BAB I PENDAHULUAN Hypereosinophilic Syndrome (HES) merupakan penyakit langka dengan manifestasi heterogen dan sulit untuk dibedakan

dengan beberapa penyakit lainnya.(1) Keadaan hipereosinofilia yang terdeteksi pada darah perifer meningkat hingga mencapai lebih dari 1500/L selama lebih dari 6 bulan, tanpa ditemukan adanya penyebab, seperti parasit, alergi, maupun keadaan malignansi.(2,3) Akibat yang ditimbulkan mempengaruhi multipel organ, diantaranya organ vital seperti jantung, paru-paru, sistem saraf, dan organ lainnya sehingga manifestasi klinis yang timbul berkaitan erat dengan organ target yang terkena.(1) Sebagian pasien tidak memiliki gejala klinis dominan (tersembunyi) sehingga mereka tidak merasakan adanya kelainan pada tubuh, dan pada beberapa kasus terdeteksi secara tidak sengaja.(1,4) Penegakan diagnosis yang dapat diterapkan umumnya saat ini masih menitik beratkan pada upaya dalam menyingkirkan faktor penyebab terjadinya hipereosinofilik, seperti infeksi parasit, alergi, maupun malignansi.(2,3) Selain itu untuk memastikan hipereosinofilik yang terjadi bukan merupakan kasus akut, maka disepakati keadaan hipereosinofilik pada penyakit ini bersifat persisten dan bertahan lebih dari 6 bulan, atau pada beberapa kasus jika pasien meninggal sebelum 6 bulan dengan gejala hipereosinofilik dominan.(5) Prevalensi terjadinya HES saat ini belum dapat diketahui secara pasti. (1) HES sering didapati pada pasien usia pertengahan namun juga dapat terjadi pada usia lainnya, dengan proporsi laki-laki lebih banyak dibandingkan wanita (9:1).(1,5) HES yang menyerang banyak target organ menyebabkan tingginya angka kesakitan dan kematian. Saat HES baru diperkenalkan pada tahun 1968, diperkirakan waktu yang dibutuhkan dari timbulnya gejala hingga menyebabkan kematian pada pasien adalah lebih kurang 3 tahun, khususnya jika organ target yang terserang adalah organ vital seperti jantung.(1) Seiring dengan makin berkembangnya ilmu pengetahuan meliputi

perkembangan kedokteran molekuler, identifikasi komplikasi yang lebih mudah

dilakukan dengan tersedianya fasilitas yang memadai, peningkatan manajemen penatalaksanaan bedah jantung, dan berbagai perkembangan lainnya baru-baru ini meningkatkan angka harapan hidup pada pasien. Namun masih dibutuhkan upaya penegakan diagnostik dan penatalaksanaan yang cepat dan tepat agar komplikasi yang terjadi tidak semakin parah.(1)

BAB II PEMBAHASAN 2.1 Defenisi Hypereosinophilic Syndrome (HES) adalah gangguan proliferasi myeloid dimana terdapat eosinofilia persisten yang berhubungan dengan kerusakan banyak organ. Eosinofilia perifer dengan kerusakan jaringan telah dikenal selama 80 tahun, tapi Hardy dan Anderson baru menjelaskan tentang sindrom ini pertama kali pada tahun 1968.(6) Pada tahun 1975, Chusid mengusulkan defenisi HES berupa keadaan hipereosinofilia pada darah perifer dengan penyebab yang tidak diketahui, melebihi 1500/L selama lebih dari 6 bulan berturut-turut atau pasien meninggal sebelum 6 bulan dengan gejala hipereosinofilia yang jelas dan bertanggung jawab dalam terjadinya disfungsi atau kerusakan organ.(5,7) Seiring berjalannya waktu, para ahli telah menganjurkan untuk tidak menegakkan diagnosis dengan memperhatikan keadaan eosinofil selama 6 bulan. Cara yang dianjurkan adalah penegakan diagnostik dalam mengidentifikasi apakah terdapat penyebab lain dari hipereosinofilia karena sangat penting untuk menurunkan jumlah eosinofil secara cepat khususnya pada pasien dengan kemungkinan komplikasi yang tinggi.(3) Istilah idiopatik mengacu pada HES dengan patogenesis yang sama sekali tidak dikenal. Namun terminologi Hypereosinophilic Syndrome digunakan untuk kelompok penyakit heterogen yang ditandai dengan adanya hipereosinofilia dan infiltrasi eosinofil pada jaringan, meliputi variasi idiopatik HES, HES familial, dan berbagai kelainan organ yang diperantarai oleh eosinofil.(8) 2.2 Etiologi Eosinofil merupakan keturunan myeloid yang berdiferensiasi dari progenitor myeloid (GEMM-CFU) di sum-sum tulang.(3) Dari ketiga sitokin yang terdiri atas granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), IL-3, dan IL-5, hanya IL-5 yang berperan sebagai faktor pertumbuhan dan menghambat apoptosis spesifik untuk eosinofil. Mayoritas IL-5 berasal dari sel T-helper tipe 2. Mekanisme yang

dianggap berperan terhadap hipereosinofilia kronik yang tidak dapat dijelaskan meliputi adanya mutasi sporadik pada stem-cell yang memprakarsai ekspansi sel klonal primitive, termasuk keturunan myeloid dengan kekhususan pada diferensiasi eosinofil (contohnya pada keadaan gangguan myeloproliferasi kronik). Teori kedua menyebutkan bahwa produksi berlebihan dari sitokin yang diaktifkan oleh sel Thelper tipe 2 mempengaruhi pertumbuhan berlebihan dari eosinofil (pada varians limfositik HES atau L-HES).(1,3) Delesi pada kromosom 4q12 yang menghasilkan fusi pada gen

FIP1L1 dan PDGFRA merupakan manifestasi terbentuknya mutasi pada eosinofil. Gen ini menyandikan protein FIP1L1-PDGFRA (F/P) yang menunjukkan aktivitas tirosin kinase, dimana perannya pada induksi penyakit menghilang pada pasien yang diberikan terapi inhibitor tirosin kinase (imatinib).(5) 2.3 Patogenesis Eosinofil merupakan leukosit predominan di darah dan jaringan pada pasien dengan fusi F/P. Kerusakan organ pada HES terjadi akibat pelepasan substansi toksik eosinofil, seperti eosinophil cationic protein (ECP), major basic protein (MBP), eosinophil derived neurotoxin (EDN), eosinophil peroxidase (EPO), serta beberapa enzim seperti elastase dan kolagenase. Eosinofil juga mampu memproduksi mediator lipid, seperti leukotrin dan prostaglandin yang berperan dalam menimbulkan efek pada pembuluh darah dan otot polos bronchial. Inflamasi eosinofil berhubungan dengan pelepasan TGF- yang menyebabkan meningkatnya sintesis kolagen dan deposisi matriks ekstraseluler.(1) Walaupun HES dapat mempengaruhi banyak jaringan dan organ, manifestasi klinis dengan frekuensi terbanyak ditemukan di jantung, paru-paru, kulit dan sistem saraf. Kerusakan pada jantung biasanya terdiri atas 3 tahapan. Tahap nekrosis yang menyerang endo-miokardium dan biasanya asimptomatis, atau pada beberapa kasus menunjukkan gejala gagal jantung akut. Tahap ini lalu diikuti oleh pembentukan trombus pada endokardium yang mengalami gangguan di dalam ruang jantung dan apabila lepas akan menyebabkan emboli perifer. Pada tahap akhir, terjadi fibrosis

yang akan berlangsung menjadi gagal jantung kongestif. Pada paru-paru, fibrosis yang terjadi biasanya terbentuk setelah penyakit berlangsung lama dengan manifestasi mulai dari hiperreaktivitas bronkial tanpa ditemukan abnormalitas pada hasil pemeriksaan radiologis hingga terbentuknya infiltrat restriktif pada paru. Manifestasi pada sistem saraf dapat melibatkan baik sentral (ensefalopati difus) maupun perifer (polineuropati).(1,3,8) 2.4 Klasifikasi Atas dasar menifestasi yang ditimbulkan dan varian patogenesis, maka HES dibedakan dalam subgroup berikut ini: (1) a. HES dengan FIP1L1-PDGFRA(F/P) atau F/P+ HES dengan klonal Pasien dengan hipereosinofilia klonal. Manifestasi klinis yang banyak dijumpai berupa gangguan pada jantung dan ulkus mukosa, dan mayoritas berlanjut pada penyakit dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi b. Chronic Eosinophilic Leukemia (CEL) Pasien dengan eosinofil klonal, termasuk salah satunya terdapat fusi FIP1L1PDGFRA, dengan manifestasi myeloid akut atau leukemia eosinofilik. c. Limphocytic-HES (L-HES) Produksi berlebihan faktor pertumbuhan eosinofil oleh IL-5 yang dihasilkan oleh sel T-helper tipe 2 mengakibatkan peningkatan siklus diferensiasi dan maturasi prekursor eosinofil. Manifestasi klinis yang sering dijumpai berupa manifestasi kulit d. Myeloproliferative-HES (M-HES) Didefenisikankan pada pasien dengan gangguan myeloproliferatif dan bertanggung jawab atas terjadinya hipereosinofilia, walaupun defek molekular tidak dapat dideteksi. e. Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome Digunakan pada pasien yang patogenesisnya tidak diketahui f. Organ-restricted Eosinophilic Disease

Termasuk didalam ini esofagitis eosinofilik, gastro-enteritis eosinofilik, dermatitis eosinofilik, pneumonia eosinofilik, penyakit Kimura, dan lain-lain. 2.5 Epidemiologi HES adalah penyakit langka yang dominan ditemukan pada laki-laki dibanding perempuan dengan rasio 9:1. Kasus ini jarang ditemukan pada anak-anak dan sebagian besar terjadi pada usia antara 20 hingga 50 tahun. Sebuah studi yang dilakukan terhadap 50 pasien HES menunjukkan umur median penderita HES berada pada umur 33 tahun. Insiden HES berkurang pada populasi lansia.(1,5) 2.6 Gejala Klinis HES merupakan sindrom dengan proses terjadinya penyakit yang heterogen sehingga manifestasi yang beragam dapat ditemukan.(1) Gejala yang ditemukan dapat berupa gejala kardiovaskular, CNS, kulit, sistem respirasi, dan lainnya dengan gejala yang biasanya tidak mencolok sehingga pada beberapa kasus pasien terdeteksi HES secara tidak sengaja.(1,4) Berikut adalah gejala mayor yang sering dijumpai:(1,9) Gejala kardiovaskular: a. Nyeri dada b. Sesak nafas c. Edema ekstremitas bawah d. Aritmia e. Orthopnea, adalah sesak nafas jika dalam posisi berbaring dan membaik jika duduk atau berdiri Gejala dengan gangguan pada darah: a. Gejala tidak spesifik, misalnya merasa lelah (dapat disebabkan oleh adanya anemia) b. Trombositopenia c. Nyeri pada perut kiri atas bias mengindikasikan adanya pembesaran limfa d. Bisa terjadi penyumbatan pembuluh darah

Gejala CNS: a. Dapat terjadi stroke karena penyumbatan b. Ensefalopati c. Penglihatan kabur dan bicara menjadi terganggu (Slurred Speech) d. Neuropati perifer e. Koma Gejala Respirasi: a. Angioedema berulang (pembengkakan pada kulit, mukosa, dan jaringan dibawahnya) b. Batuk kronik dan menetap biasanya tidak berdahak c. Sesak nafas bisa terjadi akibat gagal jantung kongestif atau efusi pleura (adanya cairan pada ruang pleura yang melapisi paru-paru d. Fibrosis paru e. Asma f. Rhinitis Gejala pada tulang dan sendi: nyeri otot dan sendi Gejala pada kulit: a. Gatal b. Ruam pada kulit, dermografisme, dan angioedema Gejala pencernaan: a. Diare biasanya terjadi pada sekitar 20% penderita b. Mual dan nyeri perut Gejala lainnya seperti: a. Demam b. Keringat pada malam hari c. Penurunan berat badan

2.7 Diagnosis Gejala HES merupakan gejala umum yang dapat ditemukan pada berbagai penyakit lain dan menyebabkan sulitnya ditegakkan diagnosis awal.(3) Langkah pertama untuk menegakkan diagnosis adalah dengan menyingkirkan kondisi lain dengan gejala yang sama, seperti infeksi parasit, alergi, kanker, penyakit autoimun, dan reaksi obat. Kedua, penanganan komplikasi harus menjadi perhatian pada pasien dengan hipereosinofilia kronik. Ketiga, harus ditentukan apakah eosinofilia terjadi dalam konteks myeloid primitif atau gangguan limfoid untuk mengelompokkan pasien pada varian penyakit.(1) Evaluasi mengenai komplikasi harus diperiksa dengan menilai gejala yang timbul dan dengan pemeriksaan fisik, dengan penekanan pada penilaian organ target yang paling memungkinkan untuk terserang, seperti kardiovaskular, sistem saraf, sistem respirasi, sistem pencernaan, dan kulit. Pemeriksaan penunjang yang dapat digunakan meliputi EKG, echocardiogram, tes fungsi pernafasan, dan foto rontgen. Prosedur imaging lainnya dan/atau biopsy sebaiknya dilakukan jika ditemukan adanya gejala.(1,5) Perhitungan leukosit total dapat normal atau mengalami peningkatan, dan jumlah eosinofil lebih dari 1500/L. Abnormalitas darah dapat ditemukan pada darah perifer, seperti terdapatnya sel mielosit, trombositopenia atau trombositosis dan anemia.(5) Peningkatan level marker serum vitamin B12 dapat diobservasi pada pasien HES dengan FIP1L1-PDGFRA(F/P) dan dipertimbangkan sebagai indikasi

Myeloproliferative-HES (M-HES) karena ditemukannya defek molekular yang tidak teridentifikasi. Peningkatan level serum IgE dan hipergammaglubulinemia poliklonal identik tetapi tidak hanya terbatas pada Limphocytic-HES (L-HES).(1,7,10) Secara klinis, manifestasi predominan pada kulit tanpa gangguan

kardiovaskular dihubungkan dengan serum IgE yang meningkat dan/atau poliklonal hipergamnaglobulinemia dapat menjadi pertimbangan klasifikasi untuk tipe Limphocytic-HES (L-HES). Gejala seperti splenomegali, keterlibatan kardiovaskular, ulserasi mukosa, peningkatan level vitamin B12, anemia dan/atau trombositopenia,

dan ditemukannya precursor myeloid pada darah perifer mengindikasikan tipe HES dengan FIP1L1-PDGFRA(F/P).(1,8) Baru-baru ini, dianjurkan untuk melakukan ketiga tes berikut pada darah perifer dan/atau sum-sum tulang untuk semua pasien, meliputi RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) untuk mengidentifikasi fusi gen F/P dan/atau FISH (fluorescent in situ hybridization) untuk mengidentifikasi lokus CHIC2, dimana ketiadaan lokus CHIC2 akan digantikan oleh fusi F/P, dan analisis bentuk pengulangan gen TCR (T cell receptors).(1) 2.8 Penatalaksanaan Saat ini tidak ada pengobatan tertentu untuk mengobati sindrom

hypereosinofilik yang asimtomatik. Pasien tersebut hanya dimonitor secara ketat dengan pemeriksaan serum troponin setiap 3-6 bulan, dan ECHO serta tes fungsi paru setiap 6-12 bulan. Sebaliknya, kasus sindrom hypereosinofilik dengan tipe myeloproliferatif, terutama mereka dengan mutasi FIP1L1/PDGFRA, harus ditangani secara agresif karena prognosis akan buruk tanpa pengobatan. Oleh karena itu, penatalaksanaan sindrom hypereosinofilik tergantung pada presentasi klinis, temuan laboratorium, dan analisis mutasi.(9) Glukokortikoid adalah terapi lini pertama pada semua pasien tanpa mutasi FIP1L1/PDGFRA. Sekitar sepertiga dari pasien tidak merespon steroid. Pada pasien tersebut, interferon alfa dan HU adalah pilihan obat lini kedua. Untuk orang-orang yang kondisinya tidak merespon terapi pertama dan lini kedua, maka pilihannya adalah imatinib dosis tinggi (400 mg). Pada pasien dengan mutasi FIP1L1/PDGFRA imatinib adalah obat pilihan dengan tingkat respon yang sangat baik yang mendekati 100 %.(3,9) Glukokortikoid menurunkan pembentukan eosinofil dengan menekan

transkripsi gen untuk IL-3, IL-5, dan GM-CSF. Agen ini juga menghambat sitokin yang mendukung kelangsungan hidup eosinofil, sehingga terjadi peningkatan apoptosis. Hampir 70 % dari kasus sindrom hypereosinofilik merespon baik terapi

steroid, terutama dengan urtikaria dan kadar IgE yang tinggi. Kasus sindrom hipereosinofilik yang merespon steroid memiliki prognosis yang lebih baik.(1,9) Imatinib mesylate (Gleevec) yang merupakan inhibitor tirosin kinase adalah obat pilihan untuk sindrom hypereosinofilik dengan mutasi FIP1L1/PDGFRA . Agen ini juga merupakan inhibitor potensial lain seperti mutasi BCR-ABL, C-KIT, dan PDGFRA.(9) Bagi pasien yang tidak ada perbaikan terhadap pengobatan biasa, agen kemoterapi dapat digunakan, seperti klorambusil, etoposid, vincristine, 2-cda (2chlorodeoxyadenosine) dan sitarabin. Alkylating agents biasanya dihindari dalam pengobatan sindrom hipereosinofilik karena memiliki potensi untuk menginduksi leukemia. Pada pasien yang kondisinya tidak membaik terhadap pengobatan, terutama yang resisten terhadap terapi imatinib, maka transplantasi sel induk hematopoietik dapat menjadi pilihan untuk membalikkan disfungsi organ. Namun karena dokter ahli terbatas dan komplikasi yang timbul sehingga tidak dibenarkan pada saat ini. 2.9 Prognosis Walaupun prognosis HES sangat buruk saat pertama kali dideskripsikan (88% mortalitas dalam jangka 3 tahun), peningkatan yang signifikan dari waktu ke waktu pada beberapa poin seperti deteksi dini komplikasi, manajemen pembedahan yang lebih baik pada penyakit jantung, dan penggunaan spektrum molecular terapi yang lebih luas untuk mengontrol hipereosinofilia telah meningkatkan harapan hidup pada pasien. Akhir-akhir ini penetapan prognosis dinilai berdasarkan dua aspek utama, meliputi keterlibatan sistem kardiovaskular dan keadaan malignansi hematologi. Semakin kompleks sistem kardiovaskular yang terserang dan semakin dominannya gejala malignansi yang ditemukan pada darah, maka semakin buruk prognosis, begitupun sebaliknya.(1,8)

BAB III KESIMPULAN Hypereosinophilic Syndrome (HES) adalah penyakit yang ditandai oleh hipereosinofilia persisten dimana jumlah eosinofil lebih dari 1500/L selama lebih dari 6 bulan tanpa penyebab yang spesifik dan menimbulkan kelainan pada beberapa organ target. Manifestasi klinis bervariasi sesuai organ yang terkena. Etiologi dari HES disebabkan oleh adanya mutasi pada kromosom 4q12 yang menimbulkan terjadinya fusi pada gen FIP1L1-PDGFRA yang menimbulkan proliferasi berlebihan dari eosinofil. Teori lainnya juga menyebutkan adanya peran serta dari IL-5 yang menyebabkan peningkatan rangsangan proliferasi eosinofil. Penegakan diagnosis dilakukan dengan tahap penyingkiran diagnosis banding penyebab hipereosinofilik, identifikasi gejal klinis dan komplikasi yang spesifik untuk target organ tertentu, dan penentuan tipe HES yang berguna untuk menilai varians patogenesis dan mengarahkan terapi yang akan diberikan.

DAFTAR PUSTAKA 1. Roufosse, F.E., Goldman, M., Cogan, E. 2007. Hypereosinophilic Syndromes. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2:37 1-12 p Roufosse, Florence. 2009. Hypereosinophilic Syndrome Variants : Diagnostic and Therapeutic Consideration. Haematologica. 94:9 1188-93 p Crowther, M.A., Ginsberg, J., Schunemann, H.J., Meyer, R.M., Lottenberg, R. 2008. Evidence-Based Hematology. Singapore : Blackwell Publishing. 221-5 p Lin, C.H., Chang, W.N., Chua, S., Ko, S.F., Shih, L.Y., Huang, C.W., Chang, C.C. 2009. Idiopatic Hypereosinophilia Syndrome with Loeffer Endocarditis, Embolic Cerebral Infarction, and Left Hydranencephaly: A Case Report. Acta Neurologica Taiwanica. 18: 207-12p Klion, Amy D. 2009. How I Treat Hypereosinophilic Syndromes. Blood Journal Hematology Library. 114: 3736-3741p Chusid, M.J., Dale, D.C., West, B.C., Wolf, S.M. 1975. The Hypereosinophilic Syndrome: Analysis of Fourteen Cases with Review of the Literature. Medicine. 54(1):1-27p Klion AD, Bochner BS, Gleich GJ. 2006. The Hypereosinophilic Syndromes Working Group. Approaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes: a workshop summary report. Journal of Allergy Clinical Immunology. 117(6):1292-302p Melo, J.V and Goldman, J.M. 2007. Myeloproliferative Disorders. Berlin: Springer Berlin Heidelberg. 236p Venkata, Samavedi. 2012. Hypereosinophilic Syndrome. [cited 2013 18 October] Available from: http://emedicine.medscape.com/article/202030-overview

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. 2013. Hypereosinophilic Syndrome (HES). [cited 2013 18 October]. Available from: http://www.aaaai.org/conditions-and-treatments/relatedconditions/hypereosinophilic-syndrome.aspx