I Nyoman Suarsana 1

LOGO
METABOLISME LIPIDA (2)
Dr. drh. I Nyoman Suarsana, MSi
Lab. Biokimia
Fakultas Kedokteran Hewan
www.themegallery.com
1. Pencernaan dan penyerapan FA
2. Oksidasi FA di dalam jaringan hewan
3. Biosintesis FA di dalam jaringan hewan
METABOLISME LIPIDA
Biosintesis Lipid
Biosintesis asam lemak
Biosintesis triasilgliserol
Biosintesis fosfolipid
Biosintesis kolesterol dan steroid
Metabolisme Lipoprotein
2
www.themegallery.com
3 2
Tujuan bab ini:
1
Mengamati
sintesis
triasilgliserol,
kolesterol dan
lipoprotein
Mengetahui
penyakit-
penyakit yang
berhubungan
dengan lipid
Biosintesis FA di dalam jaringan hewan
Mengamati
Lintas biosintesis
lipida dan energi
yang dibutuhkan
dalam sel
mamalia
3
www.themegallery.com
LIPIDA
Glycerol
Fatty acids
2
3
1
Glucose
Glyceraldehyde-3P
Pyruvate
Acetyl-CoA
Citric acid
circle
polysaccharide
Nucleic acid Protein
4
www.themegallery.com
Metabolisme Metabolisme LIPID LIPID
LIPIDA
Glycerol
FA
Steroid
Glyceraldehyde
-3P
Acetyl-CoA
-oxidation
FA syntesis
2
3
1
5
www.themegallery.com
Biosintesis Biosintesis Asam Asam Lemak Lemak
Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari
degradasi asam lemak
Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang
berlawanan :degradasi vs biosintesis
Perlu diingat bahwa jaringan hewan mempunyai
keterbatasan menyimpan energi (karbohidrat),
sehingga biosintesis lipida amat penting.
6
I Nyoman Suarsana 2
www.themegallery.com
7
www.themegallery.com
8
www.themegallery.com
Biosintesis Biosintesis VS VS Oksidasi Oksidasi lipida lipida
Biosintesis Oksidasi
Terjadi di SITOPLASMA
Menggunakan ACP
sebagai sistem pembawa
Menggunakan malonil-
CoA (3C) sebagai molekul
pemanjang rantai
Menggunakan NADPH/
NADP
+
sbg koenzim dlm
reaksi hidrogenasi
Terjadi di MITOKONDRIA
Menggunakan CoA sbg
pembawa
Melepaskan asetil CoA
(2C) pada setiap kali daur
perombakan
Menggunakan NAD
+
/
NADH dan FAD/FADH2
ACP=acyl carrier protein
9
www.themegallery.com
Sintesis Asam lemak baik pada eukariotik
dan prokariotik pada umumnya sama
Biosintesis terdiri dari 3 langkah terpisah :
1. Biosintesis malonil CoA dari asetil CoA
2. Pemanjangan rantai asam lemak
3. Desaturasi
Lokasi dari masing-masing langkah :
Biosintesis FA di sitosol,
elongasi di mitokondria dan ER,
desaturasi di ER
Biosintesis as lemak membutuhkan malonil
CoAsebagai substrat, ATP
Biosintesis Biosintesis LIPIDA LIPIDA
10
www.themegallery.com
Fatty Acid Biosynthesis Fatty Acid Biosynthesis
Terjadi di cytosol
Dimulai dengan acetyl CoA
Problem:
Acetyl CoA lebih banyak dihasilkan di
mitochondria
Acetyl CoA tidak mampu melewati
mitochondrial membrane
11 www.themegallery.com
Mitochondrial
membrane
Cytosol Mitochondria
Glucose Pyruvate Pyruvate Acetyl CoA
Oxalo-
acetate
Citrate
Citrate
Acetyl CoA
Pyruvate
Dehydrogenase
ATP-Citrate
Lyase
Malate
Oxaloacetate
Malic enzyme
Malate
dehydrogenase
Note: Acetyl CoA
cannot be converted
to glucose
Sitrat Sitrat sebagai sebagai pembawa pembawa gugus gugus Acetate Acetate
12
I Nyoman Suarsana 3
www.themegallery.com
13
www.themegallery.com
14
OAA=oksaloasetat
www.themegallery.com
15
www.themegallery.com
FIGURE 2111
Regulation of fatty acid
synthesis. (a) In the
cells of vertebrates, both
allosteric regulation and
hormone-dependent
covalent modification
influence the flow of
precursors into malonyl-
CoA. In plants, acetyl-
CoA carboxylase is
activated by the changes
in [Mg2] and pH that
accompany illumination
(not shown here).
16
www.themegallery.com
Biosintesis LIPIDA Tahap 1:
pembentukan Malonyl CoA
CH
3
COSCoA + ATP + HCO
3
- -
O
2
CCH
2
COSCoA
Acetyl CoA
Carboxylase
+ ADP + P
i
+ H
+
Malonyl CoA
Malonyl-CoA dan acetyl-CoA substrat utk ensim fatty
acid synthase complex, masuk kedalam tahap sintesis FA
Reaksi bersifat irreversible
Pengaturan aktivitas enzim acetyl CoA carboxylase oleh:
palmitoyl CoA
citrate
insulin
epinephrine and glucagon
Malonyl CoA menghambat carnitine acyl transferase I
menghambat beta oksidasi
Acetyl CoA
17
www.themegallery.com
18
I Nyoman Suarsana 4
www.themegallery.com
CH
3
COSCoA CH
3
CO-S-ACP
-
O
2
CCH
2
COSCoA
-
O
2
CCH
2
CO-S-ACP
Acetyl
Transferase
Malonyl
Transferase
Acetyl ACP
Malonyl ACP
ACP = Acyl carrier protein
Biosintesis LIPIDA:
peranan ACP (acyl carrier protein)
Acetyl CoA
19
www.themegallery.com
Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
perpanjangan rantai FA
Penambahan setiap unit 2 KARBON
membutuhkan 4 tahap
1. Tahap Kondensasi
2. Tahap Reduksi-1
3. Tahap Dehidrasi
4. Tahap Reduksi-2
20
www.themegallery.com
Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
perpanjangan rantai FA (Continu)
1. TahapKondensasi
Gugus asetil dan gugus
malonil berikatan
secara kovalen
membentuk
ASETOASETIL-S-ACP
Reaksi ini dikatalis oleh
3-Ketoasil-ACP sintase
21
www.themegallery.com
Asetoasetil-S-ACP
D-3-Hidroksibutiril-S-ACP
22
2. TahapREDUKSI-1
molekul ASETOASETIL-
S-ACP mengalami
reduksi gugus karbonil
membentuk
D-3-HIDROKSIBUTIRIL-
S-ACP
Reaksi ini dikatalis oleh
3-Ketoasil-ACP reduktase
www.themegallery.com
D-3-Hidroksibutiril-S-ACP
Tans-2-Butenoil-S-ACP 23
3. TahapDEHIDRASI
molekul
D-3-HIDROKSIBUTIRIL-
S-ACP mengalami
dehidrasi (kehilangan
H2O) membentuk
TRANS-
2
-BUTENOIL-S-
ACP
Reaksi ini dikatalis oleh
3-hidroksil ACP
dihidratase
www.themegallery.com
Tans-2-Butenoil-S-ACP
Butiril-S- ACP
4. TahapPENJ ENUHAN
(reduksi-2)
Melengkapi satu putaran
mll kompleks sintase FA,
ikt ganda TRANS-
2
-
BUTENOIL-S-ACP
direduksi atau dijenuhkan
membentuk BUTIRIL-S-
ACP
Reaksi ini dikatalis oleh
enoil-ACP reduktase
24
I Nyoman Suarsana 5
www.themegallery.com
Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
perpanjangan rantai FA
Untuk memulai reaksi selanjutnya
(memperpanjang rantai dengan
unit 2-C lainnya):
Gugus Acetil-CoA
Tans-2-Butenoil-S-ACP
Butiril-S- ACP
Palmitoil-S- ACP
M
e
la
lu
i
7
s
ik
lu
s
Kompleks
enzim
sintetase FA
Setelah melalui 7 siklus, dihasilkan
palmitoil-S-ACP sebagai produk akhir.
Proses perpanjangan berhenti pada
C16 dan asam PALMITAT dilepaskan
dari molekul ACP oleh enzim hidrolitik
25
www.themegallery.com
26
CH
3
(CH
2
)2CH
2
CO-S-ACP CH
3
CH
2
C=CCO-S-ACP
H
H
NADPH
+ H
+
NADP
+
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
CO-S-ACP
6 Cycles
Palmitoyl ACP
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
CO
2
-
Palmitate
Thioesterase
Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
perpanjangan rantai FA (cont`d)
26
www.themegallery.com
Berapa Berapa ATP yang ATP yang dibutuhkan dibutuhkan? ?
Biosintesis asam palmitat (C16)
8 asetil-CoA asam palmitat + 8 CoA
14 NADPH
14 H+
7 ATP
H2O
14 NADP+
7 ADP
7 Pi
Jumlah ATP yang dibutuhkan:
7 ATP + 14 x 3 (1NADPH ~ 3 ATP) = 49 ATP
27
www.themegallery.com
Further Processing of Fatty Acids: Elongation
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
COSCoA
Palmitoyl CoA
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
COCH
2
COSCoA
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
CCH
2
COSCoA
OH
H
NADH + H
+
NAD
+
Thiolase
Dehydrogenase
L- Configuration
CH
3
COSCoA
di mitochondria dan
Permukaan RE
Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
perpanjangan rantai FA (cont`d)
28
www.themegallery.com
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
CCH
2
COSCoA
OH
H
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
C=CCOSCoA
H
H
- H
2
O
Hydratase
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
CH
2
CH
2
COSCoA
Stearoyl CoA
NADPH + H
+
NADP
+
Dehydrogenase
Further Processing of Fatty Acids: Elongation (cont`d)
Biosintesis LIPIDA Tahap 2:
perpanjangan rantai FA (cont`d)
29
www.themegallery.com
Further Processing of Fatty Acids: Unsaturation
CH
3
(CH
2
)
13
CH
2
CH
2
CH
2
COSCoA
CH
3
(CH
2
)
7
C=C(CH
2
)
7
COSCoA + H
2
O
H H
Stearoyl CoA
Oleoyl CoA
Reaksi ini terjadi dalam eukaryotes pada
Endoplasmic reticulum
Stearoyl CoA
Desaturase
O
2
Biosintesis LIPIDA Tahap 3:
desaturasi FA (cont`d)
30
I Nyoman Suarsana 6
www.themegallery.com
Further Processing of Fatty Acids: Polyunsaturation
CH
3
(CH
2
)
7
C=C(CH
2
)
7
CO
2
H
H H
Oleic acid
Plants: Further unsaturation
occurs primarily in this region
Animals: Further unsaturation
occurs primarily in this region
CO
2
H
(18:1
9
)
9
Linoleic acid (18:2
9, 12
)
12 9
Linolenic acid (18:3
9, 12, 15
)
15 12 9
Essential dietary
fatty acids in mammals
CO
2
H
Biosintesis LIPIDA Tahap 3:
desaturasi FA (cont`d)
31
www.themegallery.com
FIGURE 2112 Routes of
synthesis of other fatty acids.
Palmitate is the precursor of
stearate and longer-chain
saturated fatty acids, as well
as the monounsaturated acids
palmitoleate and oleate.
Mammals cannot convert oleate
to linoleate or -linolenate
(shaded pink), which
are therefore required in the diet
as essential fatty acids.
Palmitat sebagai prekursor
Untuk biosintesis FA
(jenuh & tidak jenuh)
Essential fatty acid for
mammals
32
www.themegallery.com
Formation of Arachidonate in Mammals
Linoleic acid
CO
2
H
14 11 8 5
Arachidonic acid (20:4
5, 8, 11, 14
)
(Eicosa-5,-8,11,14-tetraenoic acid)
As CoA ester:
1) Elongation
2) Desaturation x 2
Prostaglandins
CO
2
H
33
Dihasilkan kel.prostat
Akti vitas biologi spt hormon
Mengurangi tekanan darah
Menaikan kontraksi otot halus
www.themegallery.com
Omega-3 Fatty Acids
CO
2
H
CO
2
H
-3 double bond
Eicosapentaenoic acid (20:5
5, 8, 11, 14, 17
)
Docahexaenoic acid (22:6
4, 7, 10, 13, 16, 19
)
ditemukan dlm minyak ikan, khusus ikan air tawar
penting untuk:
Growth regulation
Modulation of inflammation
Platelet activation
Lipoprotein metabolism
34
www.themegallery.com
Biosintesis TRIASILGLISEROL
TG merupakan
lipida cadangan
Disintesis secara
aktif pada sel
lemak dan hati
CH2OCO-R3
CHOCO-R2
CH2COC-R1
35 www.themegallery.com
36
I Nyoman Suarsana 7
www.themegallery.com
Biosintesis KOLESTEROL
Kolesterol terdapat pada semua jaringan hewan
dan manusia
Biosintesis di: hati, kulit, ginjal, kel.kelamin,
jaringan lemak, otot, otak.
Tahap jalur biosintesis kolesterol ada 3 bagian:
1. Pembentukan MEVALONAT dari asetat
2. Pembentukan SKUALIN dari mevalonat
3. Pembentukan KOLESTEROL dari skualin
37
www.themegallery.com
Cholesterol Biosynthesis: 1. Formation of Mevalonate
2 CH
3
COSCoA CH
3
COCH
2
COSCoA
Thiolase
CH
3
COSCoA
Acetoacetyl CoA
HO
2
C-CH
2
-C-CH
2
COSCoA
OH
CH
3
-Hydroxy--methyl-
glutaryl CoA (HMG CoA)
HMG CoA
Synthase
HO
2
C-CH
2
-C-CH
2
CH
2
OH
OH
CH
3
3R-Mevalonic acid
HMGCoA
reductase
CoASH NADP
+
NADPH
+ H
+
Key control step
in cholesterol
biosynthesis
Hati tempat utama biosintesis cholesterol
38
www.themegallery.com
Cholesterol Biosynthesis: 2. Formation of squalene
-
O
2
C-CH
2
-C-CH
2
CH
2
OH
OH
CH
3
Mevalonate
-
O
2
C-CH
2
-C-CH
2
CH
2
OPOP
CH
3
OH
2 Steps
ATP
5-Pyrophospho-
mevalonate
CH
2
=C-CH
2
CH
2
OPOP
CH
3
- CO
2
- H
2
O
Isopentenyl
pyrophosphate
CH
3
-C=CH
2
CH
2
OPOP
CH
3
Dimethylallyl
pyrophosphate
Isomerase
39
www.themegallery.com
Cholesterol Biosynthesis: 2. Formation of squalene
Tail
H
OPOP
OPOP
Head
Tail
Head
Isopentenyl
Pyrophosphate (IPP)
Dimethylallyl
pyrophosphate Head to tail
Condensation
OPOP
Geranyl
Pyrophosphate (GPP)
OPOP
Farnesyl
Pyrophosphate (FPP)
Head to tail
condensation
of IPP and GPP
Tail to tail
condensation
of 2 FPPs
Squalene
Head
Tail
Head
Isoprenes
Geranyl transferase
Geranyl
transferase
Squalene
synthase
Tail
40
www.themegallery.com
41
O
H
+
CH
3
H
3
C
CH
3
HO
CH
3
CH
3
CH
3
HO
CH
3
CH
3
RCO
2
Squalene
Squalene
monooxygenase
2,3-Oxidosqualene
cyclase
Lanosterol
20 Steps
Cholesterol
Acyl -CoA:
cholesterol
acyltransferase Cholesterol esters
(principal transport form i n blood)
O
2
Squalene-
2,3-epoxide
Cholesterol Biosynthesis: 3. Formation of Cholesterol
41
www.themegallery.com
42
I Nyoman Suarsana 8
www.themegallery.com
43
www.themegallery.com
O
O
O
OH
OH HO
O
CH3
HO
CH3
Cholesterol
Estradiol
Progesterone
Cortisol
O
OH
Testosterone
HO
OH
CH2
HO
OH
OH
Vitamin D
Transformations of Cholesterol: Steroid Hormones
44
www.themegallery.com
45
www.themegallery.com
46
www.themegallery.com
Biosintesis LIPOPROTEIN
1. LIPOPROTEIN: adalah molekul yang terdiri dari lipid
dan protein dengan ikatan non-kovalen (interaksi
hidrofob)
2. Ada 2 macam sistem lipoprotein:
Sistem lipoprotein pengangkut yang merupakan
bagian dari plasma darah
Sistem lipoprotein membran yang merupakan
pembentuk struktur membran
3. Fungsi utama lipoprotein pada hewan dan manusia:
sebagai alat pengangkut lipid antara berbagai organel
melalui darah
47
www.themegallery.com
Fig.17.1. The lipoprotein particle. The external monolayer of
a lipoprotein particle contains free cholesterol, phospholipids,
and apoproteins. Cholesterol ester and triacylglycerols locate in
the particle core
48
I Nyoman Suarsana 9
www.themegallery.com
49
www.themegallery.com
Kilomi
kron
VLDL
LDL
HDL
50
www.themegallery.com
51
www.themegallery.com
Metabolisme LIPOPROTEIN
ApoB
(TG,
Protein)
52
www.themegallery.com
53
www.themegallery.com
Hormonal Regulation of Fatty Acid
Synthesis and Breakdown
ATP cAMP AMP
Adenyl yl cyclase
Glucagon and
epinephrine
Stimulates
Phosphodiesterase
Insulin
Stimulates
Activates Protein Kinase
Inactivates ACC by
phosphorylation
Inhibition of
fatty acid
synthesis
Activates triacyl-
glycerollipase
Inactivates
lipase
54
I Nyoman Suarsana 10
www.themegallery.com
Efek Lipid Terhadap Kesehatan
1.Blood lipid profile
2.Heart disease
3.Risks from saturated fats
4.Risks from trans fats
5.Risks from cholesterol
6.Cancer
7.Obesitas
55
www.themegallery.com
A. hypercholesterolemia
total CH, LDL (and all apoB particles)
HDL (apoA particles)
risk factor of atherosclerosis
identified and confirmed by numerous
epidemiological studies
B. hypertrigl yceridemia
(1) isolated TAG (i.e. TAG-rich particles)
risk of acute pancreatitis [TAG > 20-30 mmol/l]
(2) TAG (i.e. TAG-rich particles) + FFA
insulin resistance
(3) TAG + apoB particles (due to high influx of FFA
into liver) + HDL
risk factor of atherosclerosis
56
www.themegallery.com
Figure 151. Outline of the pathways
for the catabolism of dietary
carbohydrate, protein, and fat. All the
pathways lead to the production of
acetyl-CoA, which is oxidized in the
citric acid cycle, ultimately yielding
ATP in the process of oxidative
phosphorylation.
Overview of Lipid Metabolism
57
www.themegallery.com
Figure 153. Overview of fatty acid
metabolism showing the major pathways
and end products. Ketone bodies comprise
the substances acetoacetate, 3-
hydroxybutyrate,and acetone.
58
www.themegallery.com
Fatty acid synthase multienzyme complex
Figure 212. Fatty acid synthase multienzyme
complex. The complex is a dimer of two
identical polypeptide monomers, 1 and 2, each
consisting of seven enzyme activities and the
acyl carrier protein (ACP). (Cys SH, cysteine
thiol.)
59
LOGO