dopuri proteice, care vor genera obstrucie ductal (obstrucia ducturilor mici), cu activarea retrograd a enzimelor pancreatice. Unele dopuri proteice se calcific, prin impregnare cu carbonat de calciu. Formarea calculilor este favorizat de alterarea de ctre alcool a sintezei pancreatice de litostatin (denumit iniial PSP-pancreatic stone protein), cea care mpiedic nuclearea i precipitarea cristalelor de carbonat de calciu din sucul pancreatic. Consecutiv obstruciilor, unele ducturi se rup, cu activare de enzime, alte ducturi se dilat i apar fibroze periductale, cu noi stenoze. Apar distrucii tisulare, depunere de calciu.
Anatomie patologic
Macroscopic. Pancreasul este la palpare dur, cel mai adesea mic, mai rar poate fi hipertrofic, iar uneori chiar pseudotumoral (genernd greeli de diagnostic intraoperator n absena biopsiei). Microscopic, apar fibroza, infiltratul limfoplasmocitar n jurul acinilor. Ductele sunt dilatate neuniform, cu dopuri proteice i calculi wirsungieni de civa mm.
Diagnostic
82
Boala are cel mai adesea un debut insidios, uneori fiind dificil diferenierea de puseele repetitive de pancreatit acut alcoolic. PC este de 3-4 ori mai frecvent la brbai (sau chiar mai mult) dect la femei. Diagnosticul se face de obicei dup vrsta de 40 de ani, dar uneori pot aprea cazuri diagnosticate chiar n jurul vrstei de 30 de ani (este posibil existena unui factor genetic). Tabloul clinic este dominat de durere care poate fi epigastric, periombilical sau n bar. Adesea ea poate iradia n spate. Poate fi trenant, suprtoare, mai rar ocazional, dar alteori poate fi intens, cvasipermanent, invalidizant. Adesea durerea este provocat de alimentaie (prin stimularea secreiei enzimatice) i de aceea, bolnavii cu PC prefer s nu mnnce, ci doar s consume alcool, care poate avea pentru ei un efect analgezic. La un procent de 10-20% din PC, simptomele dureroase pot lipsi, descoperirea bolii facndu-se cu ocazia unui examen imagistic (ecografie) efectuat ntmpltor. Alte simptome ale bolii pot fi icterul obstructiv, prin compresia capului pancreatic pe coledoc, sindromul de malabsorbie cu steatoree, diabetul zaharat secundar (poate aprea la 50-70% din PC calcifiante). Examenul clinic nu aduce de obicei date relevante, durerea fiind cu localizare n abdomenul superior. Mai rar, se poate palpa un pseudochist pancreatic mare sau exist suspiciunea unui revrsat pleural ori peritoneal pancreatic (bogat n enzime pancreatice).
Examene paraclinice
Biologia poate arta o uoar sau moderat cretere a amilazemiei, amilazuriei sau a lipazei serice. Valorile nu sunt aa ridicate ca n pancreatita acut (doar eventual n pusee de pancreatit acut ce apar pe fondul unei pancreatite cronice), dar sunt i forme severe de PC, care pot merge cu enzime serice sau urinare cvasinormale (masa de esut pancreatic restant este tot mai mic). Dozarea grsimilor n scaun poate arta steatoree (mai mult de 7 g de lipide pierdute prin scaun/zi), prin testul cantitativ, sau eventual printrun test semicantitativ (coloraia scaunului cu rou Sudan). Dozarea pierderilor de proteine prin scaun-creatoree la peste 2,5 g/zi exprim maldigestia proteic. Glicemia poate fi crescut din cauza unui diabet secundar; eventual, un TTGO poate evidenia un diabet infraclinic. Evaluarea imagistic este la ora actual modalitatea cea mai comun prin care se pune diagnosticul de PC. Adesea evaluri imagistice ntmpltoare pot diagnostica o PC asimptomatice sau pot descoperi cauza unei dureri abdominale atipice ce evolueaz de o lung durat de timp.
83
Radiologia prin efectuarea unei radiografii abdominale pe gol, poate releva prezena calcificrilor pancreatice la aprox. 30% din PC calcifiante. Centrarea imaginii radiologice se va face pe regiunea epigastric (pancreatic), iar n caz de dubiu o radiografie de profil poate demonstra localizarea calcificrilor peste coloana vertebral. - Ecografia este metoda cea mai uzual de diagnostic a pancreatitei cronice avansate. Prin ultrasonografie se pot pune n eviden calcificrile pancreatice difuze, heterogenitatea pancreatic (aspectul inomogen al pancreasului), dilatarea ductului Wirsung peste 3mm (acesta poate avea n condiii patologice chiar 7-10 mm), cu prezena de calculi wirsungieni (imagini hiperecogene n duct, cu umbr posterioar), prezena unor pseudochiste pancreatice (imagini transsonice cu dimensiuni variabile, n general de la 1 la 10 cm, dar alteori putnd avea dimensiuni gigante), situate n capul, corpul sau coada pancreatic. Nu toate cazurile de PC au toate aceste semne ecografice, dar ele se pot asocia adesea. Experiena ecografistului este important pentru stabilirea ecografic a diagnosticului de PC. - Computer-tomografia este o metoda exact i fidel de diagnosticare a modificrilor morfologice din PC, ct i de urmrire a evoluiei acesteia n timp. Ea este indicat n toate cazurile de evaluare iniial sau n cazurile n care ecografia nu este tranant. Vizualizarea unor calcificri minore, posibilitatea de a evalua chiar i bolnavii obezi sau balonai, o fac superioar ecografiei (dar i preul este net superior). - Pancreatografia endoscopic retrograd (ERCP) pune n eviden aspectul morfologic al ductului pancreatic, neregulat, cu stenoze i dilatri, ce apar n PC. Este o metod util chiar n stadiile destul de precoce, dar este urmat de complicaii la aprox. 5% din cazuri i se efectueaz doar n cteva centre din Romnia. - Ecoendoscopia(EUS) mbin endoscopia cu ecografia i este o metod util i fidel de diagnostic a PC, relevnd inomogenitatea esutului pancreatic, dilatarea ductului Wirsung, prezena calcificrilor din parenchimul pancreatic i a eventualilor calculi wirsungieni. Testele secretorii pancreatice permit evaluarea rezervei funcionale pancreatice. Aceste teste sunt: -testul Lundh -testul cu secretin -testul PABA -testul pancreolauril -testul elastazei -1 fecale.
-
84
Testul Lundh const n dozarea n sucul pancreatic, obinut prin tubaj duodenal, a enzimelor pancreatice (lipaza, tripsina i amilaza), dup o stimulare alimentar. Testul cu secretin const n stimularea secreiei pancreatice cu ajutorul secretinei (care n mod normal crete volumul secretor, ct i secreia de bicarbonat). n cazul unei pancreatite cronice, scad, att volumul secretor ct i debitul de bicarbonat. Acest test se poate face i combinat, folosind, ca stimulare secretorie secretina mpreun cu ceruleina (testul secretin-cerulein). Testul PABA (sau testul cu bentiromid) const din administrarea unui polipeptid ataat la PABA (paraaminobenzoic acid). Sub efectul chimotripsinei, peptidul se desface de PABA, care se va resorbi i apoi se va elimina prin urin. Astfel, scderea eliminrii de PABA este un semn indirect de suferin pancreatic. Testul pancreolauril: substratul este lipidic, marcat cu fluorescein. Sub efectul esterazelor pancreatice, fluoresceina este desfcut, se resoarbe i se va elimina urinar, cnd va putea fi dozat. Testul elastazei 1 fecale reprezint un test funcional pancreatic modern, care pune n eviden insuficiena pancreatic precoce.
Clasificarea pancreatitelor cronice

Forme clinice de PC sunt: -PC cu durere (intermitent sau continu), -PC asimptomatic. Forme anatomopatologice de PC sunt: -PC obstructiva - cu dilatare important de duct Wirsung -PC calcifiant - unde predomin calcificrile din parenchimul pancreatic -PC forma mixt cu calcificri i dilatri ductale.
Evoluie
Evoluia bolii este cronic, cu pusee de exacerbare. La nceput, poate fi asimptomatic, dar n timp devine simptomatic, iar elementul cel mai important, cel mai adesea, este durerea. Oprirea total a consumului de alcool poate avea un efect benefic n ce privete durerea, dar nu ntotdeauna. Cu timpul, va aprea maldigestia, cu denutriie secundar.
Complicaii
Complicaiile PC pot fi: pseudochistul pancreatic, uneori chiar compresiv
85
abcesul pancreatic, ce se produce prin infectarea unui pseudochist pancreatic ascita recidivant bogat n amilaze, de obicei nu foarte abundent, ce poate fi sero-citrin sau eventual hemoragic (de aceea, n faa unei ascite neelucidate, se vor determina ntotdeauna i amilazele din lichidul de ascit) icterul obstructiv, prin comprimarea coledocului de capul pancreatic hipertrofic (difereniere diagnostic dificil cu neoplasmul cefalic pancreatic) tromboza venei splenice sau a venei porte, prin inflamaia de vecintate.
Tratament
A. Dietetic Se va ncepe prin unele msuri dietetice, ntre care cea mai important este suprimarea complet i definitiv a alcoolului. Se vor evita mesele abundente, bogate n grsimi, dar i n proteine, care stimuleaz secreia pancreatic, putnd exacerba durerile. Episoadele acute de PA pe fondul unei PC se vor trata prin internare, repaus alimentar, alimentaie parenteral, eventual sond nasogastric, medicaie analgezic, medicaie antisecretorie acid (aciditatea duodenal poate stimula secreia pancreatic). B. Medicamentos Tratamentul medicamentos al PC const din: - analgezice pentru episoadele dureroase (Algocalmin, Piafen, Tramal, Fortral) - substituieni enzimatici pancreatici, care pot ameliora simptomele, prin reducerea secreiei pancreatice, avnd un efect de bio-feed-back negativ. Dozele trebuie s fie mari, chiar n absena malabsorbiei. Se vor folosi preparate cu coninut mare de lipaz: Creon, Panzytrat, Festal, Cotazym, Nutryzym, Digestal forte etc. Se prefera preparatele gastroprotejate (enterosolubile), din cauza neutralizrii lipazei prin aciunea sucului gastric acid. n prezena maldigestiei, cu malabsorbie, doza de fermeni de substituie trebuie s fie ridicat, de cel puin 20000 U lipaz/mas. De aceea, se va citi cu exactitate coninutul de lipaza al unui produs administrat. n general, un preparat enzimatic obinuit are 2000-8000 U lipaz/comprimat. Dac preparatul nu este gastroprotejat, se va administra nainte de mas cu 30 min. un antisecretor (Ranitidin, Cimetidin).
86
Dac maldigestia nu poate fi combtut n acest fel, se pot aduga trigliceride cu lan mediu, n doza de 40g/zi (ulei de cocos care se absoarbe mai uor, prevenind parial malabsorbia). C. Terapia alternativ Poate fi: 1. endoscopic: papilotomie, protezare biliar sau de duct Wirsung, extracie de calculi din ductul Wirsung; se poate realiza drenajul echoendoscopic al pseudochistelor pancreatice. 2. chirurgicala: n formele hiperalgice, se pot face blocarea plexului celiac, pancreatectomie subtotal sau total, se recurge la diverse tehnici de derivaie sau decomprimare (pancreatojejunostomie lateral).
87
LITIAZA BILIARA Epidemiologie

Litiaza biliar este o entitate relativ frecvent, peste 10% din populaia adult a rilor europene prezentnd aceast stare morbida. n Banat, un studiu prospectiv a artat c 13% din adulii peste 20 de ani aveau litiaz biliar. Descoperire adesea ntmpltoare, cu ocazia efecturii unei ecografii de rutin, litiaza biliar poate fi adesea clinic manifest.
Etiopatogenia litiazei biliare

Factorii etiologici principali incriminai n apariia litiazei biliare colesterolotice sunt: predispoziia genetic, sexul feminin (raport femei/brbai cu litiaz biliar 2-3/1), obezitatea, vrsta, hiperlipoproteinemiile, paritatea, diabetul zaharat etc. Patogenia litiazei biliare colesterolice const dintr-o rupere a echilibrului existent n bil, unde colesterolul, acizii biliari i lecitina sunt ntr-un echilibru ce asigur solubilizarea colesterolului. O cretere a eliminrii de colesterol (n hiperlipoproteinemii, n slbiri brute n greutate, n diabetul zaharat, n obezitate) sau, din contr, o scdere a eliminrii de acizi biliari vor duce la ruperea echilibrului ce asigura solubilizarea colesterolului, la precipitarea acestuia i nucleierea cristalelor de colesterol. Staza biliar (de exemplu, n sarcina) este un alt factor care favorizeaz formarea calculilor. n cazul litiazei de bilirubinat de calciu, mecanismul de formare este diferit i const dintr-o eliminare crescut de bilirubinat, cum apare n hemoliza cronic, ciroza hepatic, infecii cu Clonorsis (n rile asiatice, unde, n mod clasic, predomin litiaza de bilirubinat de calciu).
Diagnosticul
Diagnosticul litiazei biliare poate fi clinic, atunci cnd apare colica biliar sau un sindrom dispeptic, ce poate sugera o suferin biliar. Trebuie precizat c foarte adesea litiaza biliar este asimptomatic, complet sau parial (doar vagi simptome dispeptice), iar diagnosticarea ei se face ntmpltor. Diagnosticul paraclinic al litiazei biliare se face prin ecografie. La examinarea ultrasonic litiaza biliar apare ca una sau mai multe imagini hiperreflectogene, mobile cu poziia bolnavului i care prezint umbra posterioar. Dimensiunile calculilor se pot aprecia prin ecografie, la fel i numrul aproximativ. Alte metode diagnostice pentru litiaza biliar cum
88
este colecistografia, nu se mai folosesc; eventual doar n vederea unei litolize medicamentoase sau litotripsii extracorporeale (pentru determinarea caracterului radiotransparent sau radioopac al calculilor) se apeleaz la ele. Computer tomografia poate aprecia coninutul de calciu al calculilor biliari, n vederea unei terapii nechirurgicale, dar metoda este relativ scump pentru astfel de scopuri. Un concept modern asupra litiazei biliare este cel al mpririi litiazei biliare n: -litiaz biliar simptomatic; -litiaz biliar asimptomatic; Litiaza biliar simptomatic este aceea care genereaz colicile biliare (prin colic biliar se nelege o durere intens sau violent localizat n epigastru sau n hipocondrul drept, eventual iradiind subscapular, cu durat de obicei de peste jumtate de or).Greurile sau vrsaturile (la fel cefaleea sau migrena), aprute n afara unei dureri colicative, nu ncadreaz o litiaz ca fiind simptomatic. Litiaza biliar asimptomatic este aceea care nu genereaz colici biliare. al litiazei biliare se face din punct de vedere clinic cu durerea ulceroas, colica renal, durerea din pancreatita cronic, dispepsia de tip dismotilitate etc. Diagnosticul diferenial ecografic al litiazei biliare se face cu polipul vezicular, neoplasmul de vezic biliar, cu mlul biliar (sludge biliar).
Evoluie
Evoluia litiazei biliare este adesea imprevizibil. n general, litiaza biliar simptomatic genereaz colici relativ frecvente, care se pot complica cu hidrops vezicular, colecistit acut etc. Litiaza biliar asimptomatic rmne adesea fr simptome pe tot restul vieii, iar nite studii prospective au artat c doar aprox.20% din litiazele biliare asimptomatice au devenit simptomatice (cu colici biliare) n 10 ani de urmrire.
Complicaii
Complicaiile litiazei biliare sunt: colica biliar, hidropsul vezicular, colecistita acut, migrarea calculoas coledocian, pancreatita acut biliar, ileusul biliar, neoplasmul de vezic biliar.
89
Prognostic
Prognosticul litiazei biliare este bun, deoarece cazurile simptomatice se rezolv cel mai adesea chirurgical, iar cele asimptomatice se in sub supraveghere.
Tratamentul litiazei biliare

La ora actual exist aproape un consens c litiaza biliar asimptomatic s fie inut doar sub observaie i nu rezolvat chirurgical (ghidul OMGE-Organizaia Mondial de Gastroenterologie). Avnd n vedere c doar 1-2% din cazurile asimptomatice devin anual simptomatice, espectativa pare soluia cea mai logic i cea mai economic, ramnnd ca, dac simptomele apar, s se decid o terapie.Trebuie s reinem c realizarea colecistectomiei, dei este un gest chirurgical relativ simplu, este grevat uneori de apariia unor complicaii. Litiaza biliar simptomatic va fi tratat. Cel mai adesea acest tratament este chirurgical i mai rar prin tehnici nechirurgicale. O dat cu introducerea colecistectomiei laparoscopice, a crescut gradul de acceptabilitate de ctre bolnav a interveniei. Ea asigur o intervenie sigur, o spitalizare scurt i sechele postoperatorii minime (n minile unor chirurgi bine antrenai n aceast tehnic). Se trateaz prin aceast tehnic mai ales litiaza biliar necomplicat, dar i colecistita acut sau hidropsul vezicular. n colecistita scleroatrofic litiazic sau n suspiciunea de litiaz coledocian, se prefera cel mai adesea tehnica clasic a colecistectomiei deschise. In suspiciunea de litiaz coledocian, explorarea coledocului prin ERCP (colangiografie endoscopica retrograda) este obligatorie, descoperirea de calculi permind extragerea lor prin endoscopie. Tehnicile nechirurgicale de tratament al litiazei biliare sunt litoliza medicamentoas i litotripsia extracorporeal (mai puin utilizate n ultimul timp). Litoliza medicamentoas se adreseaz calculilor de colesterol, de preferin de mici dimensiuni, ce umplu sub jumtate din volumul vezicular i cu un colecist cu zona infundibulo-cistic permeabil. Tratamentul const din administrarea de acid ursodeoxicolic (10 mg/kg corp/zi) preparatul Ursofalk sau din combinarea acestuia cu acid chenodeoxicolic (10-15 mg/kg corp/zi), preparatul Litofalk pentru un interval de 3-12 luni, pn la dizolvarea complet a calculilor (ansa de succes este de 50% i exist riscul de recidiv de aprox. 10%/an, n primii 5 ani). Supravegherea rezultatelor se face prin ecografie. Metoda de disoluie medicamentoas a calculilor a devenit tot mai rar utilizat n ultimii ani.
90
Litotripsia extracorporeal (ESWL) const din bombardarea calculilor de colesterol cu unde de oc (shock wave lithotripsy); ea se adreseaz calculilor unici sau puin numeroi, de preferin sub 15 mm. Fragmentele rezultate din litotripsie vor fi apoi dizolvate prin administrarea de acizi biliari (n special acid ursodeoxicolic), pn la dispariia complet a tuturor fragmentelor de calculi din vezic. Ambele tehnici nechirurgicale (litoliza medicamentoas i ESWL) sunt relativ scumpe i sunt tot mai rar folosite la ora actual.
91
HEPATITELE CRONICE Definiie

Hepatitele cronice reprezint procese necro-inflamatorii fibrotice hepatice cu o evoluie de peste 6 luni. i
Diagnostic
Diagnosticul hepatitelor cronice este unul clinico-biologic, dar mai ales histologic. Acest lucru se datoreaz faptului c adesea hepatitele cronice pot fi complet asimptomatice, sau un tablou clinic complet nesugestiv, ceea ce face ca, uneori, ele s fie descoperite cu ocazia unor investigaii biologice de rutin. Aproape la jumtate din pacienii cu hepatit cronic descoperirea acesteia se face cu ocazia unor analize periodice (ce vor releva probe biologice modificate - cel mai adesea transaminaze) sau cu ocazia unei ecografii de rutin, ce va putea demonstra o splenomegalie. n momentul suspiciunii de hepatit cronic, se va ncepe printr-o anamnez etiologic exact, un examen clinic corect (pentru hepato i splenomegalie), o evaluare biologic pentru afectare hepatic (cu cele 4 sindroame biologice: hepatocitolitic, hepatopriv, inflamator i bilioexcretor), o ecografie abdominal pentru evaluarea dimensiunii splinei i a unor eventuale semne de hipertensiune portal. Stadializarea hepatitei cronice se va face obligatoriu printr-o biopsie hepatic (PBH). Biopsia va permite corect ncadrarea histologic, va permite un prognostic ct mai exact, iar uneori va aduce elemente etiologice importante (n hepatita cu virus B - aspect al hepatocitului de sticl mtuit sau n ciroza biliar primitiv) i va permite totodat o decizie terapeutic (n funcie de leziunile descoperite ). In ultima vreme se ncearc folosirea unor marcheri non- invazivi de determinare a fibrozei hepatice : FibroTest-ActiTest sau FibroScan (folosind teste biologice sau elastografia hepatic). Se sper ca n viitor aceste teste neinvazive de fibroz s nlocuiasc biopsia hepatic. Stadializarea histologic a hepatitelor cronice necesit punciebiopsie hepatic (PBH). Aceasta este o tehnic cu invazivitate redus i cu un risc minim (la aprox. 1-2 % din cazuri pot aprea: durere intens n omoplat, hemoperitoneu), care n ultimul timp se efectueaz sub control ecoghidat. Fragmentul bioptic, dup fixare i colorare cu HE sau coloraii speciale, va fi citit de un anatomopatolog cu experien n domeniul
92
hepatic. Acesta va face o descriere a leziunilor, o clasificare histologic n hepatita cronic persistent (portia), hepatita cronic activ (periportia) i hepatita cronic lobular (leziuni predominent intralobulare) i apoi va utiliza un scor de cuantificare a leziunilor. Exist la ora actual mai multe scoruri de ncadrare histologic: scorul Knodell, scorul Metavir sau scorul HAI (Histologic Activity Index). n general, toate aceste scoruri fac o evaluare a activitii necroinflamatorii (grading) i a fibrozei (staging) . Astfel scorul Knodell, utilizeaz pentru necroinflamaie (necroza periportal i bridging necrosis, necroza portal i inflamaia portal) un scor maxim de 18, iar pentru fibroz un scor mergnd de la 0 (absent) la 4 (remanierea cirogen). Scorul Metavir merge pentru activitate de la 0 la 4, la fel i pentru fibroz (0-4).
Etiologia hepatitelor cronice

n mod cert, cea mai frecvent etiologie a hepatitelor cronice este cea virusal. Astfel, virusul B (eventual asociat cu D) i virusul C sunt cauzele principale a hepatitelor cronice. Alte cauze posibile, dar net mai rare, sunt hepatita autoimun, apoi cea din boala Wilson (deficitul de ceruloplasmin), cauza medicamentoas i deficitul de alfa-1 antitripsin. n faa unui bolnav cu hepatit cronic, primul lucru pentru etiologie, va reprezenta cutarea marcherilor virusali: Atg HBs (iar cnd este pozitiv se vor cuta i anticorpii anti-D) i anti HCV. Dac aceti marcheri virusali sunt negativi, de abia atunci se vor cuta celelalte etiologii posibile (anticorpi antinucleari, LKM1 i SMA-smooth muscle antibody pentru hepatita autoimun, dozarea ceruloplasminei pentru boala Wilson, dozarea alfa-1 antitripsin pentru determinarea deficitului acesteia). Deci, principalele etiologii ale hepatitelor cronice sunt: 1. virusul hepatic B 2. virusul hepatic D (obligator mpreun cu virusul B) 3. virusul hepatic C 4. cauza autoimun 5. boala Wilson (deficitul de ceruloplasmin) 6. deficitul de alfa-1 antitripsin 7. cauza medicamentoas (oxifenisatinul, izoniazida, nitrofurantoinul, alfa-metildopa ca medicamente principale).
1. Hepatita cronic cu virus B

93
Reprezint la noi o problem de sntate public din cauza portajului relativ ridicat de virus B din Romnia. Epidemiologie. Se apreciaz c acesta este ntre 5 i 10% la noi n ara, ceea ce ne ncadreaz n spectrul rilor cu endemie medie. Hepatita acut cu virus B se cronicizeaz n aprox. 5-10% din cazuri, ceea ce permite existena unui rezervor destul de important de virus. La nivel global, se apreciaz c peste 2 miliarde de oameni au fost infectai n lume cu virusul hepatitei B, numai n Europa aprnd anual peste 1 milion de cazuri noi. Se apreciaz c, la ora, actual la nivelul ntregului glob exist peste 350 milioane de purttori cronici de HBV, cu tendin de cretere spre 400 milioane. Cei mai muli purttori cronici se afl n Asia i Africa, spaii cu prevalen mare (peste 8 10%). ara noastr este considerat a avea o endemicitate medie (5-7%). Zone cu prevalen sczut (sub 2%) sunt n Australia, SUA i Europa Occidental. Rezervorul natural al infeciei cu VHB l constituie persoanele infectate, virusul fiind localizat n snge, saliv i alte secreii (seminal, vaginal, lapte de sn). Sursa principal de infecie o reprezint sngele infectat, deci administrarea de snge (transfuzie) sau de produse derivate din snge (mas trombocitar, crioprecipitatul, factorii antihemofilici etc.) poate produce infecia. Aceasta se mai poate transmite pe cale sexual (prin sperm), prin diverse secreii sau perinatal. Receptivitatea este general cu excepia celor care au trecut prin boal sau a celor vaccinai. Transmiterea virusului se poate realiza pe diverse ci: A. Orizontal - Parenteral sau percutan (snge, derivate din snge, contact cu instrumentar infectat, inclusiv tatuaje). - Contact fizic non-sexual (intrafamilial, colectiviti de copii). - Contact sexual. B. Vertical - Perinatal (de la o mam infectat la copil). n zonele cu endemicitate mare, transmiterea este predominant vertical, pe cnd n cele cu endemicitate medie i redus transmiterea principal este majoritar orizontal. Trierea serologic a sngelui recoltat pentru transfuzii a condus la scderea incidenei Ag HBs i a riscului rezidual de transmisie a VHB. Patogenie. Virusul hepatitei B (VHB)este un virus de mici dimensiuni, din familia Hepatnaviridae.
94
Format dintr-un nveli extern care conine Ag HBs, sub cele trei forme, i nucleocapsid cu AND genomic dublu spiralat (AND VHB) i AND polimeraza. Genomul cuprinde 4 gene (S, pre-C, P i X). Structura virusului hepatic B: 1 CORE- inima viral cuprinde: - ADN - dublu catenar - ADN polimeraza
Ag (antigene)
2 Nucleocapsida: Virusul hepatic B are tropism hepatocelular, dar se poate gsi i n monocite; replicarea lui se face n hepatocit, producnd cantiti mari de AgHBs. Numai o mic parte din AgHBs intr ntr-un virus nou complet, restul fiind eliberai n circulaia sanguin, sub form de filamente sferice i reprezentnd markeri serologici pentru infecia hepatitei B. Lezarea ficatului de ctre VHB nu se face prin aciune citopatic direct, ci prin inducerea unui rspuns imun mediat celular. La subiecii infectai cronici, acest rspuns este deficitar fa de virus i de hepatocitele infectate, aprnd astfel incapacitatea de eliminare imun a VHB n faza acut a bolii i alterarea progresiv a ficatului prin continuarea distrugerii hepatocitelor infectate. Astfel se dezvolt un proces inflamator i de necroz hepatocitar, potenial reversibil. Perpetuarea acestui proces un timp prea ndelungat conduce la apariia fibrozei, iar n ultimul stadiu chiar a carcinomului hepatocitar. Istoria natural a infeciei cu HBV. Infecia cronic cu VHB se produce n lipsa unei eliminri spontane a hepatocitelor infectate cu VHB i a seroconversiei AgHBe/anti-HBe. Vrsta persoanei infectate n momentul infeciei primare apare ca cel mai bun factor determinant al cronicizrii. Cronicizarea infeciei poate depi 90% la copiii infectai perinatal din mame AgHBe pozitiv, cu evoluie frecvent subclinic a hepatitei acute. n schimb, la copiii peste 5 ani i adulii tineri, infecia acut poate fi aparent clinic, n schimb procentul cronicizrii se reduce. Evoluia hepatitei cronice B spre ciroz se produce la 40% din copii i la 15-20% din aduli, cu o progresie anual de cca. 2%. Exist o serie de factori favorizani ai evoluiei spre ciroz: vrsta peste 30 ani, durata replicrii VHB i severitatea bolii hepatice i a reactivrii virale.
95
Carcinomul hepatocelular apare pe fondul cirozei hepatice cu o rat anual de ~ 3% i dup o evoluie de peste 25 ani a infeciei cronice cu HBV. Dup rezolvarea hepatitei cronice B se produce o scdere progresiv a riscului oncogen. Principalii marcheri serologici ai hepatitei B sunt: Atg HBs (diagnosticat prin tehnici Elisa) reprezint un marcher de infeciozitate i apare att n faza acut a bolii, ct i la pacienii cu hepatit cronic. Persistena peste 6 luni a acestui antigen, dup o hepatit acut semnific cronicizarea. Dispariia lui mpreun cu apariia antiHBs indic seroconversia AgHBs. Anti HBs semnific imunizarea prin infecie sau prin vaccinare. - Anti HBc semnific trecerea prin boal. AntiHBc apar n ser la cei cu infecie cronic (antiHBc/IgG) sau sunt markerii infeciei acute ori ai replicrii virale (antiHBc IgM). - Atg HBe (antigen de replicare) semnific faza replicativ a infeciei. Este decelabil la 25-50% din pacienii cu hepatit cronic B. Prezena lui semnific infecia cu virus slbatic - Anti HBe apar n momentul seroconversiei AgHBe / antiHBe i denot o replicare viral redus la cei cu infecie cronic, cu mbuntirea prognosticului clinic. Pierderea AgHBe, dar fr apariia antiHBe, nu constituie seroconversia. Prezena antiHBe i AND VHB la pacienii AgHBe negativ se ntlnete la cei cu VHB mutant pre-Core. - DNA HBV reprezint marcherul cel mai sensibil al replicrii virusale . Pozitivitatea se coreleaz cu viremia. Msurarea lui cantitativ permite aprecierea progresivitii hepatitei cronice B i a rspunsului la tratamentul antiviral. Cele mai sensibile teste n decelarea DNA HBV sunt tehnicile PCR. - Anti HBs - prezena anti HBs semnific vindecarea unei hepatite B sau vaccinarea anti hepatit B . Primul element pe care l cutam la o hepatit cronic este Atg HBs. Dac el este pozitiv, atunci vom cuta replicarea viral (Atg HBe i DNA HBV). In caz c avem Atg HBs prezent , Atg HBe pozitiv (virus salbatic) sau Atg HB e negativ, DNA HBV pozitiv (virus precore mutant), replicarea viral activ reprezint un potenial evolutiv al hepatitei cronice. Tabloul clinic al hepatitei cu virus B este cel mai adesea ters. La majoritatea bolnavilor cronici, boala se descoper ntmpltor, cnd, cu ocazia unor investigaii biologice de rutin se descoper transaminaze crescute. Eventual un examen clinic ocazional, poate descoperi hepatomegalie sau eventual i splenomegalie. Majoritatea bolnavilor sunt complet asimptomatici sau pot acuza o astenie, adinamie, scderea forei de
96
munc. Episoade de icter sau subicter apar mai rar, de obicei n stadii mai avansate de boal. Anamneza bolnavului poate destul de rar s descopere n antecedente o hepatit acut icterigen cu Atg HBs, dar se pot descoperi alte momente cu potenial infecios: injecii, vaccinri, tatuaje, intervenii de mic sau mare chirurgie etc. Dac descoperirea se face n copilrie, se poate pune problema transmisiei verticale materno-fetale. Examenul clinic al unui bolnav cu hepatit cronic poate decela o hepatomegalie i uneori splenomegalie. Consistena ficatului este moderat mrit ceea ce face deosebirea de consistena ferm din ciroza hepatic. Icterul sau subicterul apar mai rar. Tabloul biologic poate fi mai mult sau mai puin modificat. Astfel, exist hepatite cronice cu un tablou biologic minim modificat, iar altele (de obicei formele active ) au modificri evidente. Sindromul hepatocitolitic se traduce prin transaminaze GPT, GOT (ALAT, ASAT) crescute de cteva ori (n general 2-3xN), dar exist i hepatite cronice cu transaminaze cvasinormale. Sindromul inflamator se traduce prin creterea gama globulinelor, existnd o oarecare corelaie ntre nivelul lor i activitatea histologic a bolii. Sindromul hepatopriv (IQ, TQ, albuminemia) este puin modificat. Sindromul bilioexcretor, cu creterea bilirubinei,este destul de rar. Marcherii virusologici hepatici necesari sunt Atg HBs, ca expresie a virusului B, apoi marcherii de replicare DNA HBV, Atg HBe (sau nereplicare - Anti HBe). Cercetarea virusului D (delta) n prezena virusului B este obligatorie, avnd n vedere asocierea celor doua virusuri (virusul D este un virus defectiv, care nu poate exista n afara infeciei B). Hepatita cronic cu virus B poate avea dou forme: -forma e pozitiv (atg HBe pozitiv = virus salbatic) -forma e negativ (atg HBe negativ, DNA HBV repricativ=virus mutant pre-core). In ultima vreme predomin forma de hepatit cronic cu virus mutant (n Romnia aprox.80% din hepatitele cronice B sunt forme enegative). Purttorul non-replicativ de virus B : la subiecii cu infecie cronic cu VHB, fr boal hepatic, unde este prezent numai AgHBs, lipsind replicarea DNA VHB i AtgHBe, iar aminotransferazele sunt persistent normale (la fel ca i celelalte teste hepatice), toate acestea n condiiile unei evoluii asimptomatice, incadrarea se face ca purtator non97
replicativ de virus B (vechiul termen era de purttor sntos de virus B). Stadializarea hepatitei cronice se face prin biopsie hepatic. Aceasta va aprecia stagingul i gradingul bolii. Prezena marcherului infeciei cu virus B se face prin coloraia cu orceina, care va face ca hepatocitele infectate s aib aspect de sticl mat. Tratamentul hepatitei cronice cu virus B. Msurile generale pentru un astfel de bolnav cuprind un regim de via apropiat de cel al unui individ normal. Activitatea fizic uoar (micarea) nu va fi contraindicat. Repausul la pat n mod prelungit nu a dovedit a aduce beneficii. n formele uoare i moderate, bolnavul poate si continuie activitatea profesional, mai ales n meserii fr eforturi fizice deosebite. Se va contraindica n mod absolut consumul de alcool, datorit efectului sinergic hepatotoxic. Dieta este apropiat de cea a individului normal, recomandndu-se aport suficient de proteine, vegetale i fructe. Administrarea de medicamente va fi evitat pe ct posibil, din cauza efectului hepatotoxic al multor medicamente. Medicamentele hepatotrope nu modific evoluia bolii i nu au efect antiviral. Se pot folosi: Essentiale forte, Liv 52, Lagosa, Endonal etc. Anturajul bolnavilor cu hepatit B (membrii familiei), vor fi vaccinai mpotriva hepatitei B, cu vaccinul Engerix B. Pentru Engerix B la adult se folosesc 3 doze a 1 ml la 0,1 i 6 luni, injectarea facandu-se in muschiul deltoid.Totodat este obligatorie vaccinarea tuturor persoanelor cu risc pentru hepatita B : personalul medical, stomatologii, hemodializaii cronic etc. Medicaia antiviral reprezint la ora actual baza terapiei n hepatita B, cu interferon sau analogi nucleozidici(nucleosidici). Aceste terapii sunt indicate n formele replicative (viremie peste 10.000100.000copii/ml) de hepatit B (forme infectante i cu potenial evolutiv) i care au transaminaze crescute. Formele cu valori normale ale transaminazelor rspund de obicei slab sau de loc la terapie i nu vor fi tratate (doar supravegheate ). Obiectivele primare ale tratamentului vizeaz sistarea replicrii sau eliminarea VHB, precum i reducerea sau stoparea procesului necroinflamator, prin diminuarea patogenitii i a infectivitii. Pe termen lung, se urmrete prevenirea recderilor, sistarea evoluiei ctre ciroz i a progresiei ctre carcinom hepatocelular. Pacienii care au indicaii de tratament antiviral trebuie s ndeplineasc o serie de parametri:
98
virusologici AgHBs pozitiv, AgHBe pozitiv/antiHBe pozitiv (VHB mutant), AND VHB pozitiv n ser; b) biologici ASAT i ALAT crescute de peste dou ori fa de valoarea normal, de peste 6 luni; c) histologici scorul de activitate Knodell peste 6. Interferonul (IFN) cel mai utilizat este cel alfa recombinat (Intron A sau Roferon A). Acesta se administreaz injectabil subcutan, iar efectul lui este att antiviral, ct i imunomodulator. Contraindicaia tratamentului cu interferon apare la bolnavii nereplicativi, la cei cu transaminaze normale, cu leuco - trombocitopenie, cu tulburri psihice, ct i la cei cu ciroz decompensat. Doza de interferon administrat va fi: -Atg HBe pozitiv : 5 MU/zi sau 3x10 MU/sptmn, pentru o perioad de 4-6 luni -Atg HBe negativ : aceleai doze (5 MU/zi sau 3X10 MU/sptmn), timp de 12 luni. Se vor urmri in timpul terapiei numrul de leucocite i trombocite lunar (interferonul poate produce leucopenie i trombocitopenie) i valorile transaminazelor, tot lunar. De obicei, la 2 luni poate aprea creterea transaminazelor la valori mari, prin hepatocitoliza celulelor infectate. Dispariia dup tratament a Atg HBs apare doar la aprox. 10% din bolnavi, dar la peste jumtate din cazuri apare seroconversia pe e, urmat adeseori, n timp, de dispariia spontan a Atg HBs. In varianta de virus mutant (deosebit de cel slbatic) rspunsul terapeutic la interferon este mai slab. Rspunsul terapeutic complet presupune dispariia din ser a martorilor de replicare viral i seroconversia AgHBe/antiHBe, normalizarea ALAT, ASAT i reducerea scorului Knodell cu cel puin dou puncte. n faza de pretratament, au o valoare predictiv pentru rspuns favorabil la interferon nivelul crescut al transaminazelor, o replicare viral sczut un scor Knodell peste 6, absena coinfeciei cu HIV i contactul infectant cu HBV realizat la vrsta adult. In ultima perioada a nceput tratarea hepatitei cronice B cu interferon pegylat (PEG-IFN) . Acesta are avantajul administrrii unei singure injecii sptmnale (aciune retard) i a unor rezultate terapeutice ceva mai bune. Preparatele existente sunt: Pegasys (Roche) 180 micrograme/sptmn i PegIntron (Schering Plough) 1,5 micrograme/kg corp/sptmn. Analogii nucleozidici lamivudina, adefovirul i entecavirul sunt utilizai n practica clinic n tratamentul hepatitei cronice B. Studii
a) 99
clinice au demonstrat utilitatea lamivudinei (Zeffix), n doz oral de 100 mg/zi pentru cel puin 24 luni (de preferin este administrarea pe termen ct mai lung), pentru reducerea replicrii virale (inhib revers transcriptaza viral). Lamivudina (Zeffix) induce seroconversia AgHBe/anti HBe la ~ 30% dintre pacieni dup un an de tratament, iar la 40% se observ ameliorri ale aspectului histologic dup tratament de un an. Este indicat ca terapie la cei care nu au rspuns la interferon, precum i la pacienii cu ciroz hepatic B compensat sau decompensat. n cursul tratamentului cu lamivudin pot aprea forme mutante (YMDD), care dezvolt un grad de rezisten la acest tratament. Se pare c la formele mutante tratamentul cu Adefovir poate obine rezultate favorabile. Adefovirul i entecavirul (Baracude) reprezint alternative la terapia cu Lamivudin, n special la cei care au dezvoltat rezisten (eventual n asociere). Avantajul interferonului l reprezint perioada finit de administrare (6-12 luni), dar cu efecte adverse destul de mari, iar avantajul analogilor nucleotidici l reprezint uurina administrrii (orale), efecte adverse minime, dar administrarea foarte ndelungat (ani de zile). Terapia actual n hepatita cronic B are rezultate oarecum dezamgitoare, deoarece poate realiza seroconversia i normalizarea transaminazelor, dar dispariia Atg HBs se produce doar n aprox.15-20% din cazurile tratate. Se sper la obinerea n viitor a unor rezultate superioare, fie prin asocieri medicamentoase, fie prin introducerea unor noi terapii.
2.
Hepatita cronic B asociat cu virus D
Epidemiologie. VHD suprainfecteaz peste 5% din purttorii unei infecii cronice cu VHB. Prevalena infeciei cu VHD difer geografic. Astfel, zone cu endemie redus (sub 10%) sunt SUA, rile nordice din Europa i Orientul ndeprtat, zonele cu endemie medie (10-30%) includ Bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu i Asia, zonele hiperendemice sunt: Africa, America de Sud. In Romnia aprox.30-35% din pacienii cu virus B sunt infectai i cu virus D (n Timioara aprox.25%) . Transmiterea VHD se face de la persoanele infectate cu acest virus, care constituie sursa de infecie. Calea de transmitere este similar cu cea a VHB, adic parenteral/sanguin sau sexual. Patogenie. Virusul hepatitei D este un virus de mici dimensiuni. VHD este un virus citopatogen, fiind prezent numai la cei infectai cu VHB, prezena acestuia fiind necesar replicrii VHD. n fazele de replicare activ/infecie acut, poate inhiba replicarea VHB, cu absena
100
serologic a AgHBs prin mecanism de stimulare a sintezei hepatice de interferon. VHD este un virus defectiv, infectnd gazda fie concomitent cu VHB (co-infecie) , fie survenind la un purttor de VHB (supra-infecie). Suprainfecia VHD agraveaz evoluia unei hepatite B sau a unei ciroze de aceast etiologie i conduce la cronicizarea infeciei VHD la 75% din cazuri. Evoluia cirogen n forma cronic de infecie este rapid progresiv (2 10 ani). La un procent asemntor (15%), apare att la decesul prin insuficien hepatic dup 1 2 ani, ct i la remisiunea bolii. Tabloul clinic. Suprainfecia VHD este sugerat de apariia unui episod acut cu icter pe fondul unei hepatite cronice B, care nu prezint semne de activitate i care apoi evolueaz sever. La purttorul cronic de AgHBs, fr boal hepatic, se manifest ca un episod de hepatit acut. Clinic, nu are semne particulare, care s o diferenieze de hepatit cronic viral de alt etiologie. Diagnostic Markerii serologici. Diagnosticul suprainfeciei se bazeaz pe relevarea prezenei n ser a AgHBs, AgHD (tehnica PCR), antiHD. Coinfecia este diagnosticat prin decelarea n ser a AgHBs, antiHD/IgM. Testele funcionale hepatice. Modificarea lor reflect gradul afectrii hepatice, fr a indica o anumit etiologie. Histologia hepatic. Frapeaz caracterul agresiv al necrozei hepatocitare, cu necroze n punte i multifocale, afectarea multilobular. Prin tehnici speciale, se poate evidenia prezena n hepatocite a AgHD. Tratament Acest tip de hepatit are rezultate terapeutice mai slabe la interferon(IFN). Preparatele sunt Intron A (Schering Plough) sau Roferon (Roche). Dozele de IFN utilizate sunt mari, de 3 x 10 MU/sptmn timp de 1 an, dar rata de dispariie a Atg HBs rmne redus (iar dispariia ARN HDV foarte redus). Totui, terapia este util putnd opri sau ncetini evoluia hepatitei cronice. La ora actual se ncearc i n hepatita cu virus D tratamentul cu interferon pegylat(PEG-IFN), care pare a ameliora rezultatele terapeutice. Dozele de Peginterferon sunt: Pegasys 180 micrograme/sptmn sau PegIntron 1,5 micrograme/kg corp/sptmn administrate timp de un an. Dispariia Atg HDV apare n aprox. 15-40% din cazurile tratate. n final, trebuie s vorbim despre costul social al tratamentului cu INF, fiind vorba de o terapie foarte costisitoare. Rezultatele se constat doar la cca. jumtate din bolnavi, dar se pare c efectul histologic benefic apare la majoritatea pacienilor. De aceea, investind n tratamentul cu
101
interferon (sau cu alte antivirale eficiente), vom scdea ulterior numrul de ciroze, cu toate complicaiile costisitoare ale acestei boli.
3. Hepatita cronic cu virus C

Hepatita cronic cu virus C este o problem de sntate ce a aprut dup 1990, o dat cu descoperirea acestui virus. naintea acestei date, exist noiunea de hepatit non-A non-B. Reprezint o problem important, deoarece descoperim acum cazuri de hepatit cronic datorate unor transfuzii efectuate nainte de cunoaterea i testarea pentru acest virus. Dup o hepatit acut cu virus C (cel mai adesea anicteric i deci frecvent nediagnosticat), rata de cronicizare este de pn la 70-80% (foarte nalt). Evoluia natural spre ciroza hepatic apare la aprox. 2030% din cazuri. Epidemiologie. Se estimeaz c, pe plan mondial, sunt infectate cu VHC 170 milioane de persoane, cu o prevalen de 3%. n Romnia, prevalena probabil se situeaz ntre 4 i 7 %. Transmiterea VHC. Persoanele infectate cu VHC reprezint sursa de infecie cu acest virus, indiferent dac ele au sau nu manifestri de boal hepatic. Transmiterea parenteral constituie principala cauz de infectare, prin transfuzie de snge nesecurizat VHC sau prin utilizarea de droguri injectabile. Introducerea screening-ului sngelui transfuzat a redus ntr-o manier important acest risc, anterior anului 1990 incidena hepatitelor C posttransfuzionale ajungnd la 90 95% din cazuri. Toxicomanii utilizatori de droguri injectabile sunt infectai VHC n proporie de 50 80%, ca i hemofilicii (60 80%). Alte ci parenterale de transmitere a VHC includ transplantul de organ, hemodializa, infeciile nosocomiale (instrumentar nesterilizat), dar cu frecven foarte mic, precum i infectarea prin expunere ocupaional (n chirurgia general, ortopedic, stomatologie). Transmiterea non-parenteral se face pe dou ci: sexual (care are o frecven redus i pare a fi facilitat de coinfecia HIV, i transmiterea vertical. Aceasta se produce de la mam la nou-nscut, cu o frecven de 3 6% sau 10 17%, n funcie de absena sau respectiv prezena coinfeciei HIV la mam. Calea intrafamilial nonsexual (3 10%) intervine mai ales n condiiile unei viremii nalte. n 30 40% din cazuri, nu poate fi demonstrat calea de transmitere a VHC. Sursa de infecie este omul bolnav. n ciuda unei anamneze exacte, la aprox. 30-40% din cazuri o surs potenial infectant nu se poate decela, de aceea se caut alte posibile ci de transmitere a infeciei. Receptivitatea populaiei la infecie este general, avnd n vedere c nu exist o vaccinare mpotriva hepatitei C.
102
Privind prevalena infeciei cu virus C n populaie, studiile epidemiologice sunt destul de puine, dar se poate lua ca apreciere prevalena infeciei C la donatorii de snge nepltii. Astfel, prevalena merge de la aprox . 0,5% n Europa de Nord, la 1% n Italia, Frana, ct i la noi (un studiu multicentric Timioara - Tg Mure a artat o prevalen de 0,5-1% ) i pn la 4-5% n Egipt. Prevalena anti HCV ntr-un studiu n populaie general asimptomatic realizat n Ardeal a artat o prevalen de 7%. Patogenie. Virusul hepatitei C este un virus de tip ARN, nrudit cu virusurile din familia Flaviviridae i Pestiviridae, i este format dintr-o anvelop lipidic, la exterior, i o nucleocapsid ce conine i ARN-VHC. Are o mare variabilitate genetic, cu existena a cel puin ase genotipuri, cu rspndire geografic i implicaii clinice diferite. Aa se explic dificultatea realizrii de vaccinuri, rspunsul dup terapia cu interferon, evoluia uneori sever a bolii hepatice, frecvena crescut a infeciei cronice cu VHC, aspecte reunite mai ales la genotipul I b. VHC este un virus citopatogen, care determin leziuni hepatocitare prin aciune toxic viral direct i prin mecanism mediat imunologic. n principal, intervine imunitatea mediat celular, prin mecanism specific antigen dependent, respectiv mecanism nespecific. Incapacitatea eliminrii VHC face ca persistena acestuia s conduc la progresia leziunilor n cadrul unei hepatite cronice i ulterior la ciroz hepatic. Istoria natural a infeciei VHC. Obinuit, episodul acut de infecie VHC evolueaz subclinic, icterul fiind prezent numai la 10% din cazuri. Aspectul de hepatit acut fulminant este rar ntlnit, dar boala mbrac o form acut sever cnd infecia se grefeaz pe fondul unei hepatopatii cronice necunoscute, cnd se produce o coinfecie VHB-VHC sau la primitorii de transplant hepatic. Evoluia este marcat de procentul mare al cronicizrii bolii hepatice (70 80%) i de dezvoltarea cirozei (20%) dup un interval mediu de trei decenii. Carcinomul hepatocelular (3 4%) i ciroza, explic marea majoritate a deceselor la cei cu hepatit posttransfuzional cu aceast etiologie. Este o caracteristic dezvoltarea lent a unei boli hepatice progresive cu final sever, un numr important de persoane cu infecie neprogresiv sau boal hepatic cronic uor progresiv rmnnd necunoscut. Factorii de prognostic negativ privind rapiditatea progresiei bolii sunt: genotipul I b, nivelul ridicat al viremiei i gradul diversitii genetice a virusului (cvasispeciile), transmiterea transfuzional a VHC, imunodeficiena, co-infecia cu VHB sau HIV, consumul abuziv de alcool. In Romania prevalena genotipului 1 este de peste 99%.
103
Apariia cirozei este favorizat de: vrsta peste 40 ani, consumul zilnic de alcool de minimum 50g i sexul masculin, infecia asociat transfuziei, coinfecia VHB sau HIV. Dac n ciroza compensat supravieuirea este de 90% la 5 ani, proporia se reduce la 50% la 5 ani de la decompensare. Tabloul clinic al hepatitei cronice cu virus C este cel mai adesea ters sau absent. Un semn destul de caracteristic este astenia persistent, nejustificat de efortul fizic sau psihic depus, fatigabilitate, inapeten, mialgii, dureri n hipocondrul drept. Un sindrom dispeptic nesistematizat poate uneori. Toate acestea denot o anumit severitate a bolii, manifestrile specifice de suferin hepatic (icter, hepatosplenomegalie) fiind prezente n stadiul avansat de evoluie. Alteori, n aceast hepatit cronic pot aprea manifestri extrahepatice, considerate ca expresia unor tulburri imunologice: purpura trombocitopenic, artralgii, poliarterita nodoas, crioglobulinemia mixt, sindromul Sjogren, tiroidita autoimun, glomerulonefrita membranoas, hepatita autoimun i diverse alte manifestri cutanate de tip lichen plan, sialadenita, ulceraiile corneene. Alte asocieri ale VHC cu: carcinomul hepatocelular (50 75% din carcinoamele hepatocelulare sunt VHC pozitive), co-infecia cu VHB (5 10%). Evaluarea biologic necesar n faa unei suspiciuni de hepatit cronic o reprezint explorarea biologic hepatic (pe cele 4 sindroame descrise i la hepatita B) i cutarea etiologiei. De remarcat c, n hepatita C, valoarea transaminazelor poate avea valori oscilante n timp (ceea ce nu nseamn neaprat modificarea evoluiei bolii), ct i faptul c exist destul de numeroase cazuri de hepatit cronic C cu valori normale sau cvasinormale ale transaminazelor (GOT, GPT). Pentru stabilirea etiologiei, se utilizeaz uzual anticorpii anti HCV (prin tehnici ELISA a III-a cu o sensibilitate de ~ 97%). Testele actuale permit decelarea seroconversiei, cu apariia acestor anticorpi la dou sptmni de la momentul infectant. Tehnicile actuale nu permit decelarea antiVHC n primele dou sptmni de la acest moment (fereastr serologic), de unde riscul reaciilor fals-negative, inclusiv la imunodeprimai. Persoanele suspecte de infecie VHC necesit iniial testare ELISA generaia a III-a. Prezena anticorpilor anti HCV semnific trecerea prin hepatit C, fr a ne informa asupra vindecrii. Dar prezena de anti-HCV, mpreun cu transaminaze modificate semnific de obicei infecie activ. n caz de dubiu se recomand determinarea viremiei. Determinarea viremiei se face prin PCR ARN HCV. Aceasta va cuantifica i nivelul viremiei, necesar n general pentru terapie.
104
Pentru evaluarea leziunilor extrahepatice se vor determina crioglobulinele (pentru diagnosticul de crioglobulinemie), proteinuria, sedimentul Addis, clearence-ul cu creatinin (pentru glomerulonefrit). Asocierea dintre hepatita cronic C i hepatita autoimun nu este rar, de aceea se vor determina i ANA, LKM1 i SMA. Evaluarea morfologic a hepatopatiei cronice se face prin PBH, ea permind stadializarea bolii i decizia terapeutic. Ceea ce este oarecum tipic hepatitei cu virus C este prezena leziunilor lobulare, ct i prezena steatozei (chiar n absena alcoolismului). Afectarea hepatic cronic este caracterizat prin prezena unor foliculi limfoizi n spaiul port, afectarea biliducturilor, dezvoltarea unor leziuni steatozice ale corpilor Mallory, alturi de un proces necroinflamator portal, periportal sau lobular i identificarea imunohistochimic a ARN VHC n hepatocitele infectate. Gradul fibrozei orienteaz asupra severitii acestei afectri i a evoluiei cirogene. Genotiparea VHC poate oferi informaii privind severitatea bolii hepatice i rspunsul potenial la tratamentul antiviral (genotipul 1 b cel mai dificil tratabil.). In Romnia, aproape exclusiv pacienii sunt infectai cu genotipul 1b. Diagnosticul de boal se face pe tabloul clinic (cnd exist), pe explorarea biologic i mai ales etiologic, pe stadializarea histologic. Asocierea cu infecia cu virus B este posibil, la fel cu hepatita autoimun. Evoluia bolii este de lung durat, considerndu-se c timpul mediu de la infecie i pn la ciroz este de aprox. 15-20 de ani, adeseori chiar mai mult. Complicaiile posibile sunt evoluia spre ciroza hepatic (destul de frecvent) i hepatocarcinom (cel mai adesea pe fondul de ciroz), ct i existena purpurei, a glomerulonefritei cu evoluie spre insuficiena renal cronic, precum i a altor boli autoimune (tiroidiene, cutanate etc.). Tratamentul hepatitei cronice cu virus C cuprinde msuri generale i medicaie. Msurile generale se aseamn cu cele din hepatita B. Terapia medicamentoas este axat la ora actual pe interferon i ribavirin. Scopul tratamentului este cel al eradicrii VHC exprimat prin rspuns susinut (24 de sptmni de la sistarea tratamentului): normalizarea aminotransferazelor i negativarea ARN VHC (PCR negativ), cu mbuntirea tabloului histologic. n mod clasic se indic aceast terapie n boala activ , cu fibroz mai mare sau egala cu 1, cu transaminaze crescute sau normale, n absena cirozei decompensate i la cazuri cu viremie prezent (PCR ARN HCV+). Exist mai muli parametri care prezic un rspuns bun la terapia cu IFN: vrst tnr, sexul feminin, boal recent contactat, nivel viremic jos,
105
absena cirozei, absena unor leziuni histologice severe, absena colestazei, infecie cu alt genotip dect I b, concentraie redus a fierului n ficat, absena obezitii. n acest algoritm, cu ct avem mai muli parametri buni, cu att ansa rspunsului la terapie este mai mare. Monoterapia cu interferon a fost schema iniial de tratament; b) Terapia combinat: Interferon i Ribavirin a fost etapa istoric urmtoare de terapie a hepatitei cronice; b) Terapia combinat Peg Interferon i Ribavirin este standardul actual al terapiei hepatitei cronice C. Peg Interferonul este un Interferon pegilat, ceea ce permite o degradare i eliminare lent a acestuia i deci posibilitatea meninerii unui nivel plasmatic crescut chiar n condiiile administrrii lui sptmnale. Schema de tratament este Peg Interferon + Ribavirin pentru 12 luni n genotipul 1b. Preparatele de Peg Interferon existentele sunt Peg Intronul 1,5 microg/kg corp/spt. i respectiv Pegasys 180 microg/spt. (indiferent de greutatea corporal). Rspunsul virusologic se poate aprecia precoce la 3 luni, cnd viremia scade la responsivi la nivele nedetectabile sau de mai mult de 100 ori fa de valorile iniiale.In cazul lipsei de rspuns virusologic la 3 luni, terapia se sisteaz. Ribavirina se administreaz oral, n doz de 1000-1200 mg/zi (5 sau 6 tablete): 1000 mg/zi la cei sub 70 kg i 1200 mg/zi la cei peste. Efectele adverse ale IFN au fost descrise la hepatita B, iar Ribavirina poate da o anemie hemolitic moderat (se vor monitoriza lunar hemograma i reticulocitele).
a)
Factorii predictivi pentru rspuns terapeutic bun sunt urmtorii: vrsta tnr, sub 40 ani absena cirozei i un scor histologic mic al fibrozei genotipul II sau III ncrcarea viral joas (sub 2 mil.copii/ml) sexul feminin absena obezitii.
4. Hepatita autoimun
106
Hepatita autoimun reprezint o boal imun, ce apare predominent la sexul feminin, caracterizat prin afectare hepatic cronic i manifestri imune sistemice. Hepatita autoimun (HA) este o boal relativ rar; aceast raritate este dat i de faptul c nu este suficient cutat, iar mijloacele de diagnostic (determinarea anticorpilor) sunt relativ costisitoare. n general, descoperirea HA se face n faa unei paciente cu suferin hepatic cronic, de obicei cu hipergamaglobulinemie marcat, cu febr, artralgii i la care marcherii virusali sunt negativi. La aceste cazuri cercetarea marcherilor imunologici (ANA, LKM 1 i SMA) sunt pozitivi. Etiopatogenie .Datorit unei predispoziii genetice sau unui factor exogen, se produce o pierdere a toleranei imune fa de esutul hepatic, acesta devenind din self, nonself. Dintre factorii exogeni, virusul hepatitei C este adesea declanatorul unei hepatite autoimune, mai rar hepatita B. Unele medicamente pot transforma selful n nonself (oxifenisatina, alfa metildopa). inta rspunsului imun este o protein membranar specific hepatocitar (LSP - liver specific protein), care, printr-un mecanism oarecare (viral, toxic medicamentos), sufer o denaturare, devine non - self, genereaz anticorpi i se realizeaz o citotoxicitate dependent de anticorpi. Tabloul clinic este n general mai zgomotos dect n hepatitele cronice virusale, dar i aici uneori simptomele pot fi cvasiabsente. Debutul este de obicei la femei tinere sau eventual dup 40 de ani, cu astenie, fatigabilitate, febr, artralgii. Manifestrile imune pot fi variate i pot fi: tiroidit, amenoree, anemie hemolitic autoimun, glomerulonefrit cronic, poliartrit reumatoid, purpur trombocitopenic etc. Tabloul biologic cuprinde semne de afectare hepatic i semne imune. Biologia hepatic alterat se traduce prin creterea transaminazelor (GOT,GPT), de obicei la valori 3-10 valorile normale . Restul probelor hepatice: IQ, bilirubina, albumina seric sunt variabil alterate. Mai ntotdeauna vom gsi o hipergamaglobulinemie marcat, ca expresie a manifestrilor imune (de obicei peste 30-35%). Modificrile imune specifice HA sunt prezenta unor autoanticorpi. Cel mai frecvent vom determina : - ANA (anticorpi anti nucleari) - SMA (smooth muscle antibody) - anti LKM 1(liver kidney microsomal) - anti LSP (liver specific protein). Examenul histologic , obinut prin biopsie hepatic relev leziuni severe de piece-meal i bridging necrosis.
107
Diagnosticul pozitiv se face pe baza semnelor clinice de hepatit cronic, cu manifestri sistemice de tip imun (alte boli autoimune), pe un tablou biologic cu citoliz evident crescut, cu hipergamaglobulinemie, fr marcheri virusali hepatici prezeni, dar cu prezena autoanticorpilor (ANA, SMA, anti LKM 1). Hepatita autoimun este submprit n mai multe tipuri, n funcie de autoanticorpii care apar: -HA tip 1: caracterizat prin prezena ANA i SMA; ea reprezint marea majoritate a HA (aprox.70%). Apare de obicei la femei n jurul vrstei de 40 de ani. Se asociaz adesea cu alte boli autoimune. Evolueaz deseori spre ciroza (aprox.50% din cazuri, dac nu este tratat). -HA tip 2: caracterizat prin prezena de anti-LKM 1 n ser. Apare la ambele sexe, de multe ori n copilrie. Hipergamaglobulinemia este deosebit de mare. Acest tip se asociaz adesea cu infecia cu virus C, iar evoluia spre ciroza poate aprea n pn la 80% din cazuri. -HA tip 3: este foarte rar. Se caracterizeaz prin prezena de anti LSP. Dup cum vedem, ncadrarea diagnostic (att n categoria de HA, ct i a tipului) necesit o evaluare biologic fidel, complex, dar i costisitoare. Totodat, neefectuarea tuturor acestor marcheri imuni poate duce la scparea diagnosticului i la o evoluie n timp spre ciroza. Diagnosticul diferenial al HA trebuie fcut cu: -hepatitele cronice virale (unde marcherii virali sunt pozitivi); atenie la coexistena infeciei hepatice cu virus C cu HA. -hepatitele cronice medicamentoase - unde anamneza poate s nu fie totdeauna relevant; cel mai frecvent incriminate pot fi izoniazida -la pacienii cu TBC, alfa-metil dopa, oxifenisatina -n unele purgative (dar la ora actual scoas din uz). -boala Wilson-deficitul de ceruloplasmin, descoperit adesea doar n faza de ciroz, unde apare n plus inelul cornean Kaiser-Fleischer i prezena semnelor neurologice. Determinarea ceruloplasminei serice, a cupremiei i cupruriei va pune diagnosticul. -deficitul de alfa-1 antitripsina poate duce la o hepatopatie cronic. Diagnosticul se face prin dozarea alfa-1 antitripsinei, care va fi sczut sau absent. -hepatopatia cronic alcoolic - este relativ frecvent, are un spectru histologic larg, ce merge de la hepatita acut alcoolic, la steatoz, steatofibroz i ciroz hepatic. Anamneza asupra consumului de alcool, valori crescute ale gama - glutamiltranspeptidazei pot fi utile diagnosticului. Nu ns ntotdeauna consumul alcoolic este recunoscut de pacient, ceea ce poate face diagnosticul etiologic dificil.
108
-ciroza biliar primitiv (CBP) se caracterizeaz clinic prin prurit cronic, intens; biologic, exist o colestaz marcat cu creterea exprimat a gamaglutamiltranspeptidazei, fosfatazei alcaline i bilirubinei, ct i apariia anticorpilor antimitocondriali (AMA). n stadiile iniiale ale bolii, diagnosticul poate fi dificil. Tot n prezena unui colestaze cronice, trebuie s deosebim ciroza biliar primitiv de colangita sclerozant, unde mai apare febra, absena AMA, dar existena la ERCP a unei srcii exprimate a arborelui biliar intrahepatic (sau un aspect moniliform al arborelui biliar, cu stenoze i dilatri biliare). Tratamentul HA se bazeaz pe medicaie imunosupresoare. Principala medicaie este corticoterapia (care se poate asocia cu azatioprin - Imuran). Doza de corticoterapie cu care se ncepe tratamentul este de 40-60 mg/zi (60 mg/zi n formele severe), administrat cteva sptmni, pn la scderea evident a transaminazelor. Se scade apoi doza de prednison cu cte 5 mg (10 mg)/sptmn, pn la o doz de ntreinere minim (10-15 mg/zi), care va continua cel puin 6 luni, pn la obinerea remisiunii complete clinice i biologice (eventual histologice). Azatioprina (2-3 mg/kg corp/zi) se poate asocia la prednison (sau poate nlocui prednisonul), la pacienii la care apar manifestri cushingoide, ulcer gastroduodenal etc. Azatioprina este medicamentul care se administreaz ca ntreinere n hepatita autoimun, terapia durnd de obicei ani de zile.. Apariia recderilor dup oprirea tratamentului face necesar reluarea terapiei. O bun parte din pacienii cu HA trebuie tratai toata viata, deoarece doar o proporie destul de mic rmn n remisie fr terapie.
109
STEATOHEPATITA NON-ALCOOLIC
Steatohepatita non-alcoolic (NonAlcoholic SteatoHepatitis = NASH) este o entitate caracterizat prin prezena unei asociaii de steatoz cu inflamaie i fibroz, ce apare la persoane care nu consum alcool. Leziunile histologice sunt foarte asemntoare cu cele din hepatita alcoolic (Alcoholic SteatoHepatitis = ASH). Factorii etiologici ai NASH Factorii etiologici incriminai n NASH sunt: -obezitatea -diabetul zaharat -hipertrigliceridemia -by-passul jejuno-ileal pentru obezitate morbid -nutriia parenteral total prelungit -unele medicamente (amiodarona, diltiazemul, tamoxifenul) -expunerea ocupaional la solveni. In practica zilnic factorii frecvent asociai NASH sunt obezitatea, diabetul zaharat si hipertriglicedemia. Obezitatea este una din principalele tare ale lumii moderne, n unele ri ca SUA pn la 25% din populaie fiind obez. Un IMC (indice de mas corporal) >30 kg/m2 predispune la apariia NASH. Cu ct obezitatea este mai important cu att mai frecvent apare NASH. n acelai timp, nu toi pacienii cu NASH sunt obezi, unii din ei fiind normoponderali i au alte cauze generatoare de steatohepatit (cum ar fi dislipidemia, diabetul zaharat etc). Diabetul zaharat noninsulinodependent este asociat adesea cu obezitatea i cu hipertrigliceridemia, toate cauze generatoare de NASH. Patogenia steatohepatitei nonalcoolice. Prima etap incriminat este aceea a unui aport crescut de acizi grai la hepatocite (din cauzele descrise la etiologie) asociat cu o cretere a rezistenei la insulin (chiar i la nediabetici). Ca o consecin a acestui aport crescut de grsimi, n hepatocite apare steatoza hepatic (ficatul gras) i creterea betaoxidrii mitocondriale, cu apariia de radicali liberi. Aceti radicali liberi realizeaz la nivel hepatocitar lezarea membranei celulare i moarte celular, alturi de apariia leziunilor inflamatorii i respectiv a procesului de fibroz (steatohepatita).
110
Aspectul histologic Leziunile histologice n NASH sunt foarte asemntoare cu cele din ASH (steatohepatita alcoolic sau ficatul alcoolic) i sunt reprezentate de steatoza macrovezicular, alturi de fenomene inflamatorii (steatohepatita) cu prezena corpilor Mallory, inflamaie predominent lobular i fibroz perisinusoidal. n formele avansate de boal apare fibroza n puni (bridging necrosis) i n final ciroza hepatic. Tabloul clinic Cel mai adesea pacienii cu NASH sunt asimptomatici, iar boala se descoper ntmpltor cu ocazia unui examen medical. n unele cazuri pacienii cu NASH pot prezenta astenie, dureri (jen) n hipocondrul drept, iar n caz de boal avansat cu apariia cirozei hepatice, semnele tipice ale cirozei cum ar fi icterul sau ascita. De reinut ns c cel mai adesea pacienii cu NASH sunt complet asimptomatici, iar boala se descoper ntmpltor. Examenul clinic relev adesea un pacient obez, uneori cu un diabet zaharat cunoscut sau cu dislipidemie i la care se palpeaz un ficat mrit de volum, cu o consisten mai crescut. Splina apare mai rar mrit, n general n caz de boal avansat. Examenele paraclinice Examenele de laborator care pot fi modificate sunt, n afara unei glicemii relevante pentru un diabet zaharat sau a unei hipertrigliceridemii, creterea transaminazelor. Creterea transaminazelor, ca o expresie a unei suferine hepatocitare, apare uor pn la moderat crescut (1,5 pn la 3 ori valorile normale). n general, GPT (ALT) este mai mult crescut dect GOT (AST). Uneori poate apare o cretere uoar a fosfatazei alcaline. Absena creterii gama-glutamiltranspeptidazei deosebete NASH de ASH (steatohepatita alcoolic). Ecografia hepatic este metoda imagistic cea mai simpl care poate diagnostica ncrcarea gras a ficatului cu o fidelitate destul de bun (aproximativ 80%). Aspectul ecografic tipic al ficatului steatozic este hiperecogen (bright liver) cu atenuare posterioar. n cazul unei NASH avansate cu apariia cirozei hepatice, ultrasonografia poate demonstra prezena unor semne tipice acestei boli cum ar fi: ascita, heterogenitatea hepatic, splenomegalia, semne de hipertensiune portal, hipertrofia de lob caudat. Computer-tomografia poate estima semicantitativ coninutul de grsime al ficatului, dar este o metod relativ scump pentru aceast
111
estimare, astfel c ecografia rmne metoda cea mai folosit n practica clinic. Biopsia hepatic este metoda ideal (gold standard) care permite stadializarea exact a unui pacient cu NASH. Totui utilizarea de rutin a biopsiei hepatice la pacienii cu NASH este de discutat, din cauza frecvenei mari a acestei boli, a prognosticului relativ bun al acestor pacieni i faptului c rezultatul biopsiei nu modific terapia. Poate fi util pentru stadializarea exact a bolii i stabilirea prognosticului (absena sau prezena fibrozei i mai ales a cirozei). Tratamentul steatohepatiei nonalcoolice. Tratamentul va avea o component dietetic i una medicamentoas. Cu privire la diet, la pacienii cu obezitate va fi obligatorie slbirea n greutate, ca o prim etap a terapiei. Slbirea n greutate trebuie s se fac progresiv, iar activitatea fizic este indispensabil (ambele amelioreaz rezistena la insulin). Adesea ajungerea la o greutate ideal la obezi va rezolva suferina ficatului. La pacienii diabetici este foarte important un control strict al glicemiei pe termen lung. n caz de hipertrigliceridemie (cu sau fr hipercolesterolemie) dieta srac n grsimi este obligatorie. Tratamentul medicamentos cuprinde mai multe medicamente care pot fi utilizate: - metforminul (Meguan) care scade rezistena la insulin (se administreaz chiar la nediabetici); - vitamina E (ca antioxidant); - acidul ursodeoxicolic (Ursofalk) se administreaz n doz de 10-15 mg/kg/corp/zi; Nici unul din medicamentele descrise mai sus nu si-a dovedit clar eficiena n NASH. Simplul tratament medicamentos n NASH, fr rezolvarea factorului cauzal (obezitate, dislipidemie) nu va duce la ameliorarea funciei hepatice, deci dieta este indispensabil. Prognosticul NASH este bun n caz de steatoz hepatic sau de leziuni uoare de steatohepatit, iar n caz de fibroz hepatic sau mai ales ciroz hepatic acesta este mai rezervat. Slbirea ponderal progresiv (pn la greutatea ideal), mpreun cu activitatea fizic, controlul diabetului i al hipertrigliceridemiei sunt soluiile necesare pentru ameliorarea acestei suferine hepatice.
112
Evoluia steatohepatitei nonalcoolice depinde n primul rnd de factorii generatori, de importana lor (severitatea obezitii), ct i de rezolvarea cauzelor generatoare (slbirea n greutate, controlul diabetului sau al hipertrigliceridemiei). Apariia leziunilor de fibroz fac mai greu reversibil histologia hepatic.
113
FICATUL ALCOOLIC
Definiie Ficatul alcoolic sau boala hepatic alcoolic este reprezentat de totalitatea leziunilor morfopatologice nespecifice asociate cu manifestrile clinico-paraclinice, dintre care, unele caracteristice, induse de consumul abuziv de alcool. Prevalena ficatului alcoolic variaz foarte mult n funcie de ar, fiind influenat de tradiiile specifice, de viaa religioas i mai ales de raportul pre buturi alcoolice venitul populaiei (cu ct sunt mai ieftine buturile cu att sunt mai afectate niveluri sociale mai sczute). Tendina actual este de cretere a prevalenei bolii, mai puin n Frana i USA, unde propaganda guvernamental anti-consum de alcool a dat roade. Etiologie. Consumul excesiv de alcool are efecte variate asupra organismului. Din cauze necunoscute nc 1/3 dintre consumatorii cronici de alcool nu au consecine hepatice. Ceilali dezvolt ficat gras, hepatit alcoolic sau ciroz, precum i pancreatit cronic, cardiomiopatie dilatativ sau afeciuni neuro-psihiatrice. Exist o serie de factori de risc pentru afectarea hepatic la alcoolici: 1. Durata i consumul de alcool, se consider toxic doza de alcool de 60-80 ml alcool absolut/zi pentru brbat i 40-50 ml/zi pentru femeie. Important este i durata consumului, pentru a exista un risc, durata trebuie s fie mai mare de 5 ani. Consumul continuu este mai periculos dect consumul intermitent. Deasemeni, injuria hepatic nu depinde de tipul buturii, ci de coninutul su n alcool. 2. Sexul, femeile sunt mult mai susceptibile dect brbaii, deoarece la aceeai cantitate de alcool ingerate se ating concentraii sanguine mai mari la femei, metabolizarea gastric este mai redus la femei i citocromul P450 este mai puin eficient la femei. 3. Factori genetici, dei nu s-a evideniat un marker genetic unic care sa aib o asociere clar cu susceptibilitatea la alcoolism, se pare c se motenesc modelele comportamentale legate de consumul de alcool. 4. Coinfecie cu virusuri hepatice (B sau C). Coexistena infeciei cu virusuri B sau C accentueaz severitatea bolii hepatice alcoolice. 5. Factorul nutriional. Malnutriia protein caloric precede alcoolismul la pacieni cu nivel socio-economic sczut precipitnd apariia ficatului alcoolic. S-a demonstrat c o alimentaie
114
echilibrat poate proteja individul care consum alcool, cel puin pentru o perioad de timp. Patogenia bolii hepatice alcoolice. Metabolizarea alcoolului n ficat se face pe trei ci, rezultatul fiind acelai, acetaldehida metabolit cu hepatotoxicitate mare. Cele trei ci sunt: 1. Calea alcool-dehidrogenazei (ADH), calea major de metabolizare a alcoolului. 2. Calea sistemului oxidant microsomal citocromul P450, intervine n oxidarea alcoolului cnd concentraia acestuia crete peste 50mg/dl. 3. Calea catalazei, are un rol secundar. Acetaldehida este ulterior oxidat pn la acetat, dar la alcoolici se reduce treptat capacitatea mitocondriilor de a oxida acetaldehida cu acumularea ei care duce la promovarea peroxidrii lipidice i la formarea unor complexe proteice. Pe lng efectele toxice ale acetaldehidei nu trebuie uitat nici rolul cirogen al alcoolului. S-a demonstrat c celulele Ito (adipocite) implicate n fibrogenez sunt activate dup un consum cronic de alcool. Aspecte morfopatologice n ficatul alcoolic. Exist trei forme de leziuni histologice hepatice la consumatorii de alcool care sunt i stadii histologice majore: 1. Ficatul gras alcoolic este o form benign reversibil produs de acumularea unor picturi mari de lipide n hepatocite. 2. Hepatita alcoolic cuprinde degenerare vacuolizant i necroz hepatocitar, infiltrate neutrofilice acute uneori fibroz pericelular, linie sinusoidal i linie venular, precum i corpii Mallory caracteristici (hialin-alcoolic). Hepatita alcoolic poate fi reversibil, dar e o leziune mult mai grav fiind cel mai important precursor al cirozei. 3. Ciroza alcoolic cuprinde fibroz n tot esutul hepatic, de la spaiul port pn la venele centrolobulare i noduli de regenerare. n continuare vom detalia cele trei forme clinico-histologice ale bolii hepatice alcoolice, mai puin ciroza, care va fi discutat ntr-un capitol aparte. Ficatul gras alcoolic (steatoza hepatic alcoolic) ASH Lipidele care se acumuleaz n ficatul gras alcoolic pot proveni din mai multe surse: diet, esut adipos, sintez hepatic de novo din glucide. Sursa care predomin depinde de consumul cronic sau acut de alcool,
1. 115
coninutul lipidic al dietei. La alcoolici majoritatea lipidelor din ficat sunt derivate din diet i din oxidarea alterat a acizilor grai. Acumularea lipidelor pe parcursul consumului cronic de alcool nu se continu la nesfrit, modificrile strii redox la nivelul ntregului ficat se atenueaz pe parcursul consumului cronic de alcool. Morfopatologic steatoza reprezint prezena de lipide n mai mult de 5% din hepatocite. Macroscopic ficatul este mrit, ferm de culoare glbuie. Microscopic se vede o cretere a depunerii lipidice, ulterior putnd aprea i colestaza intrahepatic. Clinic se observ o hepatomegalie asimptomatic i uneori stigmate de boal cronic hepatic precum: contractura Dupuytren, atrofia testicular, eritem palmar, stelue vasculare i ginecomastie. Ulterior poate aprea astenia fizic, caexie, febr, anorexie, grea, vrsturi, icter, hepatomegalie dureroas, splenomegalie i ascit. La majoritatea dintre acestea fiind asociat i hepatita alcoolic. O alt complicaie a ficatului gras alcoolic este sindromul Zieve, care const n hiperlipemie, anemie hemolitic, icter i dureri abdominale. Paraclinic se poate observa o cretere a transaminazelor cu un raport AST/ALT mai mare sau egal cu 2 n mai mult de 80% din cazuri, creterea gama-GTP. Diagnosticul pozitiv este unul histologic, evidenierea imagistic a steatozei fcndu-se ecografic. O form particular este steatoza focal, care pune probleme de diagnostic diferenial cu o formaiune tumoral. Evoluia i prognosticul sunt benigne dac se oprete consumul de alcool. Complicaiile care pot aprea la pacienii cu steatoz etanolic poate fi moartea subit prin embolie grsoas, sevraj alcoolic sau hipoglicemie. Tratamentul presupune n primul rnd oprirea consumului de etanol, corectarea eventualei malnutriii i aa numitele medicamente hepatoprotectoare (silimarina i complexe vitaminice B n principal) a cror eficien este discutabil. 2. Hepatita alcoolic Spre deosebire de steatoza alcoolic, n hepatita alcoolic (HA) apare necroza, inflamaia i fibroza. Aspectul cel mai important este predispoziia injuriei ctre zona perivenular. Se produce balonizarea hepatocitelor, impunerea unui stres oxidant asupra ficatului prin creterea ratei de generare a radicalilor liberi de oxigen i o consecutiv peroxidare lipidic. Radicalii liberi sunt toxici prin reaciile asupra lipidelor. Un alt
116
efect al consumului cronic de alcool este inducia enzimatic microsomal care poate amplifica toxicitatea hepatic a altor ageni precum medicamentelor dar i a tetraclorurii de carbon, anestezicelor, cocainei i a nitrozaminelor. Morfopatologic leziunile sunt mult mai severe dect n steatoz, HA fiind un precursor al cirozei, dar nu toate cirozele alcoolice trec prin stadiul de HA. Cele mai importante leziuni in HA sunt degenerarea balonizant (vacuolizant), infiltratul inflamator neutrofilic i corpii Mallory (hialin-alcoolic), material eozinofili Pas-negativ format din material amorf, avnd ca substrat filamentele intermediare alterate. Crieteriile de diagnostic histologic pentru HA sunt: necroza hepatocelular, hialinul alcoolic i infiltratul inflamator neutrofilic. Clinic pacienii pot fi asimptomatici, pot avea manifestri uzuale (anorexie, grea, astenie fizic, fatigabilitate, dureri abdominale, icter, scdere ponderal, febr) sau manifestri cu ocazia complicailor (encefalopatie, HDS, ascit) i care progreseaz rapid ctre deces. Examenul clinic evideniaz hepatomegalie, sensibilitate hepatic, semne de hipertensiune portal (splenomegalie, vene ombilicale vizibil, ascit), semne de alcoolism (eritem palmar, echimoze, steluze vasculare, ginecomastie) Paraclinic poate aprea anemie (datorit efectului medulo-toxic al alcoolului, deficienie de acid folic i de fier, alterarea metabolismului vitaminei B6), leucocitoz sau leucopenie cu trombocitopenie. ntotdeauna cresc transaminazele, gama-GTP i fosfataza alcalin, uneori poate crete bilirubina i timpul de protrombin i scdea albumina. Principalul diagnostic diferenial se face cu NASH (steatoza hepatic nonalcoolic) care apare n diabet zaharat, obezitate, rezecii masive de intestin subire, hiperlipidemii sau dup consumul unor medicamente. Evoluia HA se poate complica cu cteva consecie ale insuficienei hepatice precum: hipertensiunea portal care poate fi reversibil dup ntreruperea consumului de alcool sau ireversibil n momentul apariiei fibrozei cu evoluie spre ciroz. Ascita este alt complicaie fiind masiv i dificil de controlat, n tratament fiind in mod obligatoriu paracenteza. Encefalopatia hepatic este o alt complicaie la fomele severe de HA. Mortalitatea precoce la hepatita alcoolic variaz ntre 20-80% cu o medie de 50%, HA acut fiind astfel o entitate grav. Cel mai prost prognostic l au pacienii cu icter sever, encefalopatie, insuficien renal sau sngerri gastrointestinale.
117
Un scor prognostic util este formula lui Maddrey, o ecuaie simpl utilizat la HA severe. Ea utilizeaz bilirubina (mg%) i timpul de protrombin (sec): [4,6 x (timp de protrombin martor)] + bilirubina seric Un scor de peste 30 indic o HA sever cu prognostic prost. Tratamentul const n ntreruperea consumului de alcool, n mod obligatoriu. Se corecteaz deficienele nutriionale, o eficien crescut avnd tratamentul parenteral cu aminoacizi. Corticosteroizii au fost mult timp utilizai n tratamentul HA acute , datorit rolului imunosupresor, antiinflamator i antifibrotic. Se poate administra n faza acut Hemisuccinat de hidrocortizon 250-500 mg/zi, iar apoi Prednison sau Prednisolon 30-80mg/zi timp de 4-6 sptmni. In ciuda medicaiei, mortalitatea hepatitei alcoolice acute rmne ridicat.
CIROZA HEPATIC
118
Definiie Ciroza hepatic reprezint stadiul final al hepatopatiilor cronice, caracterizat prin fibroz extensiv i prin remanierea arhitectonicii hepatice, asociate cu necroze hepatocitare i cu apariia nodulilor de regenerare. Numele de ciroz a fost dat de Laennec, dup cuvntul grecesc kirrhos (culoarea galben-maro rocat pe care o are ficatul cirotic). Procesul evolutiv cirotic este unul ndelungat, durnd ani sau zeci de ani (n general, de la 5 la 30 de ani), i n procesul evolutiv se produce trecerea de la hepatita acut spre cea cronic i ciroz. Existena leziunilor necrotice i inflamatorii, este urmat de apariia progresiv a fibrozei, sub forma unor benzi colagene, care disrup arhitectonica normal a ficatului, cu tendina de formare a nodulilor de regenerare (care sunt ns lipsii de vena centrolobular). Cele dou procese fundamentale, fibroza i regenerarea sub form de noduli, sunt obligatorii. Activitatea histologic a cirozei se apreciaz pe prezena sau absena infiltratului inflamator limfoplasmocitar n esutul conjunctiv fibros. Etiologie Etiologia cirozei hepatice (CH) este multipl. Cele mai importante cauze de ciroz hepatic sunt (menionm cele mai frecvente denumiri particulare ale CH): 1. cauze virale: B, C i D (CH postnecrotic) 2. cauz alcoolic (ciroz Laennec) 3. cauz colestatic: a) ciroza biliar primitiv (ciroz prin colestaz intrahepatic) b) ciroza biliar secundar (dup obstrucii biliare prelungite, prin colestaz extrahepatic) 4. cauz metabolic: a) boala Wilson (deficitul de ceruloplasmin, depunere de cupru) b) hemocromatoza (depunere de fier) c) ciroza dat de deficitul de alfa-1 antitripsin d) glicogenoza (depunere de glicogen) 5. cauz vascular: a) ciroza cardiac (n insuficiene cardiace severe i prelungite) b) ciroza din sindromul Budd-Chiari (tromboza venelor suprahepatice, boala venoocluziv) 6. cauz medicamentoas - ciroze medicamentoase (oxifenisatin, metotrexat, amiodaron, tetraclorur de carbon, izoniazid etc.)
119
7. ciroza autoimun (secundar hepatitei autoimune) 8. cauz nutriional ciroz nutriional (denutriie, by-pass) 9. ciroza criptogenetic (de cauz nederminat). Clasificarea macroscopic a cirozei se face dup: a) Dimensiunea ficatului: - hipertrofic - atrofic b) Morfologia hepatic: - Micronodular (de obicei alcoolic). Se remarc numeroi noduli de regenerare de mici dimensiuni, 2 3mm, extini la toi lobulii. - Macronodular (de obicei postvirusal, dar i toxic, autoimun). Nodulii de regenerare inegali ntre ei, cu dimensiuni mai mari de 3mm. - Micro-macronodular (ntlnit n ciroza biliar). Patogenez 1. Toate cirozele hepatice au ca punct de plecare comun i obligatoriu moartea celular. Aceasta difer n funcie de etiologie. Cel mai adesea este vorba de necroza celular, o adevrat moarte violent, n urma agresiunilor directe al agenilor patogeni. Alteori necroza succed unui proces inflamator i este urmarea unor mecanisme imune. Moartea celular poate rezulta i prin exacerbarea apoptozei (moartea programat natural a hepatocitelor), cum se ntlnete n agresiunea alcoolic. Pentru ca s instituie ciroza, este necesar ca necroza s se produc n timp i s nu fie masiv, altfel apare insuficiena hepatic fulminant. Necroza celular poate fi focal sau poate urma anumite traiecte asemntoare procesului inflamator (porto-portal, porto-central sau centro-central). n urma distruciei celulare, se produce colapsul parenchimului, o adevrat prbuire a lobulilor. Hepatocitele sunt ncadrate ntr-un esut de susinere colagen, i n urma colapsului, aceste rame colagene se suprapun i conflueaz, realiznd matricea fibroas a viitoarei ciroze. 2. Al doilea element este, deci, realizarea fibrozei. Pe traiectul condensrilor matriceale, n urma colapsului lobular, se dezvolt fibroza, care urmeaz traiectul necrozei. Patogeneza difer n funcie de agentul etiologic al CH. Astfel, n cirozele alcoolice exist o relaie direct proporional ntre consumul de alcool i afectarea hepatic. Studii anatomo-clinice au artat c frecvena cirozei hepatice este de 7 ori mai ridicat la marii butori n raport cu nebutorii.
120
Pentru apariia cirozei trebuie o anumit doz i o perioad de timp. La brbai, se consider necesar consumarea a 160 g alcool/zi timp de 15 ani, pe cnd la femei cantitatea este mai mic (60g alcool) i durata mai scurt (10 ani). Diferenele de sex se datoresc, cel puin n parte, capacitii reduse de metabolizare a alcoolului la nivelul stomacului, datorit echipamentului enzimatic deficitar. Alcooldehidrogenaza, care asigur oxidarea alcoolului n mucoasa gastric, este mai sczut n stomacul femeii fa de brbat i alcoolul ptrunde nemodificat n circulaia portal n cantitate mai mare. Dar i n cadrul aceluiai sex, susceptibilitatea la alcool este diferit. Se consider pragul minim necesar pentru producerea leziunilor hepatice 60g la brbai i 30g la femei.
Tabel. Coninutul n alcool al diferitelor buturi Butura Coninutul Cantitatea minim n alcool hepatotoxic/zi Brbat Femeie Bere 3 6% 1,5 l 0,5 l Vin 8 12% 0,6 l 0,2 l Buturi tari (coniac, 30 43% 0,150 l 0,05 l wisky, uic) Buturi foarte tari 50 60% 0,100 l 0,03 l (plinc) Succesiunea leziunilor n hepatopatiile alcoolice este: - ncrcare gras - necroz predominant centrolobular - apariia corpilor Mallory - fibroz - ciroz. n cirozele virusale, moartea celular este realizat prin necroza determinat direct de virus sau prin amorsarea mecanismelor imune celulare sau umorale.
121
esutul hepatic de susinere este constituit din colagen, glicoproteine structurale, proteoglicani i elastin. Toate aceste patru componente sunt crescute n ciroz. Fibroza este urmarea unui proces intens de fibrogenez, ce se realizeaz n principal pe seama colagenului. n procesul de fibrogenez sunt implicai fibroblati din spaiul portal, celule Ito, care sunt precursorii miofibroblatilor, i miofibroblati din spaiile Disse. 3. Regenerarea celular este al treilea element constitutiv al procesului cirogen. Procesul de regenerare este determinat de moartea celular, dar nu exist un echilibru ntre distrugere i regenerare. De regul, regenerarea este excedentar i formeaz noduli care realizeaz compresiuni asupra esutului fibros din jur. Acestea determin o compresiune asupra sistemului vascular, coninut n esutul conjunctiv, i creterea presiunii portale. Prin procesul de distrucie, regenerare i fibroz iau natere unturi intrahepatice ntre artera hepatic i vena central, deci ntre sistemul arterial i cel port, cu consecine asupra funciei hepatice. Tabloul clinic Tabloul clinic al cirozei depinde de faza bolii n care se gsete pacientul: - n fazele incipiente, simptomele pot lipsi sau poate exista o astenie fizic i psihic. - Mai trziu, apar sngerrile gingivale, nazale, subicterul sau icterul sclero-tegumentar. - n fazele tardive, aspectul este relativ tipic al unui pacient icteric, cu abdomen mrit de volum prin ascit, cu ginecomastie (la brbai). Atrofiile musculare ale centurilor, alturi de abdomenul mrit prin ascit reprezint aspectul tipic al cirozei avansate. Etiologia bolii poate avea i ea manifestri specifice: - alcoolismul manifestri dispeptice, parestezii, polinevrite, diaree - manifestri autoimune (n hepatitele C i hepatitele autoimune) artralgii, criopatii - tezaurismozele dau manifestri cutanate specifice (din hemacromatoz). Ciroza hepatic poate fi: compensat (atunci cnd lipsesc ascita i icterul) decompensat: - vascular (exist ascit i edeme)
122
parenchimatos (exist icter). Simptomatologia clinic a cirozelor hepatice este determinat de cele dou mari consecine ale restructurrii morfologice: a) reducerea parenchimului hepatic b) prezena hipertensiunii portale. a) Disfuncia parenchimatoas, aa-zisa insuficien funcional hepatic, se instaleaz n timp, prin persistena agresiunii (alcoolism sau prezena virusului). Aceste semne pot aprea mai repede n cirozele virusale sau chiar n adolescen n boala Wilson. Disfuncia parenchimal se traduce prin fenomene de ordin general: anorexie, astenie, fatigabilitate, scdere n greutate. Acest ultim simptom poate lipsi la alcoolicii la care consumul de etanol compenseaz deficitele nutriionale. Ulterior, apar hepatalgiile de efort, iar n perioadele de acutizare, febra i pruritul. Febra apare ca urmare a citolizei intense i este un semn de activitate. Epistaxisul i gingivoragiile reflect tulburarea de coagulare, datorat deficitului de sintez a factorilor de coagulare. b) Hipertensiunea portal, are ca manifestri clinice minore disconfortul i balonrile postprandiale, sindromul gazos. Urmeaz apariia ascitei.
-
Examenul clinic al unui pacient cirotic releva la inspecie prezenta: - steluelor vasculare pe toracele anterosuperior (semn deosebit de important deoarece aceste stelue sunt tipice pentru CH); - icter sau subicter sclerotegumentar (cel mai bine se vizualizeaz la nivelul sclerelor). Icterul este prezent de timpuriu n ciroza biliar primitiv i n fazele finale sau de acutizare n cirozele virusale sau alcoolice. El este nsoit de eliminarea unor urini colorate i de prurit, n cirozele biliare primitive (cu existena urmelor de grataj); - rubeoza palmar; - prezena circulaiei colaterale pe abdomen, fie periombilical, cu aspect de cap de meduz, sau pe flancuri; - prezena ascitei cu mrirea de volum a abdomenului; dar pot apare i edemele gambiere; - atrofia muscular ndeosebi pe membre, este caracteristic, n prezena ascitei, realiznd aspectul de pianjn; - apar o serie de modificri endocrinologice: parotidele sunt hipertrofiate, testiculele sunt atrofice, iar pilozitatea are dispoziie de tip ginoid la brbat. La femei se constat tulburri de ciclu, pn la
123
amenoree. Ginecomastia este adesea ntlnit, dar poate fi iatrogen (dup tratamentul diuretic cu spironolacton). Palparea ficatului va arta, n cazul unei ciroze hipertrofice un ficat mare, cu margine ascuit, consisten crescut. Uneori putem palpa doar lobul drept sau stng. n cazul unei ciroze atrofice sau dac este ascita mare, este posibil ca ficatul s nu poat fi palpat i se pierde astfel un element important de diagnostic. Splenomegalia din ciroz este aproape o regul, de aceea palparea splinei poate fi un element de diagnostic pentru hepatopatie. n faa unui abdomen mrit de volum, percuia cu prezena matitii de tip lichidian ne permite suspiciunea de revrsat peritoneal (este ns bine de a confirma aceasta suspiciune prin ultrasonografie, naintea unei paracenteze, pentru siguran). Un examen clinic al unui pacient cu stelue vasculare, subicteric sau icteric, cu o hepatomegalie ferm i splenomegalie, sunt argumente diagnostice deosebit de puternice pentru o ciroz hepatic. Sindromul Zieve apare la alcoolici, dar mai ales la cirozele alcoolice. Este o form clinic aparte i complex, caracterizat prin hiperlipemie i anemie hemolitic. ncrcarea gras a ficatului este obligatorie, indiferent de tipul afeciunii hepatice. Clinic, apar febra, icterul, durerile abdominale i hepatomegalia. n ciroza hepatic se observ afectarea i a altor organe i sisteme: A. Digestive: - Varicele esofagiene i varicele fundice (apar la jumtate din pacienii cu ciroz). - Gastrita apare frecvent n ciroz, cel mai frecvent sub forma manifestrilor vasculare gastrice din hipertensiunea portal (gastropatia portal-hipertensiv): congestie, aspect marmorat, mozaicat sau de pepene verde (water-melon). - Ulcerul gastric sau duodenal apare mai frecvent n ciroza hepatic, o explicaie ar fi apariia unor tulburri de metabolizare a gastrinei, precum i reducerea rezistenei mucoasei. n faa unui episod de HDS la un pacient cirotic, trebuie avut n vedere i posibilitatea existenei unui ulcer. - Litiaza biliar apare mai frecvent n ciroz (20% la brbai i 30% la femei). n patogeneza ei se discut scderea secreiei de sruri biliare. Este adesea asimptomatic. B. Extradigestive. Sistemele cu afectri posibile sunt: - Nervos:
124
Encefalopatia hepatic apare prin afectarea cerebral, ca urmare a afectrii profunde a funciei hepatice. - Neuropatia periferic apare la alcoolici. - Alte manifestri neurologice: semnul Babinski, rigiditate muscular, exagerarea ROT. Osteo-articular : osteoporoza i osteodistrofia. Cardio-vascular: pot aprea colecii pericardice, modificri hemodinamice de tip hipotensiune, miocardopatia toxic (alcoolic). Hematologic: - Tulburri de coagulare. n ficat se sintetizeaz toi factorii de coagulare, cu excepia factorului VIII, ceea ce explic existena unor coagulopatii. - Trombocitopenia apare frecvent n cadrul hipersplenismului. Ea se manifest prin epistaxis, gingivoragii, peteii sau echimoze. Pot aprea i tulburri de funcionalitate cu tulburri de agregare plachetar. - Anemia poate fi microcitar hipocrom, ca urmare a sngerrilor mici i repetate sau a sngerrilor mari din ruptura de varice esofagiene; ea poate fi i hemolitic n cazul hipersplenismului. Pulmonar. Se descriu mai multe aspecte: - Coleciile pleurale (hidrotoracele) apare la 10% dintre cirotici, majoritatea pe dreapta. - Sindromul hepato-pulmonar. Apare prin creterea nivelului plasmatic al vasodilatatorilor sau prin lipsa de distrugere sau inhibiie a vasoconstrictorilor circulani. - Hipertensiunea pulmonar primar Renal. Sindromul hepato-renal (discutat la complicaii). -
Investigaii paraclinice Investigaiile paraclinice necesare pentru diagnosticul de ciroz hepatic sunt: A. Investigaii biologice B. Ecografia abdominal C. Endoscopia digestiv superioar D. Evaluarea morfologic (laparoscopia sau biopsia hepatic uneori).
125
A. Tabloul biologic al cirozei hepatice este de obicei intens modificat. Astfel, apar modificri n cele 4 sindroame hepatice: 1. sindromul inflamator, cu creterea moderat sau marcat a gamaglobulinelor (peste 28-30% n cirozele active) i a imunoglobulinelor de tip policlonal (dar mai ales IgG n ciroza biliar primitiv sau IgA n ciroza alcoolic); 2. sindromul hepatocitolitic, tradus prin creterea transaminazelor (GOT, GPT), este mai redus n ciroz spre deosebire de hepatita cronic, din cauza existenei unei distrucii celulare importante (rezerva celular redus). Exist destul de frecvent ciroze cu transaminaze normale sau cvasinormale. 3. sindromul hepatopriv este n general evident modificat n ciroz, din cauza insuficienei hepatocelulare aprnd scderea IQ (cu prelungirea timpului de protrombin), creterea urobilinogenului urinar, scderea albuminemiei (prin sinteza hepatic sczut) i scderea colinesterazei (aceast ultim investigaie poate adesea diferenia o hepatit cronic de o ciroz, deoarece n hepatit colinesteraza are valori normale). 4. sindromul bilioexcretor cu creterea bilirubinei totale, eventual i a fosfatazei alcaline i gama-glutamil-transpeptidazei, atunci cnd avem o colestaz. Mai putem avea n tabloul biologic o anemie, cu leucopenie i trombocitopenie, n caz de hipersplenism. n afara tabloului hepatic modificat, n legtur cu evolutivitatea cirozei, se vor cuta parametrii biologici care vor permite ncadrarea etiologic a cirozei hepatice. Astfel, se vor cuta urmtorii parametri: - pentru etiologia viral: Ag HBs, anti HCV sau anti D (delta); - pentru etiologia etilic anamneza este util, cunoscndu-se c este toxic la brbat un consum zilnic de cel puin 60-70 ml alcool absolut, pentru o perioad de peste 10 ani, iar la femeie un consum de peste 40 ml alcool absolut/zi. Se cunoate dificultatea anamnezei pentru etilism, iar markerii biologici ai acestuia sunt insuficieni (gama-glutamiltranspeptidaza arat consumul de alcool n ultimele sptmni); - pentru boala Wilson, dozarea ceruloplasminei relev valori reduse sau absente, cupremia i cupruria sunt crescute; - pentru hemocromatoz, alturi de afectarea posibil pancreatic (diabet) sau cardiac, va aprea sideremie crescut, feritina seric crescut (peste 200 ng/ml) i creterea coeficientului de saturatie a transferinei (peste 50%); - pentru ciroza biliar primitiv, se vor doza enzimele de colestaz (gamaglutamiltranspeptidaza, fosfataza alcalin, bilirubina), alturi de apariia anticorpilor antimitocondriali (AMA);
126
n ciroza cardiac i sindromul Budd-Chiari, elementul diagnostic este boala de baz; - n ciroza prin deficitul de alfa-1 antitripsin, dozarea acesteia arat valori reduse sau absente; - n ciroza ce apare dup o hepatit autoimun, vom gsi valori mari ale gamaglobulinelor, ct i autoanticorpi: ANA, SMA i anti LKM 1. B. Diagnosticul ecografic al cirozei este relativ simplu n formele avansate. Prin ecografie se vor preciza ascita, ct i cantitatea aproximativ a acesteia, dimensiunile splinei, existena heterogenitii hepatice (ca expresie a remanierii cirogene), hipertrofia lobului caudat (aceast hipertrofiere este relativ tipic pentru ciroz), ngroarea i dedublarea peretelui vezicular (prin hipoalbuminemie, hipertensiune portal i staz limfatic), precum i semnele ecografice de hipertensiune portal (lrgirea axului splenoportal, circulaie colateral). C. Diagnosticul endoscopic const n aprecierea hipertensiunii portale, prin evidenierea varicelor esofagiene sau prin gastropatia portal hipertensiv. Prezena varicelor esofagiene este un semn major de hipertensiune portal i, n absena altor cauze rare (tromboza portal, Schistosomiaza), este un semn de ciroz hepatic. De aceea, evaluarea unui caz cu suspiciunea de ciroz se va investiga prin esofagoscopie, pentru a demonstra prezena varicelor esofagiene. Exist mai multe clasificri endoscopice ale varicelor esofagiene, dar cea mai facil pare cea a Societii japoneze de endoscopie, n 3 grade: - varice esofagiene gradul I: varice mici care dispar la insuflaia cu endoscopul; - varice esofagiene gradul II: varice care nu dispar la insuflaia cu endoscopul; - varice esofagiene gradul III: varice mari, care obstrueaz parial lumenul esofagian. Trebuie remarcat c exist i varice fundice (diagnosticabile prin vizualizare n retrovizie), , varice esogastrice i, mai rar, varice duodenale. Varicele fundice izolate apar de obicei n contextul unei tromboze a venei splenice, nelegate de hipertensiunea portal. Gastropatia portal hipertensiv se traduce prin modificri antrale, determinate de hipertensiunea portal, i care pot avea aspect de water melon, mozaicat sau de sngerare difuz. Se descriu forme uoare i forme severe. Forma uoar apare sub trei aspecte endoscopice: aspect mozaicat (tip piele de arpe), aspect hiperemic (tip vrgat) i aspect de rash scarlatiniform. Forma sever se prezint sub dou nfiri: spoturi hemoragice difuze i sngerare gastric difuz. Localizarea leziunilor poate fi n orice regiune a stomacului, dar cel mai adesea ele apar la nivelul
127
fornixului. Histologic, apar modificri de tip congestiv (ectazii vasculare) n microcirculaia gastric, cu absena infiltratului inflamator sau cu minim infiltraie. D. Diagnosticul morfologic al cirozei este necesar doar n anumite situaii, i anume n formele incipiente de ciroz, atunci cnd semnele clinice tipice lipsesc. Prezena unor semne clinice tipice de ciroz, a ascitei cirogene sau a varicelor esofagiene la endoscopie pun diagnosticul de ciroz i nu mai fac necesar un examen morfologic. n alte cazuri, n care exist doar suspiciunea clinic sau biologic de ciroz hepatic se pot efectua dou explorri morfologice: - laparoscopia diagnostica, aceasta, vizualiznd suprafaa hepatic, permite aprecierea nodulilor de regenerare cirogeni i astfel stabilete macroscopic diagnosticul de ciroz hepatic; - biopsia hepatic pune n eviden pe fragmentul histologic, procesul de remaniere hepatic fibroas. Aspectul microscopic al ficatului cirotic este de distorsiune a arhitectonicii lobulare normale prin cicatrici fibroase. Necroza celular poate fi prezent mai ales n apropierea cicatricelor fibroase; procesul inflamator poate lipsi. ncrcarea gras a hepatocitelor este prezent mai ales n cirozele alcoolice. n general, n faa unei suspiciuni de ciroz compensat preferm laparoscopia diagnostic, deoarece apreciaz uor i repede suprafaa hepatic (biopsia hepatic oarb poate scpa diagnosticul histologic de ciroz la aproximativ 10-20% din cazuri, din pricina dimensiunilor reduse ale fragmentului, care nu pot pune n eviden nodulii de regenerare hepatic). Evoluia cirozei hepatice Evoluia cirozei hepatice este, n general, ndelungat, existnd, mai nti, o faz compensat (fr ascit sau icter, situaie n care ciroza este descoperit adesea ntmpltor, la o intervenie chirurgical sau la necropsie) i apoi faz de decompensare vascular (ascit, edeme, eventual revrsat pleural) i parenchimatoas (icter). ntr-un studiu pe 20 de ani, efectuat n Serviciul de necropsie al Spitalului Judeean, s-a constatat c la aprox. 40% din cirozele descoperite necroptic, diagnosticul de ciroz hepatic nu fusese evocat (sau cunoscut) antemortem, ceea ce demonstreaz c, de multe ori, ciroza compensat nu este uor de recunoscut de medicii din teritoriu. n evoluia cirozei apar una sau mai multe complicaii posibile i care vor duce n final la deces. Rezerva funcional hepatic la aceti pacieni poate fi apreciat pe baza unor parametri care, grupai, formeaz clasificarea Child-Pugh, ce
128
utilizeaz urmtoarele elemente: albuminemia, ascita, bilirubina, indicele Quick i encefalopatia (parametri relativ simplu cuantificabili). Modul de ncadrare n acest scor se face prin nsumarea diverilor parametri dup tabelul urmtor: Parametru Albumina seric (g%) Ascita Encefalopatia Bilirubina (mg%) Indicele Quick 1 punct > 3,5 absent absent <2 > 70% 2 puncte 2,8-3,5 moderat uoar (gr.I,II) 2-3 40-70% 3 puncte < 2,8 mare sever (gr.III,IV) >3 < 40%
Clasele Child-Pugh se ncadreaz dup cum urmeaz: Child A 5-6 puncte Child B 7-9 puncte Child C 10-15 puncte Aceast clasificare Child Pugh este un indice prognostic pentru supravieuire, avnd n vedere c ciroza este cu att mai avansat, cu ct clasa evolueaz de la A spre C i cu ct numrul de puncte este mai mare. Critica adus, eventual, acestei clasificri este c nu ine seama de prezena i gradul varicelor esofagiene, ceea ce influeneaz major prognosticul cirozei hepatice, prin complicaiile date de ruperea varicelor esofagiene. n cirozele compensate, tabloul clinic poate fi total asimptomatic sau, alteori, sunt prezente semne clinice minore (astenie, scderea apetitului, dispepsie gazoas, eritem palmar). Probele biologice n toate aceste situaii sunt adesea nemodificate. Decompensarea clinic a cirozelor se difereniaz n vascular (ascit, edem) i parenchimatoas (icter), dei cele dou forme de decompensare sunt deseori concomitente. Atunci cnd probele biochimice sunt normale, avem de-a face cu ciroze hepatice inactive. Pe parcursul evoluiei cirozei, pot aprea episoade de acutizare, printr-un consum intempestiv de alcool sau o nou infecie virusal, de fapt adevrate hepatite acute, care se suprapun cirozei deja existente. Clinic, apar febr, icter, astenie marcat, pierderea apetitului, diferite grade de encefalopatie hepatic. Biologic, pe fondul tabloului obinuit, se constat creteri importante ale transaminazelor i, uneori, ale probelor de colestaz.
Complicaiile cirozei hepatice

129
Complicaiile cirozei hepatice sunt numeroase i vor duce n final la deces. Principalele complicaii care pot aprea la un pacient cu ciroz sunt: 1. HDS (hemoragia digestiv superioar) 2. encefalopatia hepatic 3. ascita (decompensarea vascular) 4. peritonita bacterian spontan (PBS) 5. hepatocarcinomul 6. sindromul hepatorenal. 1. Hemoragia digestiv superioar A) HDS este dat cel mai frecvent la bolnavul cirotic prin ruptura de varice esofagiene. Ruptura este de obicei legat de prezena unor varice mari (gradul II sau III) i de existena la endoscopie a unor semne specifice (cherry red spots - ca expresie a hipertensiunii portale severe). Apariia rupturii variceale este determinat de o cretere brusc a hipertensiunii portale: legat de efort de ridicare sau defecaie, strnut, tuse, creterea rapid a ascitei, ea poate aprea i dup consum de alimente fierbini. Ali factori de predicie ai hemoragiei sunt: circulaia colateral tegumentar, prezena ascitei, alterarea profund a coagulrii i semnele roii de pe peretele variceal (cherry red spots). Alteori HDS poate fi generat de ruperea varicelor fundice (de obicei, dup ligatura varicelor esofagiene, hipertensiunea portal nate varice fundice) sau din gastropatia portal hipertensiv sau sngerri gastrice difuze. Evaluarea bolnavului cu ciroz hepatic pentru prezena varicelor esofagiene se va face doar endoscopic (si nu radiologic), iar endoscopia de evaluare se va face o dat/an (eventual la 2 ani). Absena sau prezena varicelor la prima examinare va face ca reexaminarea s continuie anual. Scopul examenului endoscopic anual este nu de a vedea gradul varicelor (acesta nu scade), ci de a vedea dac acestea au crescut sau au semne premonitorii de rupere. HDS prin ruptura variceal este una din cauzele principale de pierdere a bolnavului cu ciroz, apreciindu-se c la un an de la prima hemoragie se pierd aprox. 30 % din pacienii cu ciroz. Terapia HDS prin ruptur variceal esofagian cuprinde mai multe etape: - echilibrarea pacientului: se face prin tratarea socului hemoragic cu snge sau plasma expander (reechilibrare hidroelectrolitic) - medicaie vasoconstrictoare arterial pentru scderea presiunii n varicele esofagiene (vasopresina sau terlipresina, somatostatina sau
130
octreotidul-derivatul sintetic al somatostatinei se administreaz n perfuzie i.v, de obicei n bol, urmat de perfuzie 24-48 ore). - manevre endoscopice. Descoperirea endoscopic de varice rupte va impune ligatura elastic a varicelor esofagiene (cu inele de cauciuc) sau scleroterapia endoscopic ( se va injecta cu acul de scleroterapie, prin canalul endoscopului, o soluie sclerozant - etoxisclerol, polidocanol etc.). n primul rnd, se va trata grupul variceal care sngereaz, ulterior se trateaz alte grupe variceale (ntre 5 i 20 /edin). Repetarea edinelor se poate face peste 6 8 sptmni. - dac nu se poate face hemostaz endoscopic i sngerarea este masiv, se poate apela la hemostaza prin compresiune cu sond cu balona Sengstaken-Blackmore. Cu aceast metod se poate face hemostaz la 70 80% din cazuri, dar i resngerarea dup scoaterea balonaului este de 50%. - tratamentul varicelor fundice rupte este mai dificil, deoarece se preteaz mai greu la scleroterapie sau ligatur elastic. El se face prin injectarea prin endoscopul aflat n retrovizie a unei substane sclerozante de tip histacryl. Profilaxia rupturii de varice esofagiene se face la bolnavii cu varice de gradul II i III care nu au sngerat niciodat (profilaxia primar), ct i la cei ce au avut deja un episod hemoragic, prin ruptura de varice (profilaxia secundar). Aceasta se face cu: - beta-blocante, care scad ntoarcerea venoas - Propranolol 40-120 mg/zi (o doz care s scad frecvena cardiac de repaus cu >25%). - La pacienii la care beta-blocantele sunt contraindicate (hipotensivi, bloc atrioventricular, astmatici), se pot administra nitrai (isosorbid mononitrat sau dinitrat) n doz de 30-60 mg/zi sau asocierea propranolol + nitrai, dar cu rezultate mai slabe; La pacienii care au avut deja un episod de HDS prin ruptur de varice, se pot efectua mai multe edine de ligatur elastic de varice esofagiene sau scleroterapie endoscopic, pn la eradicarea complet a varicelor esofagiene. La pacienii care au varice esofagiene, dar nu au sngerat nc, nu se indic la ora actual un tratament endoscopic profilactic, din motive deontologice. Exist o serie de situaii, cnd se poate apela la tehnici speciale (n caz de varice fundice, dac ligatura nu a eradicat varicele i exist hemoragii repetitive, n caz de ascit refractar), se poate apela la decomprimarea hipertensiunii portale prin: - TIPS (trans jugular portosistemic shunt)
131
anastomoze chirurgicale (shunt porto-cav sau spleno-renal). B) De reinut c pn la o treime din HDS la cirotici pot fi generate de sngerarea dintr-un ulcer gastroduodenal hemoragic. De aceea, n faa oricrei HDS se impune o endoscopie de urgen, care s arate cauza sngerrii i, n acelai timp, s realizeze soluia terapeutic endoscopic (ligatura elastic de varice esofagiene, scleroterapia variceal sau hemostaza endoscopic a ulcerului, prin injectare de soluie de adrenalin 1/10000). n ulcerul hemoragic, se face hemostaza endoscopic prin una din urmtoarele tehnici: - injectarea n baza ulcerului de soluie de adrenalina 1/10000; - hemostaz termic cu sonde bipolare; - plasarea endoscopic a unui hemoclip pe sursa de sngerare. Apoi se va continua cu medicaie antisecretorie injectabil de tip blocani ai pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol). Chirurgia se adreseaz doar cazurilor la care aceste mijloace nu au adus hemostaza, avnd n vedere riscul operator crescut la bolnavul cu ciroz (sngerare intraoperatorie crescut, apariia postoperatorie de insuficien hepatocelular). C) n gastropatia portal hipertensiv tratamentul poate fi prin hemostaz cu argon-beamer (APC) sau prin scderea hipertensiunii portale cu beta-blocante. Situaia extrem o constituie hemoragiile cataclismice cu risc vital (rare), rezultate printr-o sngerare difuz a ntregii mucoase gastrice. n acest caz, hemostaza cu argon-beamer, cu coagularea unei suprafee ct mai mari din stomac, este singura soluie acceptabil (gastrectomia total neputnd fi luat n discuie). 2. Encefalopatia hepatic Encefalopatia hepatic (EH) reprezint un sindrom neuropsihic ce apare la bolnavul cu ciroz. Clinic, apar tulburri de comportament (agitaie), lentoare, somnolen cu dificultate n a rspunde la ntrebri, tulburri intelectuale cu dificultatea de a efectua operaii aritmetice simple, iar n final se poate instala coma mai superficial sau mai profund. Obiectiv, apar semne neurologice ca flapping tremor (asterixul), care este semnul neurologic major, caracterizat prin micri ale membrelor superioare cu amplitudine mare, cu frecven mic, asimetrice, spontane sau provocate. Etiopatogenia EH este n general complex, incriminndu-se mai muli factori declanatori:
132
hiperamoniemia - generat n intestin de flora amonioformatoare, pornind de la un substrat proteic; amoniacul format n stomac de ureaz din uree, de ctre Helicobacter Pylori; acest amoniac ajunge uor n circulaia sistemic prin unturile porto-sistemice; bariera hematoencefalic este permeabil, iar amoniacul are o aciune neurotoxic. - creterea falilor neurotransmitori (tiramina, octopamina) i scderea sintezei de neurotransmitori adevrai (dopamina, norepinefrina). - creterea concentraiei serice de aminoacizi aromatici (triptofan, tirozin, fenilalanin). - scderea concentraiei aminoacizilor cu lan ramificat (leucina, izoleucina, valina). Cauzele declanatoare ale EH pot fi multiple: - regim alimentar hiperproteic - HDS (prin proteinele din snge, hipoxie care induce citoliz) - administrarea de sedative sau hipnotice - infecii diverse (mai ales peritonita bacterian spontan) - hepatitele acute supraadugate alcoolice sau virusale - dezechilibre hidroelectrolitice postdiuretice - constipaia - intervenii chirurgicale. Stadializarea EH se face n 4 stadii: - stadiul I - bolnav apatic, confuz, pierderea capacitii de concentrare, modificarea ritmului somn-veghe. - stadiul II - bolnav somnolent, confuz, rspunde dificil la ntrebri. - stadiul III - somnolen marcat, dezorientare temporo-spaial, rspuns doar la stimuli puternici. - stadiul IV - com, lipsa de rspuns la stimuli. Exist anumite teste psihometrice sau teste grafice care pot pune n eviden fenomene latente de EH, deosebit de importante la persoane cu ciroz hepatic n activitate profesional. Tratamentul EH const n: - Evitarea cauzelor declanatoare descrise mai sus (regim hiperproteic, HDS, constipaie, dezechilibre electrolitice prin diuretice, infecii). - Regimul alimentar va fi normoproteic la ciroticii fr EH, dar va fi hipoproteic la cei cu encefalopatie. La declanarea encefalopatiei, se pot scoate sau reduce pentru cteva zile proteinele (20-30 g/zi), dar, dup dispariia encefalopatiei, pacientul va rmne la aprox. 50-60 g proteine/zi.
133
Proteinele din carne sunt mai nocive dect cele din produsele lactate, cel mai bine tolerate fiind proteinele de origine vegetal (conin o cantitate mai mic de metionin i aminoacizi aromatici). - Obinerea unui tranzit intestinal regulat va asigura reabsorbia intestinal a unei cantiti mici de amoniac. Pentru aceasta, se utilizeaz lactuloza (purgativ osmotic care acidific mediul intestinal), n doz de 3060 g/zi, sau lactitolul. Clismele pot fi utile pentru situaii de urgen, realiznd golirea coninutului colonic. - Inhibarea activitii florei amonioformatoare se face prin administrarea de Metronidazol pe cale oral 750-1500 mg/zi (3-6 tb/zi), sau Neomicina, 1,5-3 g/zi (3-6 tb/zi). - L-dopa i bromcriptina au fost utilizate cu scopul refacerii neurotransmitorilor, cu efecte discutabile. - Administrarea de antagoniti benzodiazepinici (Flumazenil), a adus n unele cazuri efecte spectaculoase, dar rezultatele sunt inconstante. Flumazenilul se administreaz i.v, n bol, cu continuare n perfuzie. La pacienii cu encefalopatie episodic, o diet hipoproteic, alturi de un tranzit intestinal normal (eventual corectat cu lactuloz) sunt msuri suficiente. n cazurile mai severe, se poate recurge la Metronidazol sau Neomicina. Cutarea i corectarea cauzei declanatoare a EH sunt indispensabile pentru succes. 3. Ascita (decompensarea vascular) Ascita reprezint o situaie frecvent n evoluia cirozei hepatice. Se datorete hipoalbuminemiei, hipertensiunii portale i stazei limfatice. Diagnosticul de ascit se suspecteaz clinic, dar se confirm ecografic. Ecografia permite i aprecierea semicantitativ a volumului de ascit. Paracenteza exploratorie permite evaluarea ascitei spre a se stabili dac este transudat (<3g% proteine) sau exudat (> 3g% proteine, de obicei n ascitele vechi). Tot cu aceast ocazie se pot aprecia elementele din lichid (hematii, limfocite), iar lichidul se poate nsmna pentru a descoperi o eventual peritonit bacterian spontan (PBS). Trebuie reinut c, din cauza indicelui de opsonizare mare, uneori chiar n ascite infectate, cultura este steril; de aceea, deosebit de util este numrarea leucocitelor/ml. Astfel, un numr de peste 500 de leucocite/ml (sau de peste 250 de polimorfonucleare/ml) semnific infecia lichidului, chiar n absena unei culturi pozitive.
134
La un pacient fr ascit iniial, i se recomand cntrirea periodic, iar la creterea n greutate sau la creterea de volum a abdomenului, se va indica o ecografie abdominal pentru a confirma ascita. Terapia sindromului ascitic va cuprinde msuri: A. Igieno-dietetice: - repaus la pat n mod prelungit - dieta hiposodat. Se va atrage atenie bolnavului asupra unor alimente care conin sare n mod mascat: ap mineral, Supco etc. Privind pinea fr sare, ea poate fi recomandat la cazurile cu ascit mare. B. Medicamentoase: Terapia diuretic se asociaz de obicei dietei: -Spironolactona (antialdosteronic), diuretic economisitor de potasiu, este produsul de baz, care se administreaz n doze de 50-400 mg/zi (doza medie este de 100-200 mg/zi). Administrarea spironolactonei se face zilnic. Efectul spironolactonei apare dup 2-3 zile de la administrare i este slab. Nu se va administra n caz de hiperpotasemie sau n caz de insuficien renal. La administrarea ndelungat poate aprea ginecomastia. -Furosemidul (diuretic de ans, puternic) acioneaz rapid i se asociaz de obicei diureticelor economisitoare de potasiu. Doza zilnic este de 40-160 mg/zi (1-4 tb/zi), n general una sau dou tablete fiind suficiente. -n alte cazuri, spironolactona se administreaz zilnic, iar furosemidul la dou zile. Se vor urmri diureza zilnic (ce trebuie s fie de cel puin 1500 ml pentru a fi eficient), greutatea corporeal i dozarea la doua zile (pe perioada spitalizrii) a sodiului i potasiului urinar. Astfel, o eliminare de sodiu zilnic de peste 100 mEq este de bun augur, mai ales cu o eliminare redus de potasiu (sub jumtate din sodiul eliminat). Doza de diuretic se poate adapta dup volumul ascitei, diureza zilnic i pierderea ponderal zilnica. C. Paracenteza O alternativ la terapia diuretic o reprezint paracenteza terapeutic. Ea se adreseaz n general cazurilor cu ascit mare (unde, pentru uscarea pacientului, ar fi nevoie de un timp ndelungat) sau cu ascit refractar la terapie (diureza sub 1000 ml /zi n ciuda unei terapii diuretice susinute). Paracenteza terapeutic const n evacuarea zilnic sau la 2 zile a aproximativ 5 litri de ascit. Ali autori recomand evacuarea complet a ascitei prin paracentez ntr-o singur edin. Pentru a evita hipovolemia, cu hipotensiune i ischemie renal, ce poate aprea dup paracentez, se recomand administrarea de albumin
135
uman desodat (6 g pentru un litru de ascit evacuat), plasm sau soluie expander (Dextran 70 - 500 ml). Paracenteza terapeutic reprezint o soluie terapeutic eficient, ieftin i, dac este utilizat cu discernmnt, de bun valoare. D. unturi n cazul ascitelor refractare (care, la doze maxime de 400 mg spironolacton/zi+ furosemid 160 mg/zi, au diureza foarte mic), n afara paracentezelor evacuatorii se pot utiliza unturile: unturi peritoneo-venoase Le-Veen (puin utilizate din cauza riscului de coagulare intravascular diseminat). TIPS (trans jugular portosistemic shunt). Aceast ultim i modern tehnic intervenional asigur rezolvarea ascitei sau pleureziei refractare la terapie. Administrarea de albumin uman desodat (eficien destul de redus prin degradare biologic i sechestrare n spaii nevasculare). 4. Infectarea ascitei i peritonita bacterian spontan(PBS) Aceste dou complicaii apar n pn la 10% din bolnavii cu ciroz decompesat vascular. Tabloul clinic nu este zgomotos, dar adesea poate provoca apariia encefalopatiei sau agravarea brusc a evoluiei bolii. PBS are origine de obicei intestinal, bacteriile gram negative traversnd peretele intestinal, cel mai frecvent fiind E coli, Klebsiella. PBS este o complicaie care apare la pacienii cu ascit i reprezint infecia lichidului n absena unei cauze provocatoare (paracentez, intervenii chirurgicale). - Diagnosticul se pune prin cultura pozitiv sau numrul crescut de leucocite (> 500/ml) sau peste 250 polimorfonucleare/ml. Foarte adesea cultura din ascit este negativ, diagnosticul punndu-se pe creterea celularitii n lichidul de ascit. Clinic, pot aprea febra, frisonul, alterarea strii generale, dar, uneori, lipsesc complet, mai ales la persoanele tarate. Peritonita bacterian spontan (PBS) este o boal cu mortalitate mare (dac nu este tratata). De aceea, la punerea diagnosticului, tratamentul va ncepe ct mai rapid. Tratament Se prefer cefalosporinele injectabile de generaia a-III-a: cefotaxim 2 g la 6-8 ore sau ceftriaxon 1 g la 12 ore i.v. Alteori, se pot administra chinolone, mai rar asocierea amoxicilinei cu tobramicina. n
136
cazuri cu o cultur pozitiv din lichidul de ascit, tratamentul va fi condus dup antibiogram. Terapia este n general pentru 7-14 zile. n ciuda unui tratament corect, mortalitatea poate s ajung la 50%. n primul an dup tratarea PBS, la pn la jumtate din cazur, pot aprea recidive. Avnd n vedere c recidiva este legat de nivelul sczut al proteinelor n lichidul de ascit i de gradul de insuficien hepatocelular, n cazurile cu predispoziie la reinfecie, se poate face profilaxia reinfeciei cu norfloxacina 400 mg/zi sau ciprofloxacin timp ndelungat. 5. Hepatocarcinomul Hepatocarcinomul (HCC) este o complicaie frecvent, ce apare la bolnavii cirotici, aproximativ 1/3 din cirotici vor deceda prin cancer hepatic. La rndul lui, neoplasmul hepatic apare n 80-90% din cazuri pe fondul unei ciroze hepatice. Ciroza virusal B i C, ct i hemocromatoza favorizeaz n mod deosebit apariia HCC. HCC apare n procesul de regenerare hepatic, necesitnd, n general, o boal hepatic cu evoluie ndelungat. Este, n genere, o forma unicentric, dar se descriu uneori HCC form multicentric sau difuz. Tabloul clinic clasic: scdere ponderal, ascit care crete rapid sau devine refractar la diuretice, febr sau subfebrilitate, dureri n hipocondrul drept. n opoziie, sunt cazurile complet asimptomatice, descoperite ocazional, cu prilejul unei examinri ecografice. Examenul clinic releva un ficat dur, tumoral (dar n cazul tumorilor mici aceste semne pot lipsi). Diagnosticul HCC se face prin dou metode: serologic prin dozarea creterii alfa-fetoproteinei, i imagistic (ecografia, computertomografia i rezonana magnetic nuclear). - Dozarea alfa-fetoproteinei este util n urmrirea unei ciroze, pentru a descoperi un eventual HCC. n general, valori peste 400ng/ml sunt sugestive pentru HCC. De remarcat c aceast enzima crete i n ciroz, dar nu la aceste valori foarte mari, i c ea are o sensibilitate de doar 50-70%. - Ecografia hepatic este o metod sensibil i util de diagnostic a HCC, cu o sensibilitate de aprox. 70-80%. HCC apare ca o mas hipoecogen, hiperecogen, n cocard sau neomogen. Se pot observa i trombozele portale maligne. Pentru imaginile hepatice atipice, diagnosticul se poate completa cu biopsie cu ac fin ecoghidat (Fine needle biopsy). Prin ecografie se pot descoperi tumori ce au doar n jur de 1 cm.
137
Computer-tomografia (CT) i rezonana magnetic nuclear (RMN) completeaz ecografia n diagnosticul i stadializarea HCC. Utilizarea substanei de contrast creste sensibilitatea diagnostic. Ca atitudine practic de supraveghere a bolnavilor cu ciroz hepatic, se recomand urmrirea la 6 luni a pacienilor, prin ecografie hepatic i a titrului alfa-fetoproteinei (pentru a descoperi HCC ntr-un timp ct mai util). Terapia HCC: -Prima opiune, atunci cnd este posibil, este chirurgia de rezecie (dac rezerva funcional hepatic o permite) sau transplantul hepatic (care rezolv i ciroza ct i HCC-ul). -n caz de imposibilitate chirurgical, la tumori mari, se poate alege chemoembolizarea cu adriamicin i particule de gelatin prin artera hepatic, pe ramura vascular corespunztoare tumorii. -n tumori mici (sub 5 cm), alcoolizarea tumoral percutan ecoghidat (PEIT). Prin aceast tehnic, se introduce, pe cale percutan, direct n tumor, cu un ac fin, prin ghidare ecografic, alcool absolut n mai multe edine terapeutice. O alternativ a acesteia, o reprezint ablaia prin radiofrecven (RFA). -n cazurile la care nici una din aceste tehnici nu poate fi utilizat (tumori mari), se poate ncerca tamoxifenul (antiestrogenic), n doza de 20 mg/zi, toat viaa (dar cu rezultate discutabile). -n tumorile hepatice mici, pe ciroza hepatic, transplantul hepatic poate reprezenta o opiune terapeutic. 6. Sindromul hepatorenal Sindromul hepatorenal (SHR) este o insuficien renal funcional (rinichiul este morfologic normal), ce apare la cazuri cu ciroz avansat, cu ascit i insuficien hepatic sever. Rinichii transplantai de la un bolnav cu SHR funcioneaz normal la primitor, demonstrnd aspectul funcional al bolii. Cauza pare a fi ischemia renal, cu reducerea filtrrii glomerulare. SHR poate fi declanat de reducerea brusc a volemiei prin paracenteze, hemoragie digestiv, diaree, infecie. Biologic, se va observa o cretere progresiv a reteniei azotate, hiponatremie. Examenul urinar este normal, fr proteinurie. Sodiul urinar este foarte sczut, adesea sub 5 mEq/zi. Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu glomerulopatia concomitent cu ciroza (exist i proteinurie), hipovolemia dup
138
paracenteze sau diuretice, situaii patologice generate de antiinflamatorii nesteroidiene sau aminoglicozide administrate la pacientul cirotic. Tratamentul este n general descurajant. -n fazele iniiale, se ncearc corecia tulburrilor hidroelectrolitice, administrarea de plasm expander. Medicaia vasoactiv dopamina, poate ameliora tranzitoriu fluxul renal. Unele rezultate se descriu prin tratamentul asociat de Terlipresin cu Albumin. TIPS-ul poate fi uneori util. -Singura terapie cert eficient a SHR este transplantul hepatic. n absena lui, mortalitatea este regul (peste 90%). Dup trecerea n revist a complicaiilor cirozei hepatice i a terapiei lor, observm c aceast boal este marcat de numeroase complicaii, ceea ce face ca prognosticul s fie n general rezervat. Acesta este mai bun n cirozele compensate, pentru a deveni rezervat n ciroza decompensat cu varice esofagiene. HCC sau PBS sunt complicaii care ntunec i mai mult prognosticul acestor bolnavi.
Tratamentul cirozei hepatice

Evoluia cirozei hepatice are un caracter progresiv, iar dezorganizarea structural este ireversibil, de aceea msurile terapeutice nu pot realiza vindecarea bolnavului, dect prin nlocuirea ficatului bolnav. Obiectivele tratamentului sunt: - ndeprtarea agentului etiologic (alcool, virus) - Oprirea evoluiei - Meninerea strii de compensare i inactivitate a cirozei - Prevenirea decompensrilor i a complicaiilor - Tratamentul complicaiilor atunci cnd apar. Astfel, putem grupa tratamentul cirozei hepatice n cinci grupe: A. Msuri de ordin general (igieno-dietetice) aplicabile tuturor cirozelor indiferent de etiologie. -Repausul este necesar n cirozele decompensate i n cazul apariiei complicaiilor. Pacienii cu ciroze compensate i pot desfura activitatea, cu evitarea eforturilor exagerate. Repausul postalimentar n clinostatism poate fi indicat dup masa principal. -Alimentaia este n general normal, cu prevenirea constipaiei. Restricii apar n privina consumului de alcool, proteine, lichide i sare: - Alcoolul este interzis n orice form de ciroz.
139
Consumul de proteine la cirotici fr encefalopatie este de 1g/kg corp/zi; la denutrii fr encefalopatie cantitatea poate crete, iar n caz de encefalopatie uoar sau medie se reduce la 20 40g/zi i se exclude n encefalopatiile severe. - Consumul de lichide nu va depi 1,5 2 litri/zi. - Consumul de sare va fi redus la 2 4g/zi, mai ales la pacienii cu ascit. Astfel, n ciroza compensat, pacienii pot duce o via cvasinormal, dar cu evitarea eforturilor prelungite, repaus fizic mai ndelungat. Alcoolul este total contraindicat. Dieta va fi cvasinormal, cu aport proteic, glucidic, lipidic i vitaminic normal. Tratamentul cirozei decompensate necesit un repaus fizic prelungit. Se vor trata eventualele complicaii dup schemele descrise mai sus. B. Tratament etiologic. Tratamentul cirozei hepatice poate fi etiologic,
atunci cnd avem o cauz cunoscut: -n cirozele perfect compensate, de etiologie viral, se poate ncerca tratamentul antiviral (Lamivudina n etiologia B i Interferon + Ribavirin n etiologia viral C). In ciroza hepatic viral B se poate administra lamivudin. -CBP terapia cu acid ursodeoxicolic -n ciroza autoimun corticoterapia sau azatioprina (Imuran). C. Tratament patogenic -Corticoterapia. n ciroza autoimun compensat, administrarea de prednison 40 60mg poate duce la ameliorri semnificative.Terapia se continua apoi cu azatioprin. Tratamentul cu corticoizi poate fi eficient i n cirozele alcoolice, mai ales n perioadele de activitate, sau n hepatitele alcoolice acute supraadugate. -Acizii biliari (10-15 mg/kg corp/zi) sunt indicai n cirozele biliare primitive, dar pot aduce ameliorri i n cirozele alcoolice i virusale, mai cu seam n formele colestatice (acid ursodeoxicolic 3x250mg/zi). -Medicatia hepatoprotectoare sau troficele hepatice nu modific evoluia bolii. -Suplimentrile vitaminice i gsesc justificarea n cazul deficitelor. Astfel, vitamina K este puin eficient, n schimb vitaminele B6, B12 sunt utile la pacienii cu neuropatie. n anemii megaloblastice se poate administra acid folic.
140
Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv D. Tratamentul complicaiilor (discutat anterior)
E. Transplantul hepatic.
141
BOLI HEPATICE PRIN MECANISM IMUNOLOGIC I. CIROZA BILIAR PRIMITIV Definiie

Ciroza biliar primitiv (CBP) are o etiologie necunoscut, evolund cu colestaz cronic, distrucie progresiv a ductelor biliare intrahepatice, inflamaie portal i evoluie final spre ciroz i insuficien hepatic. Inflamaia intereseaz cile biliare intrahepatice, fiind denumit i colangit distructiv nesupurat. Pentru prima dat, Walker raporteaz asocierea ntre CBP i anticorpii anti-mitocondriali (AAM), care vor fi folosii ulterior ca markeri diagnostici.
Epidemiologie
Boala este rspndit mai ales n populaia alb, reprezentnd pn la 2% din cazurile de deces ale cirozei. Este mai rspndit la femei, raportul femei/brbai fiind de 6/1.
Etiopatogenez
Nu se cunoate etiologia CBP. Nu s-a putut evidenia factorul iniial trigger ce declaneaz cascada de evenimente imunologice. Leziunile hepatice sunt rezultatul a dou fenomene: 1. Distrucia nesupurativ a ductelor biliare (mediat de limfocite). n CBP apare o ductopenie, adic reducerea numrului de canalicule biliare interlobulare, pn la dispariia complet. 2. Leziuni hepatocitare induse de acizii biliari primari i secundari, care, n concentraii crescute, sunt hepatotoxici. CBP se asociaz cu o serie de boli autoimune, precum: dermatomiozita, lupusul eritematos, sclerodermia, tiroidita autoimun, poliartrita reumatoid. Anomaliile imunitare intereseaz ambele tipuri de imunitate: A. Umoral. IgM seric este crescut mult, n serul bolnavilor cu CBP aprnd un numr mare de anticorpi. Astfel, AAM (anticorpi anti mitocondriali) sunt prezeni la 95-100% dintre cazuri. B. Celular. Sunt prezente granuloamele i infiltratul limfocitar n ficat, precum i anergia la testele cutanate. Toate aceste reacii imunologice duc cu timpul la distrucia ductelor biliare interlobulare i septale. O dat cu distrugerea lor, apar
142
colestaz, fibroza i, n final, ciroza. Canaliculele biliare distruse, nu au capacitatea de regenerare, spre deosebire de hepatocite, care au o capacitate infinit de regenerare. Proximal de canaliculele biliare distruse apare retenia biliar. Ca rezultat al aciunii toxice a srurilor biliare, apar leziuni de tip piece-meal necrosis.
Morfopatologie
CBP parcurge histologic patru stadii, acestora corespunzndu-le un anumit tablou clinic: -Stadiul I (portal, colangit). -Stadiul II (periportal). -Stadiul III (septal precirotic). -Stadiul IV (cirotic).
Tablou clinic
Jumate din pacienii diagnosticai sunt asimptomatici, dar la toi sunt prezente semnele de colestaz: creterea fosfatazei alcaline i gamaglutamil transpeptidaza. n formele simptomatice debutul este insidios. Ulterior apar pruritul, icterul, fatigabilitatea, pigmentarea melanic a tegumentelor, xantelasma, steatoreea, hepatosplenomegalia i malabsorbia vitaminelor K, A i D (sindrom hemoragipar, tulburri de vedere, dureri osoase, fracturi spontane, osteoporoz).
Diagnostic
Sindromul colestatic: cresc fosfataza alcalin, gamaglutamiltranscreptidaza, bilirubina seric n ambele componente, acizii biliari serici (acidul colic) i lipidele serice (mai ales colesterolul). Imunologic: caracteristic este creterea AAM la un titru mai mare de 1/40, chiar, din stadiul asimptomatic la 90-95% din cazuri. Imagistic: ecografia i tomografia nu ne dau date specifice.
Evoluie
CBP evolueaz progresiv, supravieuirea medie n fazele diagnosticate asimptomatic fiind de peste 10 ani, iar la cele simptomatice de aproximativ 7 ani. O dat cu apariia cirozei i a varicelor esofagiene, prognosticul devine mai rezervat. O posibil stadializare clinic a CBP este: - asimptomatic
143
simptomatic anicteric simptomatic icteric ciroz.
Tratament
Tratamentul CBP este focalizat pe trei obiective terapeutice: 1. Manifestrile datorate colestazei 2. Procesul imun 3. Ciroza hepatic propriu-zis 1.Tratamentul manifestrilor colestatice -Pruritul este sindromul cel mai suprtor; se ncearc ameliorarea lui cu: colestiramin 3x4g/zi, fenobarbital la pruritul refractar, iar pe termen scurt antihistaminicele, fototerapia cu ultraviolete, antagonitii opiaceelor i corticosteroizii. La formele la care tratamentul medicamentos este ineficace, se poate tenta plasmafereza. -Steatoreea se reduce prin scderea grsimilor din alimente i tratamentul deficitului de vitamine liposolubile. -Osteodistrofia (osteoporoza, osteomalacia) se trateaz prin suplimentare de calciu i vitamin D. 2.Tratamentul procesului autoimun -Acidul ursodeoxicolic (UDCA) 10-15mg/kg corp/zi este cel mai eficient tratament, mai ales n stadiile I i II. UDCA se administreaz pe durata ntregii viei. Acidul ursodeoxicolic este medicamentul de elecie n terapia CBP. In ultima vreme prognosticul CBP s-a ameliorat odat cu utilizarea pe termen lung a UDCA. 3.Tratamentul cirozei Este identic cu cel descris anterior. Transplantul hepatic este o alternativ terapeutic la CBP clasa Child-Pugh B i C.
II.
COLANGITA SCLEROZANT
144
Definiie
Colangita sclerozant primitiv (CSP) este o afeciune inflamatorie, fibrozant, primitiv a cilor biliare, att intra- ct i extrahepatice, conducnd la ciroz biliar i insuficien hepatic.
Clasificare
A. B. Colangita sclerozant se clasific n: Primitiv asociat cu afeciuni autoimune sau perturbaii imunologice neasociat cu alte afeciuni Secundar. Cauza este cunoscut: litiaza cii biliare principale, colangiocarcinom, chirurgie biliar n antecedente, pancreatit cronic.
Etiopatogenez
CSP se asociaz cu o serie de afeciuni, cele mai frecvente fiind rectocolita (50-75%), boala Crohn (5-10%), pancreatita (5-20%), sarcoidoza. Factorii patogenetici implicai sunt doar ipotetici, de natur infecioas, toxic sau imunologic.
Morfopatologie
CSP este o colangit cronic fibroas i stenozant, care distruge progresiv canalele biliare, ajungndu-se la ductopenie i la o insuficien a excreiei biliare. Morfologic exist patru stadii: - Stadiul I hepatit portal - Stadiul II fibroz periportal - Stadiul III fibroz septal i necroz n puni - Stadiul IV ciroz biliar.
Tablou clinic
Debutul este insidios, sub forma unor hepatopatii cronice colestatice, marcate de complicaii biliare (durere, febr, angiocolit). Clinic, apar icter, durere, prurit, scdere n greutate, astenie, febr. Unele forme asimptomatice au fost diagnosticate la bolnavi cu rectocolit, la care
145
fosfataza alcalin a fost crescut, iar colangiografia endoscopic retrograd (ERCP) a evideniat modificri caracteristice ale arborelui biliar.
Diagnostic
Biologic, apar semnele unei colestaze cronice, cu creterea fosfatazei alcaline, a transaminazelor, gama-globulinelor (IgM), la 80-85% prezena anticorpilor antineutrofilici i pANCA. Diagnosticul imagistic este diagnosticul de elecie. Se poate ncepe explorarea cu examinarea RMN, efectundu-se colangio-RMN-ul, care evideniaz modificrile cilor biliare printr-o metod neinvaziv. Colangiografia endoscopic retrograd (ERCP) va demonstra urmtoarele modificri caracteristice ale arborelui biliar: - stenoze difuze multifocale, separate prin poriuni puin sau deloc dilatate - absena dilataiei deasupra unui obstacol - srcia ramificaiilor biliare intrahepatice - iregulariti parietale, cu aspect de franjure, cu deosebire pe cile biliare extrahepatice - aspect pseudodiverticular al cii biliare principale. Diagnosticul morfologic este adesea nerelevant.
Evoluie
Evoluia CSP este dificil de prevzut, fiind sever la formele simptomatice i greu de definit la cele asimptomatice. Complicaiile CSP cu evoluie ndelungat sunt: ciroza cu toate complicaiile care deriv din ea, sindromul colestatic (steatoree, malabsorbia vitaminelor liposolubile, osteoporoza). Alte complicaii specifice sunt: litiaza biliar la 30% din cazuri i colangiocarcinomul (un risc de 4-10%).
Tratament
1.Tratamentul colestazei (vezi CBP). 2.Tratamentul complicaiilor. Se refer la tratamentul: angiocolitei. Se administreaz antibiotice cu spectru larg, fr a fi necesar administrarea lor profilactic; stenozelor severe. Dilatarea lor se face endoscopic, cu sonde cu balona i, eventual, proteze, aplicate endoscopic sau percutan; formrii de calculi. Tratamentul este chirurgical n cazurile simptomatice;
146
apariia colangiocarcinomului. Tratamentul este chirurgical: fie rezecie segmentar, fie transplant hepatic ortotopic (OLT). 3.Tratamentul colangitei sclerozante A. Medical: - Ageni imunosupresivi: corticoizii nu au fost eficieni n CSP, la fel i azatioprina i ciclosporina. Singurul preparat eficient pare a fi metotrexatul. - Acizi biliari acidul ursodeoxicolic (UDCA) pare a fi cel mai promitor tratament, administndu-se o doz de 15-20 mg/zi pe termen lung. B. Endoscopic: Acesta const n tratament dilatator al stenozelor cu sond cu balona i eventual protezare. C. Chirurgical: Const n intervenii de drenaj biliar la CSP simptomatice, operaii cu numeroase complicaii i riscuri crescute. Alt indicaie dechirurgie este colangiocarcinomul. Transplantul hepatic n CSP este o indicaie privilegiat, fiind recomandat n ineficiena interveniilor de drenaj, cu numeroase episoade angiocolitice sau colangiocarcinom. -
147
BOLILE HEPATICE METABOLICE EREDITARE I. HEMOCROMATOZA PRIMAR Definiie

Hemocromatoza primar este o tezaurismoz feric sistemic ce se caracterizeaz prin stocarea de fier n organe parenchimatoase (ficatul n mod special) i prin apariia de: ciroz hepatic, diabet zaharat (bronzat), pigmentarea cutanat, artropatie, afectare cardiac i hipogonadism. Mai este numit i diabetul bronzat, deoarece asociaz hepatopatia, cu diabetul zaharat i coloraia specific a pielii.
Etiopatogenez
Etiologia hemocromatozei primare nu este cunoscut. Se descrie i o form secundar, cnd se produce suprancrcarea organismului cu fier: boli eritrocitare (anemie sideroblastic, talasemia major), ingestie oral de fier, boli hepatice cronice (ciroza alcoolic, porfiria cutanat tardiv). Se poate produce i o suprancrcare parenteral cu fier, prin transfuzii, hemodializ cronic. Depozitarea fierului n ficat se coreleaz cu vrsta, hepatotoxicitatea depinde de durata expunerii i concentraia fierului n ficat. Aceast hepatotoxicitate a fierului se face direct asupra sintezei de colagen, cu afectarea microsomilor, ducnd la moartea celulei sau, prin afectarea peroxidrii lipidelor din membrana lisosomal, cu fragilizarea ei i moartea celulei. Acumularea fierului n ficat se face progresiv, ncepnd cu zona periportal, evideniindu-se microscopic cu coloraia Pearls. Ulterior apare fibroza i mai trziu ciroza.
Morfopatologia
Ciroza din hemocromatoz este de tip micronodular. Fierul depozitat se evideniaz prin coloraia Pearls.
Tablou clinic
Simptomatologia apare cel mai frecvent dup 40-60 de ani la brbai (raportul brbai/femei este de 5/1 8/1). Triada clasic a simptomatologiei clinice din hemocromatoz este:
148
Hepatomegalie. Manifestrile hepatice apar timpuriu, n special hepatomegalia, care apare din faza asimptomatic. n stadiile terminale, se dezvolt ciroza cu splenomegalie, icter i ascit. 2. Diabet zaharat. Apare la 50-60% din cazuri, fiind rezultatul toxicitii fierului pe celulele beta-insulare. 2/3 din pacieni sunt insulinodependeni. 3. Pigmentarea tegumentelor. Apare n fazele naintate ale bolii i intereseaz mai ales zonele expuse. Se datoreaz excesului de melanin i nu depozitrii fierului n tegumente. Alte manifestri asociate triadei sunt: - Cardiace: insuficien cardiac congestiv, ca expresie a cardiomiopatiei dilatative. - Artropatia simetric, de obicei metacarpofalangian, interfalangian proximal, afectnd coloana i genunchii. - Endocrine: insuficien gonadic, scderea libidoului i amenoree.
1.
Diagnostic
Principalele explorri se adreseaz metabolismului fierului. Astfel, n hemocromatoz apar: - creterea coeficientului de saturaie a transferinei peste 45%; - creterea feritinei serice peste 200ng/ml la brbat i peste 250ng/ml la femei; - creterea sideremiei peste 175 g%; - excesul de fier din esuturi. Se poate evidenia prin coloraia Pearls, pe fragmente bioptice sau tomografic, calculnd cantitatea de fier din ficat, sau prin RMN. Sunt afectate i alte probe hepatice, dar nespecific, pentru hemocromatoz.
Evoluie
Evoluia bolii este lung, supravieuirea medie fiind de 5 ani din momentul diagnosticului. Moartea se produce prin insuficien hepatic sau cardiac, complicaiile diabetului zaharat i cancerul hepatic (risc crescut). Prognosticul bolii este favorabil n caz de diagnostic i tratament precoce i devine rezervat n stadiul de ciroz hepatic.
Tratament
149
Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv A. Diet. Se exclud alimentele bogate n fier (spanac, ficat) i alcoolul i
se contraindic medicamentele care conin fier. B. Medicamentos - Flebotomia este terapia cea mai eficient; se practic 1-2 edine/sptmn (350-500 ml snge/edin), cu scopul de a elimina 250mg Fe /edin. La bolnavii simptomatici sunt necesare 70 de flebotomii efectuate n 2-3 ani. Criteriile de apreciere a flebotomiei sunt: scderea hematocritului cu 5-10% sub valoarea normal, a coeficientului de saturare a transferinei cu fier sub 45% i a feritinei serice sub 50ng/ml. Dup atingerea acestor obiective, se vor efectua 2-3 flebotomii/an pentru ntreinere. - Agenii chelatori de fier se indic la pacienii cu sindroame anemice sau cu insuficien renal cronic. Desferoxamina (Desferal) d bune rezultate, fiind administrat intravenos sau subcutan 1-2g/zi, se poate asocia cu 100-200mg acid ascorbic. C. Tratament profilactic - Profilaxia primar se face prin sfat genetic i identificarea persoanelor cu risc pe baz de HLA sau antecedente familiale. - Profilaxia complicaiilor se face n faza asimptomatic a bolii, prin excluderea alcoolului i a alimentelor i medicamentelor bogate n fier, precum i prin administrarea de ageni chelatori, pentru a preveni acumularea fierului n esuturi.
II.
BOALA WILSON Definiie
Este o tezaurismoz descris de Wilson, caracterizat prin depunerea de cupru n esuturi i apariia de manifestri hepatice, neurologice, oculare (inelul Kaiser-Fleischer) i n alte organe (rinichi, oase, tegumente). Boala este genetic, cu transmisiune autosomal recesiv.
Etiopatogenez
n boala Wilson au loc dou anomalii importante:
150
1.Scderea sintezei de ceruloplasmin nu este primar n boala Wilson, ci mai degrab secundar anomaliilor metabolice. 2.Scderea eliminrii biliare de cupru. n boala Wilson nu se produce o absorbie crescut a cuprului alimentar, ci o scdere a eliminrii biliare, ceea ce explic bilanul pozitiv. Cuprul se gsete n plasm sub dou forme: legat de ceruloplasmin (90microg%) i liber (10 microg%). n boala Wilson, cuprul crete mult peste aceast concentraie, pn la 100microg%, difuznd din spaiul vascular n esuturi, unde produce leziuni celulare. Ficatul este primul organ n care se acumuleaz
Morfopatologie
Ciroza hepatic n boala Wilson este de tip macronodular. Iniial apare steatoza hepatic i ulterior infiltraii cu mononucleare. Cuprul este concentrat n lisosomi i poate fi evideniat prin coloraie cu acid rubeanic. Se constat leziuni i la nivelul sistemului nervos i rinichilor.
Tablou clinic
La jumate dintre pacieni primele simptome apar la adolescen, doar la 1% dintre bolnavi debutul se face dup 50 ani. i aici se descrie o triad de manifestri clinice: 1.Hepatice; sunt primele manifestri, dar nu sunt specifice; astfel apar hepatomegalia, splenomegalia, icter, stelue vasculare, ascit i alte complicaii ale cirozei. Hepatita acut fulminant cu anemie hemolitic reprezint o alt modalitate de debut al bolii. Se semnaleaz icter progresiv, ascit, insuficien hepatic i renal. Fenomenul este similar cu intoxicaiile acute cu cupru, prognosticul fiind sever, decesul survenind n cteva zile. Manifestrile clinice i de laborator sunt comune cu hepatitele acute virale. Hepatita cronic apare la vrsta de 10-30 ani, cu evoluie ulterioar spre ciroz. 2.Neuropsihice; apar la adultul tnr i constau n micri coreiforme, sindrom Parkinson, tremurturi, care se accentueaz la micri intenionale, tulburri de mers, disartrie. Brusc, pot aprea modificri psihice, manifestate prin neadaptare la colectivitate, deteriorarea capacitii intelectuale. Mai rar: anxietate, scderea memoriei, sau chiar manifestri de tip schizofrenic.
151
3.Oculare: Se datoreaz depunerii de cupru n membrana descement de la periferia corneei i apar sub forma unui inel cenuiu-brun sau verzui, patognomonic (inelul Kaiser-Fleischer). Alte manifestri excesul de cupru din tegumente i oase se nsoete de simptome i semne datorate suferinei acestor organe: pigmentarea tegumentelor, mai ales la nivelul gambelor, demineralizarea oaselor.
Diagnostic
-
Probele biologice: Scderea ceruloplasminei serice (valori normale: 20-40 mg%) Creterea excreiei de cupru n urin (v.n. sub 40microg/24ore, iar n boala Wilson peste 100microg/24 ore); Creterea cuprului seric; Creterea cantitii de cupru din ficat (pe biopsie); Alterarea nespecific a probelor hepatice.
Forme clinice
Se descriu trei forme clinice, n funcie de manifestrile clinice dominante: 1. Hepatic 2. Hepato-neurologic 3. Neurologic. Hepatita acut fulminant, cu anemie hemolitic este o posibilitate de debut al bolii Wilson sau de evoluie dup ntreruperea tratamentului cu D-penicilamin, ducnd la deces n cteva zile.
Evoluie
Boala Wilson netratat are o evoluie rapid. Sub tratament, afectarea hepatic i neurologic se amelioreaz evident. Complicaiile sunt identice cu cele din ciroza hepatic. La pacienii cu boala Wilson netratat, decesul se produce dup 15 ani. Forma neurologic are prognosticul cel mai sever. La cei cu hepatit fulminant prognosticul este sever chiar i cu tratament. De asemeni, ciroza hepatic n boala Wilson are un prognostic sever.
Tratament
152
1.Diet. Const n scderea aportului de cupru la 1,5mg/zi, prin excluderea alimentelor bogate n cupru (scoici, ficat, nuci, cacao, legume i ap cu coninut crescut de cupru). 2.Medicamentos. D-penicilamina 1-2g/zi este un agent chelator, ce reduce cuprul liber toxic din snge i crete eliminarea sa urinar. Se asociaz cu 250mg/zi de vitamin B6. Administrarea de zinc reduce absorbia intestinal a cuprului (2x50mg zinc elementar/zi sub form de sruri). 3.Transplantul hepatic. Este indicat n dou situaii: hepatita acut fulminant asociat cu hemoliz i ciroza hepatic decompensat, ce nu rspunde la agenii chelatori. 4.Profilaxia. Este dificil de realizat, boala fiind ereditar. Se realizeaz prin sfatul genetic i prin profilaxia secundar la homo- i heterozigoi, n faza asimptomatic, prin tratament cu chelatori.
153
TRANSPANTUL HEPATIC
Scopul transplantului hepatic este de a prelungi durata i a creste calitatea vieii la pacienii cu bolii hepatice n stadiul final. Transplantul hepatic se adreseaz cirozelor hepatice n stadii terminale i cazurilor de insuficien hepatic acut. n ultimii 20 de ani, s-au efectuat numai n SUA mai mult de 20.000 de transplante hepatice, numrul lor fiind asemntor i n Europa. Tot mai multe centre de transplant hepatic ( i de alte organe) apar n lume. n centre cu bun experien n transplantul hepatic, supravieuirea la 1 an posttransplant este de peste 85%, iar la 5 ani peste 80%. Principalul tip de transplant hepatic este OLT (ortotopic liver transplantation). Acesta const din prelevarea ficatului de la donator cadavru (aflat n moarte cerebral) i transplantarea lui la primitor (pacientul bolnav n stadiul terminal al unei hepatopatii). Ficatul transplantat va fi pus la donator n locul ficatului bolnav, care este explantat.
Indicaiile transplantului hepatic

Condiiile clinice pentru care transplantul hepatic ofer un potenial de ani suplimentari de via reprezint indicaia clar pentru transplantul hepatic. Istoric, principalele indicaii pentru transplantul hepatic au fost: -ciroza biliar primitiv -colangita sclerozant -atrezia congenital de ci biliare extrahepatice -insuficiena hepatic acut. Toate aceste condiii ofer o supravieuire de lung durat. n acelai timp, aceste afeciuni nu sunt foarte frecvente. Din cauza frecvenei mari, n ultimul timp, principalele indicaii pentru OLT le reprezint ciroza hepatic viral C i B, ct i ciroza alcoolic (dup un sevraj de minimum 6 luni). Dup Registrul American de transplant hepatic (UNOS), n SUA principalele indicaii de transplant au fost: 1.Ciroza hepatic post-viral C 2.Ciroza hepatic alcoolic 3.Ciroza criptogenetic (fr etiologie descoperit) 4.Ciroza biliar primitiv 5.Insuficiena hepatic acut 6.Ciroza hepatic autoimun
154
7.Ciroza mixt alcoolic i post-virusal 8.Colangita sclerozant. Ciroza hepatic viral C reprezint la ora actual principala indicaie de transplant hepatic, avnd n vedere numrul mare de persoane infectate cu virus C. Dup acest transplant, majoritatea pacienilor (aprox.90%), rmn infectai cu virus C i aprox.45% au evidena histologic de hepatit la 3-20 de luni posttransplant. Aproximativ 25% din pacieni vor face hepatit cronic, dar, n ciuda acestei rate nalte de recuren, succesul pe termen scurt i mediu al transplantului la pacienii cu virus C este bun. Ciroza hepatic cu virus B este foarte frecvent n unele arii (Asia). Post-transplant, infecia grefei este regul la pacienii care aveau replicare virusal pretransplant (Atg HBe+ sau DNA HBV +). Istoria natural a hepatitei B post-transplant este destul de proast, cu apariia cirozei hepatice sau chiar a hepatocarcinomului n mai puin de 2-3 ani. De aici, obligativitatea tratrii post-transplant la pacienii cu virus B replicativ cu diverse terapii (imunoglobuline anti-HBs pe termen lung sau asocierea acestora cu Lamivudina). Aceast terapie post-transplant este foarte costisitoare (pn la 10.000 USD n primul an), ceea ce face foarte dificil managerierea transplantului la pacienii cu virus B. La cazurile tratate n acest mod, supravieuirea post-transplant se apropie de cea a altor cazuri de transplant.
Alegerea momentului de transplant

Pacienii propui pentru transplant hepatic se afl pe o list de ateptare, care este proprie fiecrui Centru de transplant. Deoarece numrul pacienilor ce ateapt transplantul hepatic este n continu cretere, identificarea celor cu cea mai evoluie postoperatorie este foarte important. Transplantul hepatic va fi efectuat la pacienii cu boal hepatic ireversibil, nainte ca deteriorarea pacientului s reduc ansa de succes terapeutic i s creasc costul transplantului. Situaii care impun transplantul hepatic la pacieni cu ciroz sunt: encefalopatia hepatic ireversibil, ascita refractar la diuretice, peritonita bacterian spontan, sngerare variceal repetat, necontrolabil endoscopic, sindromul hepato-renal, coagulopatia sever, hipoalbuminemia i hiperbilirubinemia sever. Deoarece prezena acestor semne identific pacienii cu risc crescut de supravieuire redus, se impune evaluarea de urgen n vederea transplantului hepatic i punerea pacientului pe o list de ateptare.
155
Encefalopatia hepatic refractar la lactuloz i metronidazol este asociat cu o mortalitate la un an de 15-40%. Ascita refractar la diuretice este grevat de o mortalitate de 5080% la un an. La aceste cazuri, TIPS (trans jugular portosistemic shunt) poate prelungi supravieuirea, dar durata de via a shunt-ului este redus, prin frecventa ocluzionare, i, totodat, preul de cost este nalt. Peritonita bacterian spontan este relativ comun n cirozele avansate i este adesea recurent. Fiecare episod este grevat de o mortalitate de pn la 50%. n general, pacienii pot fi pui pe o list de ateptare pentru transplant cnd au un scor Child-Pugh peste 7 (clasa B), dar ei trebuie pui la un scor Child-Pugh mai mare de 10. n momentul deciziei ca un pacient s fie pus pe lista de ateptare pentru OLT, se va ncepe o evaluare clinico-biologic, identificndu-se eventualele contraindicaii pentru transplant. Evaluarea condiiilor socioeconomice n care triete pacientul, ct i evaluarea factorilor psihologici vor fi evaluate i ele. Pacientul trebuie s cunoasc n ntregime decizia de terapie aleas i s-i dea acordul contient asupra transplantului. Pacientul propus pentru transplant hepatic va face un consult cardiologic (EKG, ecografie cardiac, +/- coronarografie), radiografie pulmonar, teste biologice: Atg HBs, anti HCV, anticorpi anti citomegal virus, anti HIV, PPD, eco Doppler hepatic i a vaselor hepatice, CT (sau RMN) hepatic (pentru determinarea volumului hepatic i descoperirea unor eventuale hepatocarcinoame ce au complicat ciroza hepatic). Testarea psihologic este i ea obligatorie, pentru a verifica compliana pacientului la terapia permanent post-transplant. Timpul mediu de ateptare pe lista de transplant este n SUA i Europa de Vest de 4-8 luni. Pacientul de pe lista de ateptare va fi vzut lunar de medicul hepatolog. Pacienii de pe lista de ateptare vor fi transplantai n ordine cronologic, dar innd seama i de severitatea bolii. Evaluarea final pentru transplant va fi fcut n orele de dinainte de OLT. Posibilitile moderne de prezervare a ficatului, permit conservarea un timp de 12-16 ore de la recoltare. n orele pretransplant, receptorul va fi supus unui examen clinic i biologic amnunit, care s releve eventualele modificri aprute de la ultima evaluare.
Insuficiena hepatic acut

Alturi de indicaia cronic de transplant (ciroza hepatic n stadiile finale), insuficiena hepatic acut este o alt indicaie de transplant.
156
Insuficiena hepatic acut reprezint o stare caracterizat prin degradarea rapid a parametrilor hepatici la un pacient fr istoric de patologie hepatic. Se traduce prin encefalopatie hepatic, icter, sngerri profuze. Principalele cauze de insuficien hepatic acut sunt: -hepatite virale acute (A, B, D suprapus pe B, non-A, non-B, E) -postmedicamentoase: paracetamol, izoniazid, tetraciclin, cocain etc. -hepatita autoimun acut -steatoza hepatic acut din sarcin -intoxicaia cu ciuperci (Amanita phalloides) -sindromul Reye -etc. Terapia unei insuficiente hepatice acute se face prin msuri suportive. Totui, mortalitatea n aceste cazuri este foarte mare, de aceea transplantul hepatic reprezint o soluie terapeutic ideal. Supravieuirea posttransplant la aceste cazuri poate depi 90%. Singura problem o reprezint necesitatea gsirii unui donator exact n momentul necesar, ceea ce nu este totdeauna posibil. Transplantul pentru ciroza alcoolic reprezint o problem socioeconomic important. Avnd n vedere numrul mare de ciroze hepatice alcoolice (mai ales n unele ri cum ar fi Frana, de exemplu), se pune problema moral a consumrii unui ficat donat pentru un pacient adictiv (n dauna unui pacient cu ciroz postvirusal). Dac ns pacientul este sevrat etanolic de peste 6 luni i testarea psihologic dovedete soliditatea abstinenei etanolice, pacientul poate fi pus pe o lista de ateptare pentru OLT. n timpul ct se afl pe lista de ateptare, pacientul cu ciroz alcoolic va fi verificat la domiciliu de asistena social i, chiar, inopinat, prin alcoolurie, pentru un eventual consum nerecunoscut de alcool. n momentul n care pacientul este descoperit cu un consum de alcool, chiar ocazional, va fi scos de pe lista de ateptare pentru OLT. Costul transplantului hepatic este relativ mare, dar, avnd n vedere c salveaz viei i evit costurile suplimentare ale tratrii unor ciroze hepatice complicate, este o opiune terapeutic necesar. Costul transplantului hepatic difer de la ar la ar i de la un sistem sanitar la altul. Preul transplantului se compune din: -preul evalurii pre-transplant -preul testelor din orele de dinainte de transplant
157
-preul necesar procurrii ficatului de transplantat (susinerea donatorului aflat n moarte cerebral, teste speciale necesare pentru donator) -preul actului operator de transplant hepatic -costul spitalizrii pre- i postoperatorii -costul medicaiei post-transplant (n faza acut i cronic) -preul dispensarizrii cronice post-transplant. n 1999 s-au efectuat primele transplante hepatice la Spitalul Fundeni din Bucureti (Prof. Irinel Popescu i echipa). Dup un nceput ezitant i rezultate nu foarte ncurajatoare, n anul 2001 rata de succes a cazurilor de transplant hepatic a crescut foarte mult, oferind perspective clare pentru transplantul hepatic din Romnia. Totui , la ora actual numrul de donatori cadavru n Romnia este redus, de aceea i numrul de transplante la nivel naional este mic. Folosirea unei pari a ficatului donatorului viu (living related transplantation), poate reprezenta o rezolvare a penurie de donatori cadavru n Romania.
Identificarea potenialilor donatori

Donatori de organe pot fi persoanele aflate n statusul de moarte cerebral. Este vorba, de obicei, de cazuri cu traumatism cerebral prin accidente rutiere, accidente vasculare cerebrale grave. Moartea cerebral se stabilete printr-o serie de teste neurologice complexe i prin lipsa activitii electrice n mod repetat pe EEG. Echipa care stabilete diagnosticul de moarte cerebral este diferit de echipa de transplant i este compus dintr-un neurolog (neurochirurg), un reanimator i eventual un medic legist. Legislaia romn n vigoare, privind transplantul de organe, reglementeaz c donarea de organe poate fi fcut doar cu acceptul scris al aparintorilor cei mai apropiai. De aici, n multe cazuri, chiar dac ar exista un eventual donator de organe, de multe ori acceptul familiei nu poate fi obinut. Serviciul de terapie intensiv, unde se gsete un potenial donator, va anuna Centrul de transplant, care ncepe demersurile pentru un eventual transplant de organe. Dup stabilirea diagnosticului de moarte cerebral, se ncearc obinerea de ctre coordonatorul de transplant (care nu face parte din echipa chirurgical de transplant), acordului familiei. Alocarea unui eventual organ pentru transplant se va face n urmtoarea ordine: -centrul local n primul rnd
158
-centrul zonal apoi -la nivel naional ulterior . Prioritate la transplant o au : -insuficiena hepatic acut; -ciroza hepatic cu complicaii severe care pun imediat n pericol viata pacienilor; -ciroza hepatic din clasa Child-Pugh C.
Decizia de compatibilitate
Dac n cazul transplantului renal este necesar o compatibilitate HLA, n cazul transplantului hepatic este necesar doar o compatibilitate n sistemul ABO. O alt necesitate este aceea a compatibilitii ca dimensiuni a ficatului donat cu talia receptorului. n cazul unui ficat donat mare i un receptor de talie mic, se poate face transplantarea doar a unui lob hepatic (ajustarea chirurgical a ficatului transplantat). O variant de transplant hepatic este split liver transplantation, care const n mprirea ficatului n dou (split) i transplantarea la doi receptori (adesea lobul drept la un adult i lobul stng la un copil). n ultimul timp, din cauza unui numr tot mai mic de donatori cadavru i a numrului crescnd de primitori de pe lista de ateptare, a aprut un nou tip de transplant: living related transplantation (donarea de obicei a lobului hepatic stng de la un donator viu; este vorba, n genere, de donarea de la un printe la propriul copil sau ntre alte rude). Tehnica este rspndit n Japonia, unde precepte religioase mpiedic transplantul de la cadavru, dar ea se extinde i n Europa i SUA.
Tehnica propriu-zis a transplantului

n momentul apariiei unui eventual donator, aflat n starea de moarte cerebral, i obinerea acceptului familiei pentru donare, echipa de prelevare se deplaseaz la locul unde se afl donatorul i, n condiii de strict sterilitate chirurgical, preleveaz organele decise (pentru care s-a obinut acceptul familiei). Ficatul prelevat se conserv prin acoperire cu ghea i cu ajutorul unor soluii conservante (soluie Wisconsin). Cu ajutorul unei cutii frigorifice obinuite, se transport la locul unde se va efectua transplantul. ntre timp, echipa de transplant a convocat primitorul i se face o ultim evaluare a acestuia. Care este rolul Bncii de organe i cum este ea organizat? Ea este o structur administrativ care se ocup cu descoperirea eventualilor
159
donatori (n general, n Serviciile de Terapie intensiv), obinerea acordului familiei i apoi a transportului organului de donat. n Banca de organe nu exist organe efective, timpul de conservare a ficatului, cordului sau rinichilor fiind de ordinul orelor. Ficatul poate fi conservat cu soluii conservante (soluie Wisconsin, Euro-Collins) i ghea pn la 12-16 ore. Este ideal o transplantare ns ct mai rapid la locul de transplant, pentru a nu se produce degradarea variabil a ficatului donat. Echipa de transplant va explanta ficatul primitorului, existnd o faz ahepatic de cteva minute, cnd se utilizeaz o pompa veno-venoas de circulaie extracorporeal. Dup prepararea (eventuala ajustare n dimensiuni) ficatului donat, acesta va fi pus n locul vechiului ficat bolnav (OLT). Reamintim c, n transplantul hepatic, singura compatibilitate necesar intre donator i primitor, este cea n sistemul ABO, ceea ce face relativ facil alegerea compatibilitii. Chirurgical, se vor reface anastomozele vasculare ale venei cave inferioare, ale venei porte i ale arterei hepatice (ultima este cea mai important, deoarece o anastomoz nereuit va duce la ischemie i la pierderea ficatului donat); se reface i anastomoza biliar (terminoterminal sau anastomoza coledoco-jejunal). Durata unei interveniei chirurgicale de transplant hepatic este de 3-7 ore, depinznd de situaia anatomic local a receptorului, dar i de experiena echipei chirurgicale. Dup intervenie, pacientul transplantat ajunge n ATI, unde trebuie respectate condiii de antisepsie riguroas, pentru a evita infeciile intraspitaliceti la un pacient care va fi imunodeprimat prin terapia posttransplant. Principalele probleme ce pot aprea posttransplant sunt rejetul acut i cronic i infeciile (la un pacient imunodeprimat).
Medicaia post-transplant
Administrarea medicaiei post-transplant are ca scop de a evita rejetul acut sau cronic al ficatului transplantat. n general, medicaia standard este format din: -Prednisolon -Ciclosporin (sau mai nou Tacrolimus) -Azatioprin (Imuran). Prednisolonul se administreaz nc din timpul anesteziei, apoi dozele se vor scdea progresiv, de la 300 mg la 20 mg n primele 2 sptmni.
160
Ciclosporina se administreaz deja intraoperator, apoi se continu cu administrare i.v., pentru c, dup 3 zile, s se treac la administrare oral (Neoral). Doza administrat se va ajusta pe baza nivelului seric (determinarea ciclosporinemiei). Azatioprina se va administra oral din ziua a-III-a n doza de 1-1,5 mg/kg corp/zi. Administrarea cronic a acestei medicaii se va face dup externarea pacientului, constnd n general din administrarea de Prednisolon (20 mg/zi la nceput, ca dup cteva luni, s se scad progresiv, pn la 5-10 mg/zi), Ciclosporina (n doz care s dea o ciclosporinemie de 100-250 ng/ml) i azatioprina (Imuranul) 1-1,5 mg/kg corp/zi (renunndu-se la azatioprina cam la 9 luni post-transplant).
Rejetul post-transplant poate s fie acut sau cronic.

Semnele clinice ale rejetului acut sunt: astenia, febra, dureri n hipocondrul drept, icterul, iar cele biologice: creterea transaminazelor, eventual apariia colestazei. Confirmarea se face prin biopsie hepatic. Terapia rejetului acut se face cu doze mari de prednisolon i.v. (500mg/zi), iar n cazul lipsei de rspuns, cu OKT3, cu globuline antitimocite (ATGAM) sau cu micofenolat mofetil. Unele studii au artat c tratarea post-transplant a pacienilor cu Tacrolimus n loc de Ciclosporina reduce numrul cazurilor de rejet. Rejetul cronic apare mult mai insidios i se manifest de obicei la mai mult de 6 luni post-transplant. Cauzele pot fi o dozare inadecvat a medicaiei imunosupresoare, ischemia hepatic prin tromboza parial a arterei hepatice, infecia cu virus citomegalic. Confirmarea diagnostic se face prin biopsie hepatic. Pacientul trebuie informat ntotdeauna naintea transplantului asupra faptului c va trebui s ia toat viaa medicaie imunosupresoare. Dei azatioprina se poate scoate dup aprox. 9 luni, iar, la unele cazuri, cu evoluie favorabil i Prednisolonul, totui administrarea ciclosporinei (sau a tacrolimusului) va fi continuat toat viaa. reprezint o alt problem serioas, deoarece pot compromite ntregul efort al echipei de transplant. Fiind vorba de un pacient puternic imunosupresat, pot aprea infecii bacteriene sau virale. Pentru infeciile bacteriene, se vor lua msuri severe de igien post-transplant, iar n caz de apariie vor fi tratate cu doze adecvate de antibiotice (de preferin dup antibiogram). n absena unei profilaxii
161
Infeciile post-transplant
antivirale, poate aprea reactivarea n primele sptmni post-transplant a infeciei herpetice (oral sau genital), care se trateaz cu Aciclovir oral, a infeciei cu Cytomegalovirus (de obicei, se face profilaxia post-transplant cu Ganciclovir), sau cu varicella-zoster virus. Infeciile fungice pot aprea i ele la pacieni imunodeprimai i sunt destul de dificil de tratat (Amphotericin B). La pacienii transplantai pentru o hepatopatie viral B (n special formele replicative Atg HBe+ sau DNA-HBV +), n absena unei profilaxii adecvate, infectarea ficatului grefat este regula. Evitarea acestei infecii se face prin administrarea de imunoglobuline anti HBs (HBIG), ncepnd din faza ahepatic a transplantului i continundu-se apoi la longue. n ultimul timp, se ncearc combinarea acestor imunoglobuline cu un agent antiviral (lamivudina), care este mai ieftin i mai accesibil i care va continua apoi terapia singur dup prima lun post-transplant. Post-transplant, vaccinrile cu virusuri vii (chiar atenuate) vor fi contraindicate. Celelalte vaccinri pot fi administrate. Vaccinarea antigripal anual este recomandat pacienilor transplantai.
Alte complicaii posibile

transplantai sunt :
ce pot aprea la pacienii
-complicaiile vasculare -complicaiile biliare. Complicaiile vasculare sunt reprezentate de ischemia hepatic, n caz de anastomoz vascular (hepatico-hepatic) inadecvat, sau n caz de tromboz a arterei hepatice. Aceste complicaii vasculare necorectate rapid (angioplastie sau chirurgie) vor duce la pierderea grefei, necesitnd retransplantarea. Complicaiile biliare sunt reprezentate de stenozarea anastomozei biliare termino-terminale i necesit rezolvare endoscopic (dilatarea stenozei prin ERCP) sau chirurgical. Rata de complicaii biliare posttransplant poate merge de la 5 la 30%, depinznd de experiena echipei chirurgicale i de anatomia local n momentul transplantului. n ncheiere, reamintim c supravieuirea post-transplant hepatic, n centre cu experien, este de aproximativ 90% la un an i de 80-85% la 5 ani, cu o calitate a vieii bun i cu nite costuri acceptabile (dac, gndim la economia pe care o facem, evitnd tratarea multiplelor complicaii grave ale cirozei avansate). Educaia medical i civic, ce are ca scop creterea numrului de donatori, apariia unor noi tehnici de transplant (living related
162
transplantation) vor permite salvarea unui numr tot mai mare de pacieni cu ciroz, aflai n faza terminal a bolii.
163

Gastroenterologie (Sporea) Timisoara, 2007

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Gastroenterologie (Sporea) Timisoara, 2007

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

IOAN SPOREA

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE VICTOR BABE TIMIOARA CLINICA DE GASTROENTEROLOGIE SI HEPATOLOGIE

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

CLINICA DE GASTROENTEROLOGIE SI HEPATOLOGIE UNIVERSITATEA DE FARMACIE TIMIOARA MEDICIN I

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

REFLUXUL GASTRO-ESOFAGIAN Definiie.

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv -

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

TULBURARILE MOTORII ESOFAGIENE

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

SPASMUL DIFUZ ESOFAGIAN I ESOFAGUL HIPERPERISTALTIC (NUTCRACKERESOPHAGUS)

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

GASTRITA CRONIC H. PYLORI POZITIV

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

ULCERUL GASTRIC I DUODENAL Definiie

Epidemiologia ulcerului peptic

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Tratamentul bolii ulceroase

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

DISPEPSIA FUNCTIONALA Definiie

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Etiopatogenia dispepsiei funcionale

Clasificarea dispepsiei funcionale

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Tratamentul dispepsiei funcionale

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Tabloul clinic al cancerului gastric

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Tabloul anatomopatologic al cancerului gastric

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Diagnosticul cancerului gastric

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE (INFLAMMATORY BOWEL DISEASE) Definiie

RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGIC Definiie

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv

Bazele Medicinei Interne IV. Bolile aparatului digestiv