TEMAS DE

REUMATOLOGIA CLNICA

Elementos bsicos do diagnstico e da teraputica da:

Sarcoidose: atualizao
RESUMO

Fernando Gasparin
Residente (R2) de Clnica Mdica da Pontifcia Universidade Catlica de Campinas. Estagirio Voluntrio Opcional do Servio de Reumatologia do HSPE FMO-SP.

A sarcoidose nos dias atuais ainda se impe como um desafio diagnstico aos reumatologistas. Resultados de estudos relacionados viabilidade de marcadores biolgicos e radiolgicos, bem como relacionados segurana do uso de modificadores da resposta biolgica permanecem incipientes. Esta reviso objetiva a discusso dos desafios no diagnstico e objetivos teraputicos da sarcoidose.
INTRODUO

Laura Beatriz Vieira Fernandes

Residente (R2) de Clnica Mdica do Hospital de Clnicas de Marlia (FAMEMA). Estagiria Voluntria Opcional do Servio de Reumatologia do HSPE FMO-SP.

A sarcoidose uma doena granulomatosa crnica multissistmica e heterognea, de etiologia desconhecida, cujo diagnstico e manejo so obstculos abordagem adequada do reumatologista. Afeta mais comumente adultos jovens e negros, sendo a forma de apresentao mais usual a adenopatia hilar bilateral, infiltrao pulmonar, leses de pele e olhos. reconhecida uma relao familiar, sugerindo componente hereditrio da doena(2). Seu diagnstico realizado baseado em achados clnicos e radiolgicos, associados a achados histolgicos de granulomas epitelioides no caseosos (leso bsica da sarcoidose) em mais de um rgo ou o teste de Kvien-Stizbach positivo. Pode estar associada hipercalciria com ou sem hipercalcemia(2). Tm sido reportadas de forma crescente caractersticas similares s de inmeras doenas reumticas, como sarcoidose mimetizando ou mesmo coexistindo com doenas como lpus eritematoso sistmico, artrite reumatide ou espondilite anquilosante, alm de alguns sinais msculo-esquelticos que podem imitar infeces ou malignidade. So ainda pouco estudados biomarcadores para realizao do diagnstico ou mesmo monitorizao da resposta ao tratamento(1). A terapia com inibidores de fator de necrose tumoral (TNF) hoje descrita como uma alternativa vivel para a imunomodelaao de vrias manifestaes, no entanto, a
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possibilidade de induo da sarcoidose por drogas em vigncia do uso de anti-TNF-alfa e outras medicaes impem cuidados.
MANIFESTAES DA SARCOIDOSE

A sarcoidose afeta mais comumente o pulmo (em 90% dos casos), pele e sistema linftico, mas foram relatadas ainda manifestaes menos frequentes, tais como hipertenso pulmonar, doena renal, envolvimento da glndula lacrimal, sndrome hepatopulmonar, trombocitopenia e comprometimento cardaco. A doena tem impacto significativo na qualidade de vida dos portadores, no apenas devido ao fato de 80% serem afetados por dispneia crnica, mas tambm pela sua associao com depresso e diminuio da capacidade fsica em pacientes com sarcoidose extrapulmonar(1). Dos doentes, 24% apresentam ainda febre, anorexia, perda de peso e 20% apresentam alteraes radiografia de trax (linfadenopatia bilateral, infiltrao parenquimatosa, fibrose pulmonar)(2).
ACOMETIMENTO PULMONAR

So descritos cinco estgios progressivos de acometimento pulmonar nos doentes com sarcoidose: Estdio 0: 5% a 10% dos doentes apresentam radiografia de trax normal, com alteraes nos testes de
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funo pulmonar ou no. Podem ainda apresentar granulomas inflamatrios mediastinoscopia e bipsia pulmonar. Estdio 1: Mais de 50% dos pacientes apresentam linfadenopatia hilar bilateral, descrita como imagem em saco de batatas. Pode associar-se com eritema nodoso e uvete. Estdio 2: Em 25 a 30% dos pacientes so encontradas linfadenopatia bilateral associada infiltrao parenquimatosa (uni ou bilateral, sendo a ltima mais comum), podendo associar-se a imagens de acometimento alveolar. Entre as manifestaes clnicas mais usuais se associam febre, perda de peso e dispneia. Alguns doentes se apresentam assintomticos. Estdio 3: Aproximadamente 15% dos pacientes apresentam infiltrao parenquimatosa, sem adenopatia hilar. O padro de acometimento varia entre reticulonodular (mais comum), acinar ou alveolar e nodular. Estdio 4: Fibrose pulmonar irreversvel, retrao pulmonar e enfisema. Outras formas menos comuns de acometimento so: sarcoidose endobrnquica, efuses pleurais, pneumotrax, sarcoidose nodular, sarcoidose cavitria(2). Aproximadamente 65% dos pacientes possuem distrbio ventilatrio e a espirometria, usualmente aponta distrbio restritivo, com reduo da capacidade vital forada e do FEV1. Ao menos 50% dos pacientes possuem distrbio obstrutivo associado, com reduo da relao FEV1/ FVC. Hiper-reatividade ocorre em 5% a 83% dos pacientes(3).
ACOMETIMENTO CUTNEO

SARCOIDOSE MSCULO-ESQUELTICA

A sarcoidose pode associar-se a artrites, tendinites, miopatias e alteraes sseas, as ltimas mais comuns em pacientes com doena persistente(1).
ARTRITE

A sndrome de Lfgren (sarcoidose msculo-esqueltica aguda) se manifesta tipicamente pela trade eritema nodoso, artrite de tornozelos e adenopatia hilar e apresenta usualmente curso benigno e autolimitado. Sua manifestao mais comum a artralgia, podendo ocorrer episdios recorrentes de artrite. Ainda h relatos de manifestaes menos comuns, como febre de origem indeterminada, hipercalcemia, uvete, ndulos peritoneais. As leses de eritema nodoso se compem de achados histopatolgicos no especficos e quando biopsiadas em pacientes com sndrome de Lfgren revelaram granuloma no caseoso em derme e subcutneo. H poucos relatos na literatura sobre anlise do lquido sinovial na sarcoidose, permanecendo dvidas quanto caracterstica da artrite, se verdadeira ou se trata de periartrite(1).
TENOSSINOVITES

Ocorre em aproximadamente 25% dos doentes com sarcoidose. Entre as leses especficas se destacam o lpus prnio, erupes maculopapulares, placas arroxeadas, elevadas, crnicas e persistentes, ndulos subcutneos no dolorosos e reativao de cicatrizes. As leses menos especficas so eritema nodoso, alopecia, eritrodermia, vesculas e leses ulcerativas(2).
ACOMETIMENTO RETICULOENDOTELIAL

A tenossinovite de mos rara, mas pode estar presente ou ser a nica manifestao da sarcoidose. Tendes extensores so mais comumente afetados que tendes flexores. A terapia fotodinmica tem sido utilizada com sucesso para a tenossinovite de dedos refratria a medicaes e cirurgia(1).
ACOMETIMENTO MUSCULAR

Uma manifestao frequente da sarcoidose o aumento de linfonodos superficiais, e ocorre aproximadamente em trs quartos dos pacientes. So mais frequentes adenopatias cervical, axilar, epitroclear e inguinal, alm de mesentrico e retroperitoneal. Os linfonodos so de caracterstica no dolorosa, mveis e com aumento discreto. Pode haver acometimento do bao e medula ssea(2).
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A miopatia sintomtica da sarcoidose acomete aproximadamente 1,4% dos casos, podendo apresentar-se como dor e fraqueza generalizada em alguns casos mimetizando a polimiosite ou mesmo doena do neurnio motor inferior. Geralmente se associa a doena crnica. So descritos quatro padres de acometimento: miopatia nodular (que pode assemelhar-se a tumor); miopatia crnica (associada com comprometimento multissitmico da doena); miosite aguda e miopatia assintomtica (normalmente presente nos estgios iniciais da doena). O diagnstico deve ser feito a partir de exames de
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imagem, tais como RNM, escaneamento com glio, TC com emisso de psitrons. A miosite aguda apresenta boa resposta ao tratamento com metotrexate.
SARCOIDOSE SSEA

Acomete aproximadamente 13% dos pacientes, associada com frequncia doena multissistmica crnica. As formas de acometimento so variadas. So descritas desde leses lticas e csticas (sendo as ltimas mais comuns) at leses invasivas com irregularidade trabecular, leses destrutivas com reao periostal e leses disseminadas, que podem causar confuso diagnstica com linfomas, mieloma, metstases sseas e infeces. Envolvem mais frequentemente ossos de mos e ps. Existem relatos de ocorrncia familiar de sarcoidose ssea(1). Pode ainda apresentar-se como espondilolistese, confirmada pela presena de granuloma entre o osso trabecular. A sarcoidose vertebral isolada considerada rara. ainda descrito acometimento de coluna cervical, crnio, sacro, pelve, externo e osso nasal, particularmente em pacientes com lpus prnio associado. Os sintomas mais comuns so dores na coluna e restrio de movimentos, embora possa ainda apresentarse de forma assintomtica. Exames de imagem, como RNM e cintilografia, tm utilidade na localizao de leses para bipsia, sendo que a primeira utilizada tambm para monitorizaao do tratamento. A tomografia com emisso de psitrons se faz til na diferenciao entre sarcoidose ssea e malignidade. A despeito do turnover sseo, a densidade mineral do osso do quadril se mantm preservada entre os portadores de sarcoidose. Um T-score mais baixo no fmur e histria familiar de fratura se associam a maior risco para deformidades progressivas(4).
SARCOIDOSE E DOENAS REUMTICAS

Alm disso, manifestaes da sarcoidose podem mimetizar algumas doenas reumticas, como artrite reumatoide juvenil (rash cutneo, artrite e uvete granulomatosa), lpus eritematoso discoide (alopecia, leses cutneas). A sarcoidose pode ainda exacerbar a atividade de algumas doenas, como o caso das doenas do tecido conjuntivo(5). Pacientes portadores de sarcoidose associada artrite crnica podem apresentar fator reumatoide positivo, no entanto usualmente no se encontram ttulos elevados de FAN. A co-existncia com sndrome de Sjgren descrita, mas a prpria sarcoidose pode mimetiz-la, quando apresenta sintomas como secura da boca e olhos, no caso de acometimento ocular e das partidas. Neste caso, fazse o diferencial baseando-se em achados histolgico bipsia de glndulas excrinas, testes sorolgicos e a prpria histria clnica do paciente. A sua associao com vasculites incomum e pode apresentar-se como leses cutneas, neuropatias, envolvimento muscular, hipertenso pulmonar ou vasculites sistmicas. A vasculite da sarcoidose pode acometer pequenos ou grandes vasos, mimetizando vasculites primrias. Pode ocorrer hipertenso pulmonar associada com fibrose intersticial difusa e vasculopatia pulmonar. Neste caso, a terapia com epoprostenol, xido ntrico e/ou bosentan aparentam ser efetivas. A neuropatia da sarcoidose se apresenta clinicamente como uma neuropatia desmielinizante inflamatria crnica, mononeurite mltipla, neuropatia sensitiva motora ou dolorosa. A patogenia pode envolver tanto citoquinas quanto efeitos de compresso dos granulomas necrotizantes da sarcoidose nas formas neuronais.
TRATAMENTO

H vrios relatos de co-existncia de sarcoidose com doenas reumticas. A sarcoidose pode associar-se a inmeras condies, como sndrome de Sjgren, polimiosite, lpus eritematoso sistmico, espondilite anquilosante, miopatia por corpsculo de incluso, sndromes soronegativas, esclerose sistmica.
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Os corticoides so tratamento de eleio para vrias manifestaes da sarcoidose, especialmente para o sistema msculo-esqueltico e sarcoidose ssea(6). Nos casos refratrios podem ser adicionados metotrexate a azatioprina, alm da leflunomida. H relatos da utilizao de antimalricos em casos de sarcoidose ssea e cutnea e de ciclofosfamida nas vasculites. Ainda descrito o uso de outros medicamentos, com sucesso varivel, como a minociclina, para sarcoidose cutnea, pulmonar, ocular e muscular nodular. So ainda relatados o uso de alefacept, tacrolimus e
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IECA (inibidor de enzima conversora da angiotensina) para sarcoidose cutnea, melatonina para doena multissistmica crnica e bosentan para hipertenso pulmonar. Deve haver cautela com o uso de rituximabe, pois alm de os estudos serem ainda incipientes, h relatos recentes de leucoencefalopatia multifocal progressiva associada sarcoidose (embora rara) e em pacientes com LES que receberam rituximabe.
INIBIDORES DO TNF-ALFA

coidose em inmeros trabalhos. Ainda desconhecido o mecanismo do desenvolvimento da sarcoidose por drogas, no entanto a sua resoluo aps a descontinuidade do tratamento suporta seu papel causativo. Outras medicaes que se associam ao desenvolvimento de sarcoidose incluem: ipilimumabe, um anticorpo monoclonal anti-CTLA4, alemtuzumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD52, terapia antirretroviral para pacientes com HIV e quimioterapia para linfoma no Hodgkin.
BIOMARCADORES

O TNF-alfa uma das chaves das citoquinas que provocam o desenvolvimento de granulomas. O infliximabe tem sido utilizado com sucesso e relatos recentes de sarcoidose renal, sarcoidose vertebral, sarcoidose ssea, neuropatia ptica, vasculite retiniana, sarcoidose cutnea, neurossarcoidose e bloqueio atrioventricular total. Embora geralmente bem tolerado, reaes medicamentosas, linfoma e infeces tm sido experimentadas em pacientes em uso de infliximabe com sarcoidose. Torna-se imperativo a investigao clnica para linfoma e antecedentes de tuberculose para o uso do infliximabe, assim como de outros agentes imunobiolgicos antiTNF(7). O etanercepte tambm tem sido utilizado com resultados variveis na sarcoidose multissistmica, em especial em pacientes com acometimento em pele e articulaes. O adalimumabe pode ser potencialmente til na sarcoidose cutnea. Apesar disso, o papel do infliximabe e de outros agentes anti-TNF para sarcoidose ainda precisa de melhores definies em estudos prospectivos controlados.
SARCOIDOSE INDUZIDA POR DROGAS

Biomarcadores possveis para o uso clnico atualmente em estudos incluem: IL-12p40, AECAs, expresso do receptor TNF, receptor IL-2 e imagem funcional com tomografia de psitrons. Todavia, faltam marcadores disponveis para diagnstico e monitorizaao da resposta ao tratamento.
CONCLUSO

O manuseio da sarcoidose continua a ser um enigma para reumatologistas. Caractersticas clnicas diversas, especialmente manifestaes raras, podem retardar o diagnstico. A sarcoidose pode mimetizar ou coexistir com distrbios reumticos, o que pode atrasar o diagnstico. H necessidade de mais estudos para avaliar a utilidade de biomarcadores radiolgicos e sorolgicos e para avaliar a segurana e eficcia dos agentes modificadores de resposta biolgica, especialmente os anti-TNF.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Torralba KD, Quismorio Jr FP, Sarcoidosis and the Reumatologist, Current Opinion in Rheumatology, 2009; 21:62-70 2. Sharma Om.P., Sarcoidosis: Clinical Management, 1984 3. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS,, Sarcoidosis, NEJM, 2007; 357, 2153-2165 4. Heijckmann AC, DrentM, Dumitrecu B, et al. Progressive Vertebral deformities despite unchanged bone mineral density in patients with sarcoidosis: a 4 year follow-up study. Oteoporos Int 2008; 19:839-847 5. Szodoray P, Szollosi Z, Gymesi E, et al. Sarcoidosis in patients with mixed connective tissue disease: clinical, genetic, serological and histological observations. Rheumatol int 2008, 28:743-747. 6. Baughman RP, Costabel U, Du Bois R. Treatment of Sarcoidosis, Clin Chest Med 2008; 29:533-538 7. Rossman MD, Newman LS, Baughman RP, et al. a double blinded, randomized, placebo-controlledtrial of infliximab in subjects with active pulmonary sarcoidosis.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006; 23:201-208.

So descritos vrios relatos correlacionando o surgimento da sarcoidose ao uso de terapia anti-TNF para doenas reumticas. O etanercept foi relatado como indutor de sarcoidose pulmonar em casos em que foi utilizado para AR, artrite psoritica e espondilite anquilosante. Tambm foram reportadas leses sarcoidose-like nas glndulas partidas, sarcoidose cutnea e hepatite granulomatosa associados ao uso de etanercept. O uso de alfa-interferon e interferon peguilado tem sido igualmente associado ao desenvolvimento de sar-

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