SNDROME METABLICA E ENVELHECIMENTO

PAPEL DA RESTRIO CALRICA E DA ACTIVAO DAS SIRTUNAS

Com o envelhecimento e doenas associadas idade as vias metablicas so profundamente alteradas pelos nutrientes e hormonas. A sndroma metablica pode ser considerada uma dessas doenas relacionadas com o avanar da idade. Verifica-se na sndrome metablica o oposto do que se encontra na restrio calrica, que pode ser definida como a diminuio em cerca de 20% daquilo que uma clula ou organismo utilizaro em condies normais de utilizao livre de nutrientes. Na sndrome metablica h um aumento da gordura corporal, nomeadamente da gordura abdominal, uma reduo da tolerncia glicose, aumento das concentraes de triglicerdeos e diminuio dos nveis de HDL-colesterol. Todas estas alteraes so tambm aquelas que se verificam no processo de envelhecimento. A restrio calrica est associada a reduo da gordura corporal, aumento da tolerncia glicose, diminuio das concentraes de LDL-colesterol, aumento de HDL-colesterol e diminuio dos nveis de triglicerdeos. A restrio calrica tem sido amplamente estudada nomeadamente o facto de estar associada a proteco contra a doena e de poder aumentar o tempo mdio de vida. a nica interveno que comprovadamente leva a aumento da longevidade. Provou-se, na levedura da cerveja, que a restrio calrica aumenta a sobrevida. A restrio calrica na levedura de cerveja induz um aumento das enzimas do grupo das sirtunas, nomeadamente a SIR2 (silent information regulator 2), atravs do aumento da respirao e da relao NAD+/NADH e de uma diminuio da nicotinamida (figura 1). A SIR2 uma deacetilase das histonas NADdependente, essencial para o processo de silenciamento de genes e importante para vrios processos como a regulao do ciclo celular, metabolismo dos cidos gordos e extenso do tempo mdio de vida. O silenciamento transcritor envolve a modificao da cromatina em locais distintos do genoma. Entre as modificaes da cromatina mais bem estudadas est a acetilao reversvel das histonas. Sabe-se que na levedura a SIR2 leva represso da instabilidade genmica e diminuio da formao de crculos txicos do DNA, o que contribui tambm para aumento da longevidade. O resveratrol, uma isoflavona presente nas uvas, aumenta a sirtuna 2 e consequentemente a sobrevida das clulas de levedura de cerveja em 70% (Nature, 435,191-6, 2003). Por outro lado, a represso da SIR2 reduz a longevidade para metade. Pensa-se que as sirtunas so reguladores-chave de vias conservadas na evoluo dos seres vivos que permitem aos organismos lidar com a adversidade.

Pedro von Hafe Professor de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Assistente Graduado de Medicina Interna do Hospital de S. Joo E.P.E.

Resumo do artigo As sirtunas so uma famlia de protenas importantes para muitos processos celulares, incluindo o silenciamento de genes, regulao de p53, metabolismo dos cidos gordos, homeostasia da glicose, regulao do ciclo celular e extenso da longevidade. A activao da sirtuna 2 (Sir2), tal como a restrio calrica, relacionou-se com o aumento do tempo mdio de vida em vrias espcies. Sabe-se que a restrio calrica activa a Sir2. As sirtunas homlogas nos mamferos consistem em sete membros SIRT1-SIRT7. A SIRT1 a homloga mais prxima da Sir2 nos mamferos e activada pela restrio calrica, resveratrol (polifenol encontrado no vinho). Recentemente foram descritas pequenas molculas milhares de vezes mais potentes que o resveratrol na activao das sirtunas, com efeitos antidiabticos e que podero constituir uma teraputica de futuro nas doenas relacionadas com o envelhecimento como a sndrome metablica, diabetes tipo 2 e cancro e mesmo no prolongamento da longevidade no ser humano.

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Fazem parte de um sistema que permite aumentar a sobrevida em situaes de stress.

Restrio calrica
Restrio calrica respirao NAD+/NADH SIR2 longevidade PCN1 nicotinamida

RPD3

SIR2 longevidade
Figura 2 Efeito da restrio calrica no aumento da longevidade da drosfila atravs do aumento da sirtuna SIR2. RPD3: deacetilase das histonas. Nos mamferos a SIRT1 a protena ortloga da SIR2 da levedura. A activao da SIRT1 tem sido estudada principalmente em situaes de jejum. Regula a actividade de vrios factores e co-reguladores de transcrio, nomea damente o p53 (supressor tumoral), protenas FoxO (famlia de protenas sensoras das vias de sinalizao da insulina), factor de reparao do DNA Ku70 (que leva a inibio da morte celular induzida por stress), do NF-KB, dos PPAR e do factor de transcrio p300. Actua tambm no metabolismo lipdico e da glicose, inibe a adipognese em clulas precursoras, medeia a diferenciao muscular e protege da degenerescncia axonal. Ao actuar no PGC1, um co-activador de transcrio que regula o metabolismo e a biognese das mitocndrias, modula um dos mais versteis co-activadores metablicos, regulando a termognese adaptativa, gliconeognese heptica e gliclise. Uma das teorias mais aceites sugere que o consumo de oxignio pelas mitocndrias e a consequente formao de espcies reactivas de oxignio so promotores do processo de envelhecimento. As sirtunas tm vrios efeitos a nvel das mitocndrias. A activao das sirtunas nos mamferos leva a aumento da proliferao mitocondrial, reduz o consumo de oxignio, diminui o potencial da membrana e a gnese de radicais de oxignio, mantendo a produo de ATP (PNAS, 103, n6, 1768-73, 2006). A

Figura 1 Efeito da restrio calrica no aumento da longevidade da levedura de cerveja atravs do aumento da sirtuna SIR2 (silent information regulator 2).

A actividade fsica e a restrio da ingesto calrica, que so a base de tratamento da sndroma metablica, aumentam a actividade mitocondrial, e sabe-se que nos estados de insulinorresistncia e tambm no idoso h uma reduo significativa da funo mitocondrial.
Na Drosophila a restrio calrica induz uma diminuio da deacetilase das histonas RPD3 e um aumento da SIR2 e da longevidade (figura 2). Nos roedores sob dieta rica em gorduras o resveratrol, ao activar as sirtunas, melhora a sensibilidade insulina, aumenta o contedo celular em mitocndrias e aumenta a sobrevida (Nature 444, 337-42, 2006).

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CLULAS BETA

FGADO

MSCULO ESQUELTICO

SIRT1
deacetilao

SIRT1
deacetilao

SIRT1
FoxO PGC1

ucp2

FoxO Resistncia stresse

PGC1 (co-activador PPAR- )

ATP

SECREO INSULINA

GLICONEOGNESE

BIOGNESE E METABOLISMO MITOCONDRIAL Oxidao AG

actividade fsica e a restrio da ingesto calrica, que so a base de tratamento da sndroma metablica, aumentam a actividade mitocondrial, e sabe-se que nos estados de insulinorresistncia e tambm no idoso h uma reduo significativa da funo mitocondrial. Os animais de experincia com elevada capacidade aerbia apresentam no msculo esqueltico nveis elevados de PGC1, PPAR e outras protenas que controlam a funo mitocondrial (Science 307, 418-20, 2005). Os defeitos da funo mitocondrial no msculo esqueltico podem contribuir indirectamente para a doena cardiovascular pela promoo do aumento do peso e acumulao de gordura visceral e pelos efeitos sistmicos na homeostase da glicose e lipdeos. Nos mamferos, a activao das sirtunas pela restrio calrica induz, nas clulas beta pancreticas, um aumento da secreo de insulina por via das ucp e protenas FoxO. A expresso aumentada do PGC1 nas clulas beta pancreticas regula a activao dos genes da gliconeognese e represso dos genes envolvidos na captura da glicose e da gliclise nessas clulas, resultando numa reduo dos nveis de ATP e numa inibio marcada da secreo de insulina estimulada pela glicose (figura 3). No fgado, induz uma inibio da gliclise e um aumento da gliconeognese atravs de um co-activador dos PPAR, o PGC1 (figura3). No msculo esqueltico, resulta num aumento da biognese e do metabolismo mitocondrial, com aumento da oxidao dos cidos gordos, por intermdio do PGC1 e das protenas FoxO (figura 3). Todas estas aces so promovidas tambm pelo resveratrol.

Figura 3 Efeito da restrio calrica nas clulas beta pancreticas, fgado e msculo esqueltico nos mamferos. A restrio calrica origina tambm um aumento da expresso dos genes da adiponectina via FoxO1 e C/EBP (The Journal of Biological Chemistry, 281,42, 38815-24, 2006). A adiponectina uma hormona originada no tecido adiposo que tem um papel importante na homeostase energtica, com propriedades antidiabticas (melhoria da sensibilidade insulina, diminuio da produo heptica de glicose e diminuio da acumulao de triglicerdeos nas clulas musculares) e anti-aterosclerticas (diminuio da expresso das molculas de adeso, da adeso dos moncitos ao endotlio, da entrada na parede arterial de partculas LDL oxidadas, da formao das clulas espumosas e da proliferao e migrao das clulas musculares lisas). Sabe-se que a expresso dos genes da adiponectina est diminuda na obesidade e na diabetes tipo 2. Estudos realizados nos ltimos anos mostraram claramente que a adiponectina circulante tem um importante papel na sensibilizao insulina das clulas hepticas e musculares. A expresso diminuda de SIRT1 poder contribuir para a reduo da expresso do gene da adiponectina na diabetes tipo 2 e obesidade. H evidncia de que a SIRT1 activa a liplise em adipcitos diferenciados e diminui o seu tamanho (Nature 429, 771-6, 2004). Pode-se ento afirmar que, sob restrio calrica, induzida a expresso de SIRT1 o que leva a mobilizao das reservas de gordura nos adipcitos e aumento da expresso dos

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genes da adiponectina. O aumento das concentraes de adiponectina circulante aumenta a sensibilidade dos tecidos insulina e aumenta a oxidao de cidos gordos. A SIRT1 reprime a actividade do factor de transcrio p300, e esta actividade tem sido implicada em vrias situaes como o cancro, hipertrofia cardaca e doena de Huntington (The Journal of Biological Chemistry, 280,11, 10264-76, 2005). Relativamente ao supressor tumoral p53 possvel que a sua regulao normal tenha impacto na longevidade pela eliminao de leses de DNA ou de clulas contendo DNA alterado. Foi documentado que ratos com expresso aumentada de p53 mostraram atraso no processo de envelhecimento (Nature 448, 375-9, 2007). O envelhecimento est associado a vrias alteraes patolgicas como a doena de Alzheimer. Sabe-se que na doena de Alzheimer a activao das sirtunas leva a inibio da degenerao neuronal por diminuio da acumulao de substncia amilide (figura 4). A SIRT1 expressa-se no crebro adulto e em desenvolvimento. Dado que a restrio calrica previne a neuropatologia amilide tipo doena de Alzheimer testou-se a hiptese de esta interveno poder reduzir essa neurodegenerao atravs de mecanismos promovendo a activao da SIRT1 (The Journal of Biological Chemistry, 281,31, 21745-54, 2006). A SIRT1 liga-se a FoxO1 e a activao da FoxO1 contribui para o atraso da morte celular aps leso isqumica.

Foram recentemente identificadas e caracterizadas pequenas molculas activadoras da SIRT1 que so estruturalmente diferentes e 1000 vezes mais potentes que o resveratrol (Nature 450, 712-16, 2007). Tal como o resveratrol, estes compostos ligam-se directamente ao complexo peptdico SIRT1-acetilado. Estes compostos melhoraram a sensibilidade insulina, diminuram as glicemias e aumentaram a capacidade mitocondrial em ratos com obesidade gentica ou induzida pela dieta. Em animais Zucker fa/fa, estudos de clampagem euglicmica hiperinsulinmica demonstraram que estes activadores da SIRT1 melhoravam a homeostasia da glicose e sensibilidade insulina no tecido adiposo, msculo esqueltico e fgado (Nature 450, 712-16, 2007). Estes compostos mimetizam os efeitos metablicos benficos da restrio calrica. O envelhecimento e o cancro apresentam aspectos comuns, entre os quais se pode referir a leso do DNA. As sirtunas so essenciais para a manuteno da integridade genmica e a sua desregulao pode eventualmente predispor formao de tumores. Em roedores de laboratrio a restrio calrica atrasou o aparecimento de doenas associadas idade, incluindo cancros da mama e da prstata, alm de nefropatia, cataratas, diabetes, hipertenso arterial e dislipidemia. Num estudo realizado em ratos predispostos geneticamente a cancro da prstata foram avaliados dois grupos em que se permitiu

Ab
Activao microglial NF- B

Resveratrol

SIRT1
Deacetilao de p65

Activao astroglial

iNOs, Catepsina B, outros

NF- B

Degenerao neuronal

Figura 4 Efeito anti-degenerativo da activao da SIRT1 pelo resveratrol a nvel neuronal. Adaptado de J. Biol. Chem., Vol. 280, 48, 40364-74, 2005. A: substncia amilide.

a ingesto da mesma quantidade exacta de calorias (Cancer Res 2007;67(1):41724). Num dos grupos a gaiola encontrava-se temperatura ambiente enquanto no outro a gaiola estava arrefecida o que levava os animais de

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experincia a queimar mais calorias. Aps trs semanas este ltimo grupo pesava menos que o primeiro, e teve menos probabilidade de desenvolver cancro da prstata. Numa segunda experincia ambos os grupos ingeriam as calorias ad libitum. Os ratos da gaiola mais fria ingeriram cerca de 30% mais calorias que os outros e ficaram com o mesmo peso, tendo a taxa de desenvolvimento de cancro da prstata sido semelhante, apesar do excesso de calorias ingeridas. Estes resultados apontam para que seja a quantidade de calorias armazenadas e no as calorias ingeridas que possa estar relacionada com o excesso de risco de neoplasia. No ser humano as calorias armazenadas depositam-se principalmente no compartimento visceral. Tivemos oportunidade de mostrar pela primeira vez que a acumulao de gordura visceral constitua um potente factor de risco de cancro da prstata, com um aumento de risco de 14,5 vezes (Obesity Research: 1930-5, 2004). Em concluso, a activao da SIRT1 uma abordagem teraputica muito promissora para o tratamento das doenas relacionadas com a idade como a sndrome metablica, diabetes tipo 2 e cancro e poder eventualmente no futuro ser a chave para o prolongamento do tempo de vida no ser humano. Pedro von Hafe

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