BAB 1 PENDAHULUAN Perkembangan terapi intervensi untuk iskemia serebri memerlukan pemahaman yang tepat mengenai proses terjadinya

kematian sel. Sebelumnya, terjadinya kematian sel pada iskemia serebri dianggap sebagai proses nekrotik yang alami. Namun belakangan, telah banyak studi yang menemukan bahwa neuron-neuron di daerah ischemic penumbra atau zona periinfark mengalami kerusakan yang bersifat reversibel dalam beberapa jam pertama setelah serangan stroke dan mengalami kematian dalam bentuk apoptosis dimana apoptosis merupakan suatu proses kematian sel yang terprogram. Periode trauma sel yang bersifat reversibel ini menjadi suatu target dalam terapi intervensi. Pada iskemia serebri dapat terjadi nekrosis dan apoptosis. Nekrosis merupakan suatu proses kematian sel yang tidak terorganisasi dan bertujuan untuk mengurangi konsumsi energi. Sedangkan apoptosis merupakan suatu proses kematian sel yang direncanakan dan melibatkan konsumsi energi dan sintesis protein. pada trauma iskemik jaringan. pabila dua hal tersebut terjadi, hal ini yang disebut dengan necroptosis, yaitu suatu mekanisme kematian sel yang terjadi

BAB 2 PEMBAHASAN Nekrosis Penurunan laju aliran darah otak !cerebral blod flow/CBF) secara cepat pada daerah ischemic core akan memicu proses kematian sel yang luas dan menyeluruh. Penurunan kadar "P dan glukosa serta kegagalan pembentukan energy di daerah ischemic core juga akan memicu terjadinya gangguan homeostasis osmotik pada sel di daerah tersebut. #endahnya kadar "P akan mempengaruhi aktivitas enzim Na-$ sekitar %&' dari kadar "Pase, yang dalam kerjanya memerlukan "Pase disertai peningkatan "P seluler. (erkurangnya aktivitas Na-$

kadar Na intrasel akan menyebabkan peningkatan influ) *a melalui kanal Na-*a dan enzim *a+g "Pase. Peningkatan kadar kalsium di sitoplasma sel akan menyebabkan penimbunan kadar kalsium mitokondria dan aktivasi dari enzim-enzim protease dan phospholipase. $eadaan ini menimbulkan adanya pelepasan oksigen reaktif yang bersifat sebagai stresor dan menginisiasi kerusakan pada sel-sel lemak, protein, dan ,N yang akan berujung pada disfungsi mitokondria, gangguan keseimbangan ion, dan hilangnya integritas membran sel. Penyerapan air yang berlebihan akan menyebabkan edema sel, dimana terjadi ruptur membran plasma dan pengeluaran isi sel ke jaringan sekitar dan secara simultan memicu respon inflamasi. Selain itu terjadi kondensasi kromatin inti sel melalui proses piknosis. Bahasan +orfologi Sel -ragmentasi sel Apoptosis +enyusut "erdapat apoptotic bodies Nukleus Pergeseran kromatin /ntegritas membran "erjaga $ompromis $ehilangan integritas +itokondria (iokimia ,N Normal Pembelahan +embengkak ,egradasi acak +embengkak 0 Piknosis $ondensasi Nekrosis +embengkak "idak ada !lisis. Nekroptosis *ampuran *ampuran

internukleosomal Phosphatydyl serine !PS. #eaksi sel #eaksi inflamasi Pola "erlipat ke membran luar "idak ada /ndividual da +ultipel utofagi Pengeluaran PS 0

Apoptosis "idak seperti proses nekrosis, apoptosis merupakan proses aktif dan dikontrol oleh suatu proses deteriorasi sel yang melibatkan sintesis protein baru. Proses ini terjadi pada daerah penumbra yang masih memiliki integritas selular yang baik dan ketersediaan energi yang memadai. poptosis merupakan suatu proses yang telah terkode secara genetik, namun kejadiannya bersifat pasif sampai adanya stimulasi sinyal-sinyal yang sesuai. Selama kejadian iskemia serebral, terjadi produksi radikal bebas, tumor necrosis factor !"N-., berkurangnya kadar growth factor, kerusakan ,N , induksi p12, dan pelepasan sitokrom *. #egulasi apoptosis dimediasi oleh mitokondria, yang berfungsi sebagai reservoir protein apoptogenik termasuk sitokrom c, aktivator capsase dan direct IAP-binding protein, /-, endonuklease 3, dan procaspase. Sitokrom * terikat pada protein sitosol. paf dan procaspase-4 membentuk suatu struktur protein yang dinamakan apoptosome. +ekanisme ini memicu aktivasi caspase, yang memiliki kemampuan eksekusi dan bertugas memecah dinding seluler, pembelahan, dan degradasi substrat seperti endonuclease, lamin, spektrin, dan lainnya. Protein lain termasuk Smac5,/ (67 dikeluarkan dari mitokondria untuk menstimulasi caspase. 8nzim caspase !cysteine aspartate-spesific protease. merupakan molekul inti yang terlibat dalam proses inisiasi dan eksekusi apoptosis. *aspase pertama kali ditemukan pada tahun 94:& sebagai regulator kematian sel, dan hingga saat ini sudah ditemukan 9; tipe dan keberadaannya dalam bentuk inaktif sebagai proenzim. Pembelahan proteolitik dari proenzim ini disebabkan oleh pembentukan heterodimer. ,ua dari heterodimer-heterodimer ini akan mengaktivasi caspase. *aspase dibagi manjadi dua tipe yaitu yang teraktivasi saat apoptosis dam yang teraktivasi akibat respon inflamasi. *aspase yang teraktivasi saat apoptosis terbagi lagi menjadi yang bertugas menginisiasi destruksi kaskade dan yang terlibat pembongkaran sel.
3

ktivasi caspase terjadi melalui permukaan sel pada apoptosis. <al ini dimediasi oleh kelas reseptor "N-. #eseptor-reseptor ini berbagi sekuen interseluler homolog yang diketahui sebagai daerah mati !"# ,,, - ,,.. /katan pada reseptor ini memicu pengerahan protein dan berujung pada pembentukan kompleks sinyal kematian. +olekul procaspase-: mengikat kompleks tersebut dan menginisiasi kaskade caspase. "idak seperti jalur diatas, kerusakan neuron sendiri dapat berlangsung tanpa aktivasi caspase dan sintesis protein. =alur ini dimediasi oleh protein efektor yang memicu apoptosis yaitu apoptosis-inducing factor ! /-.. Proses ini terletak di ruang membran dalam mitokondria. bertanggung jawab pada kondensasi kromatin dan fragmentasi ,N . "ranslokasi +* . Pengeluaran /- tergantung dari proses perbaikan ,N //- dari

mitokondria ke nucleus sudah dapat dideteksi 9 jam sesudah reperfusi dan ;1 menit oklusi dan enzim protein-modifying nuclear !P #P-9.. /skemik serebri akan menganggu stabilitas genetik yaitu kerusakan single atau double strand ,N pada penurunan level aktivasi P #P-9. Seperti enzim caspase, (cl-> merupakan salah satu famili protein yang esensial dalam regulasi apoptosis. "erdapat 2& jenis protein telah ditemukan dan dikelompokan dalam protein (cl-> antiapoptotik, dan protein (cl-> proapoptotik. Protein antiapoptotik telah terbukti menghambat akumulasi sitokrom c di sitosol, aktivasi caspase-2, dan inhibisi translokasi /pada daerah infark. Protein proapoptotik dibagi menjadi (a), (<2, dan single BH domain protein. -aktor (a) bertanggung jawab pada fungsi proapotosis dengan cara mengganggu integritas membrane mitokondria dan interaksi dengan faktor antiapoptosis dan proapoptosis lainnya. (<2 teraktivasi dari proses transkripsi melalui suatu mekanisme yang melibatkan kerusakan ,N . -aktor (/, telah dibuktikan memiliki peran penting dalam proses apoptosis yang diinduksi hipoksia. Nekroptosis melalui rangsangan multipel dari oksigen reaktif, dan P #P-9 ktivasi P #P-9 berimbas "P dan N ,, yang berakibat berkurangnya proses seluler yang berfungsi sebagai sensor molekul utama untuk pemecahan ,N .

membutuhkan energi, dan berujung pada nekrosis sel. $ematian sel terjadi beberapa jam setelah

Nekroptosis adalah suatu mekanisme kematian sel yang disebabkan trauma iskemik yang mengandung komponen non-apoptotik dalam jumlah besar. Nekroptosis menunjukkan kombinasi biokimia dan karakter struktural mekanisme apoptosis dan nekrosis pada sel yang sama. Nekroptosis teraktivasi melalui jalur alternatif yang tidak melibatkan aktivasi caspase-:. Proses ini dipicu oleh #/P, yaitu suatu protein yang dapat menstimulasi "# ,,, yang merupakan reseptor "N- yang berfungsi menginduksi kerusakan sel sendiri. Sel- sel yang mengalami nekroptosis akan menunjukkan keadaan morfologi seperti sel nekrotik disertai hilangnya integritas sel dan pembersihan debris sel secara autofagia. /skemia serebral menyebabkan kerusakan jaringan melalui aktivasi jalur sinyal yang kompleks yang memicu keadaan kompromis sel sampai kematian. $ematian sel sendiri disebabkan oleh tiga hal, yaitu nekrosis, apoptosis, dan nekroptosis. (eberapa dari kompleks yang berperan dalam mekanisme ini telah dijadikan target inhibisi seperti protein (cl >. Konsep Ischemic Penumbra $ejadian ini diinisiasi oleh reduksi *(- karena thrombosis atau emboli yang berasal dari arteri atau jantung. $eadaan *(- yang tidak adekuat akan mengaktivasi mekanisme iskemia, dan yang terpenting adalah menyebabkan progresifitas trauma ireversibel yang terjadi berbeda pada tiap daerah tergantung keparahan penurunan *(-. ,aerah yang mendapatkan *(terendah !? 9&-9> ml5 9&& g5 min. akan mengalami trauma ireversibel secara cepat, dan disebut sebagai daerah ischemic core. Pada daerah yang mendapat *(- dalam jumlah sedang !9>->1 ml5 9&& g5 min. akan mengalami trauma yang bersifat reversibel namun memiliki resiko untuk menjadi daerah yang akan mengalami trauma ireversibel dan disebut daerah ischemic penumbra. -aktor- faktor lain yang dapat mempengaruhi kecepatan perburukan daerah penumbra termasuk suhu, konsentrasi gula darah, oksigenasi, dan factor metabolic lainnya. 8lemen kunci yang memegang peranan pada daerah infark adalah adekuatnya aliran darah kolateral. Pada pasien dengan sirkulasi kolateral yang baik akan memiliki daerah infark minimal. $onsep dari daerah ischemia penumbra ini menjadi penting karena dijadikan sebagai dasar penentuan waktu terapi dan target terapi stroke akut, melalui reperfusi atau pendekatan neuroprotektif. Perubahan molekular pada daerah ischemic penumbra
5

/-, P #P, / Ps, dan

Peningkatan kadar N7 /nduksi "N--@ Peningkatan N--Ab /nduksi *7B-> Peningkatan /6-9 Peningkatan "3--C /nduksi (7N8kspresi protein heta-shoc 8kspresi faktor terinduksi hipoksia Peningkatan D83-

,efinisi ischemic penumbra pertama kali diperkenalkan oleh listrik secara spontan.

strup et al, dan

dideskripsikan sebagai daerah yang mengalami penurunan *(- disertai menghilangnya potensial mbang teratas penurunan *(- pada daerah ischemic penumbra! >1 ml5 9&& g5min, hal ini berhubungan dengan terjadinya defisit neurologi. <ubungan dari patofisiologi iskemik penumbra yang menghubungkan antara banyaknya aliran *(- dengan aktivitas metabolik di daerah iskemik memang sangat penting, namun tidak mudah untuk dikaitkan dengan manifestasi klinis pasien. ,efinisi yang iskemik penumbra yang lebih sederhana dikemukakan oleh <akim dimana daerah iskemik penumbra merupakan suatu daerah iskemik yang mengalami trauma reversibel apabila ditangani secara tepat waktu. /ni merupakan sebuah konsep yang telah dimodifikasi dengan melihat perbedaan gambaran radiologi daerah ischemic core dan ischemic penumbra.

$arakter molekular daerah ischemic penumbra telah dipetakan sejak tahun 94:&, dan seirimg dengan kemajuan teknologi molekular identifikasi daerah ischemic penumbra dalam tingkat seluler menjadi lebih transparan. Pada daerah ischemic penumbra terdapat suatu gangguan sintesis protein walaupun ketersediaan "P cukup memadai. ,aerah penumbra akan mengalami asidosis dan akan mengeluarkan neurotransmitter eksitoksik seperti glutamate. Penggunaan glukosa pada daerah penumbra juga mengalami hambatan. Pengertian mengenai karakteristik daerah ischemic penumbral sangatlah penting untuk mengidentifikasi terapi yang bersifat potensial dan mencegah perubahan daerah penumbra menjadi infark. Saat ini, tenaga medis telah diberikan kemampuan untuk mengevaluasi dan menatalaksana pasien stroke iskemik melalui gambaran radiologinya. Penumbra dan ischemic core awalnya dapat dideteksi melalui pemeriksaan positron emission computed tomography !P8"., namun modalitas ini dinilai tidak cukup efisien dilakukan pada pasien dengan stroke yang akut, karena memerlukan waktu pemeriksaan yang lama untuk menentukan gambaran dan evaluasi data. Namun secara keilmuan, P8" sangatlah bermanfaat untuk menilai suatu trauma iskemik otak fokal pada hewan dan manusia. Pada otak dengan fungsi yang normal, tampak *(dan rasio metabolism oksigen *+#7> menunjukkan gambaran yang linear dan proporsional, disertai gambaran fraksi ekstraksi oksigen !78-. yang tersebar merata di seluruh bagian otak. Pada daerah ischemic penumbra, pola P8" menunjukkan peningkatan kadar 78- yang berhubungan dengan penurunan *(- dan *+#7 > sebagai respon fisiologis tubuh terhadap iskemia. Sedangkan pada daerah ischemic core! didapatkan *(- yang sangat rendah, penurunan level *+#7>, dan reduksi 78-.

"iffusion-weighted #$I !,E/. dan perfusion-weighted #$I !PE/. merupakan suatu modalitas yang dapat digunakan untuk menggambarka keadaan pasien dengan stroke akut. Pada ,E/, daerah yang mengalami iskemik sedang-berat akan menunjukkan gambaran hiperintense dan mudah teridentifikasi. ,aerah hiperintense yang tampak pada ,E/ menunjukkan suatu jaringan yang mengalami trauma iskemik dimana koefisien difusi dari proton cairan tersebut telah menurun akibat adanya edema sitotoksik. ,ari tingkat seluler, daerah hiperintense pada ,E/ menunjukkan adanya kegagalan metabolism sel tingkat tinggi, yang dapat memicu pergeseran cairan dari ekstraseluler ke intraseluler secara besar-besaran dan kegagalan homeostasis ion-ion. ,aerah hiperintense yang ditunjukkan ,E/ menunjukkan adanya jaringan yang kompromis akibat trauma iskemik, tetapi pemeriksaan ini tidak menilai reversibilitas jaringan. Pada studi yang dilakukan pada hewan dan manusia, kemunculan daerah hiperintens ,E/ di awal, belum tentu menunjukkan bahwa daerah tersebut mengalami infark. Pemeriksaan PE/ dilakukan dengan menginjeksi agen kontras paramagnetic seperti gadolinium yang dapat terlihat dengan sinyal ">. 3ambaran multipel scan dapat diperoleh dalam waktu kurang lebih 2& detik dan dapat memberikan gambaran semikuantitatif mengenai perfusi mikrovaskular di otak. <al ini tentu dapat mengidentifikasi daerah yang mengalami hipoperfusi. +eskipun perlu diketahui bahwa pendekatan yang lebih akurat mengenai identifikasi daerah hipoperfusi dengan membedakan jaringan iskemik hipoperfusi dengan jaringan infark tanpa reperfusi.

Ealaupun pemeriksaan-pemeriksaan ini memiliki presisi yang terbatas, namun penggunaan ,E/ dan PE/ dapat memberikan gambaran yang cukup baik mengenai ischemic penumbra. <asil PE/ dan ,E/ pun kadang tidak cocok satu sama lain, seperti pada gambaran daerah iskemik pada PE/ sering kali tampak normal pada ,E/. 6esi yang tampak pada ,E/ lebih akurat dalam penghitungan luas dan voumenya karena area yang hiperintensitas selalu tampak lebih jelas meskipun kadang batasnya tidak selalu tegas. Sedangkan lesi PE/ bergantung pada ambang dan modalitas yang digunakan untuk mengukur abnormalitas perfusi jaringan. Saat ini, pendekatan terbaik untuk mengetahui daerah iskemik adalah dengan menggunakan nilai " ma) dibandingkan dengan nilai masukan arteri hemisfer serebri sisi yang sama. <ingga saat ini belum ada nilai "ma) yang sesuai yang dapat digunakan untuk membedakan daerah infark dan daerah oligemik yang tidak mengalami infark, namun pendekatan yang terbaik didapatkan dari nilai "ma) 1-F. $etidakcocokan PE/ dengan ,E/ dalam mengidentifikasi daerah penumbra belum mendekati sempurna, namun sampai saat ini pemeriksaan tersebut merupakan pemeriksaan yang berguna bagi klinisi untuk mendeteksi bagian iskemik yang masih bisa diselamatkan dan sebagai petunjuk untuk memutuskan terapi. Perfusion C% !P*". adalah salah satu modalitas yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi daerah ischemic penumbra pada pasien dengan stroke akut. P*" dilakukan dengan menggunakan teknik first-pass tracer dengan menggunakan injeksi kontras iodin dan akan didapatkan gambaran dalam ;&-;1 detik. ,alam periode transit, *(- dan pemetaan *(D akan didapatkan dalam bentuk > potongan tebal berukuran 9cm melalui injeksi kontras secara bolus. $ontras yang digunakan untuk P*" dapat menyebabkan kenaikan kadar pemeriksaan faal ginjal terutama pada pasien dengan renal insufisien, jadi diperlukan pemeriksaan yang menyeluruh pada beberapa pasien.
9

(ila tujuan terapi dari stroke akut adalah untuk menyelamatkan daerah iskemik yang potensial, maka identifikasi dari daerah penumbra merupakan suatu hal yang menguntungkan. $egunaan pencitraan untuk menidentifikasi daerah iskemik pada beberapa pasien yang diberikan terapi t-Pa intravena lebih dari 2 jam setelah serangan telah diteliti. "erdapat dua kasus pada pasien 8ropa yang mendapat t-Pa /D dalam 2-F jam setelah onset stroke dan terdapat ketidak cocokan gambaran ,E/ dan PE/. ,alam dua kasus ini, dilakukan perbandingan persentasi pasien yang mendapat terapi t-Pa terlambat dan yang mendapat terapi t-Pa sebagaimana mestinya yaitu dalam waktu ? 2 jam setelah onset. $esimpulan dari observasi ini adalah identifikasi penumbra memberikan keuntungan yang cukup bermakna bahkan bagi pasien yang terlambat mendapat terapi t-Pa. Pada studi ,8-GS8, seluruh sampel pasien diberikan terapi t-Pa /D dalam waktu 2-F jam dan mereka sudah diberikan pemeriksaan awal +#/. Pemeriksaan PE/5,E/ tidak dimasukkan dalam studi tetapi tetap digunakan hipotesis bahwa pasien yang mendapat terapi reperfusi akan memberikan tampilan klinis yang lebih baik. Studi ,8-GS8 memasukkan %; pasien dengan ketidakcocokan H >&', dimana PE/ H ,E/ ditemukan pada 1;' pasien. Pasien dengan ketidakcocokan PE/5,E/ yang mendapat terapi reperfusi di awal akan menunjukkan hasil akhir yang lebih baik. $etidakcocokan pemeriksaan yang terlalu besar, dengan patokan lesi ,E/ yang luas dan atau abnormalitas PE/ yang parah didapatkan pada F orang pasien, dan pada pasien didapatkan kecenderungan mengalami stroke hemoragik. Studi lain, 8P/"<8", menggunakan 9&& pasien yang diberikan t-Pa /D atau plasebo dalam 2-F jam. ,alam studi ini juga digunakan definisi yang sama dengan ,8-GS8 untuk menyatakan daerah iskemik abnormal untuk PE/, yaitu daerah dengan "ma) H> detik, dan :F' pasiennya mengalami ketidakcocokan >&'. ,ari studi ini didapatan bahwa perkembangan infark lebih kecil pada kelompok dengan terapi t-Pa disertai kekambuhan deficit neurolgik yang kecil atau menghilang sama sekali 4& hari setelah kejadian stroke pertama. ,ua studi trial kecil menggunakan obat trombolitik lain yaitu desmoteplase, yang membutuhkan ketidakcocokan PE/5,E/ H>&' juga sudah dilakukan. Studi ini menunjukkan bahwa pemberian desmoteplase /D yang dibandingkan dengan placebo secara khusus memberikan efek reperfusi pada daerah iskemik dalam tendensi menurunkan luas daerah infark dan memperbaiki gejala klinis.
10

Studi lainnya, ,/ S // menggunakan F& sampel membagi sampelnya dalam > kelompok yaitu dengan terapi desmoteplase dan plasebo, didapatkan tidak memberikan keuntungan dalam perbaikan manifestasi klinis setelah observasi hari ke 4&. "erapi reperfusi tidak dikaji dan tidak ada perbaikan dalam luasnya infark. nalisa kedua pada kasus ini menunjukkan bahwa pasien dengan ketidakcocokan ,E/5PE/ yang semakin tinggi akan menunjukkan hasil yang lebih baik pada pemberian terapi dibandingkan dengan yang ketidakcocokannya bernilai kecil.

BAB KES!MPULAN Patofisiologi dari trauma otak iskemik yang berlangsung akut dan konsep mengenai ischemic penumbra sangatlah penting, terutama berhubungan dengan manajemen terapi yang
11

diharapkan mampu memperbaiki hasil akhir dari manifestasi klinis yang ditunjukkan pasien. +eningkatnya pengetahuan para klinisi mengenai dua hal diatas akan mengarahkan mereka kea rah yang rasional mengenai pemberian terapi dan kombinasi dengan pemberian trombolitik. Saat ini merupakan suatu zaman perbaikan yang dapat digunakan untuk membenahi kombinasi terapi pada stroke akut. "erapi stroke akut dengan reperfusi juga sebaiknya dibarengi dengan pemberian obat-obatan neuroprotektor baik pada pasien dengan terapi reperfusi yang terlambat, karena diharapkan mampu mencegah perluasan infark dan mencegah penurunan fungsi saraf pada daerah yang direperfusi.

DA"#A$ PUS#AKA 9. -isher +, $umar #. /mplications of stroke patophysiology and the ischemic penumbra. >&&4.p.>;-2;.

12

>. +isbach =. StrokeI aspek diagnostic, patofisiologi, dan manajemen. =akartaI (adan Penerbit -$G/J >&99.

13