UE4-BIOSTATISTIQUES Tutorat 2011-2012

Pr Staccini

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ANALYSE DE LA SURVIE

Lanalyse de la survie est lestimation de la probabilit de survenue dun vnement (dcs*,
complication post opratoire, rechute, gurison) dans le temps, en fonction de facteurs pronostiques
(lments influenant lestimation) *Par convention, on nomme lvnement attendu : dcs .
Probabilit de survivre au moins un certain temps t compter dun instant de rfrence.
Probabilit pour que lvnement attendu survienne aprs un certain dlai.
Exemple : Probabilit pour que le dcs dun patient survienne aprs un certain dlai (1 an par ex)
sachant que le cancer dont il souffre est au stade 4.

Lanalyse de la survie cest aussi ltude comparative de la survenue dans le temps dun vnement
dans diffrents groupes (Test du log-rank).
Exemple : On teste un traitement contre le cancer. A un groupe on donne le traitement, lautre on donne
un placbo. On tudie dans les deux groupes la survenue dans le temps des dcs. On compare les
rsultats afin dtablir lefficacit ventuelle du traitement.

Une tude de survie est une tude :
Longitudinale (suivi des personnes au cours du temps)
Prospective (prise en compte des vnements survenant dans la dure de ltude)
De cohorte (observation dun groupe de personnes dans le temps)
I. Dfinitions
Cohorte : Ensemble de sujets inclus dans une tude au mme moment, et suivis dans des conditions
standardises pendant une dure prdfinie.
Cohorte incipiente : Dans ce cas, la cohorte des patients qui rentrent dans ltude doit inclure des
sujets observs au dbut de leur affection au mme stade de leur maladie ( cas incidents )
Evnement dintrt : vnement auquel on sintresse au cours de ltude Dcs, dcs li un
AVC, complication, rechute, disparition de symptmes. On utilisera l analyse de survie ds quil y
aura une notion de dure jusqu la survenue de lvnement dintrt (quon nommera dcs ).
Dure de survie : Dlai entre la date dorigine et la date de survenue ou la date des dernires
nouvelles.
Date dorigine : Cest la date correspondant au point de dpart de la surveillance. Elle peut tre
diffrente pour chaque sujet selon les modalits dinclusion du sujet. Dans certains cas la date dorigine
peut tre antrieure linclusion dans ltude cohorte historique.
Date de point : Cest la date choisie pour faire le bilan.
Date des dernires nouvelles: Cest la date la plus rcente laquelle on a recueilli des informations
sur le patient, notamment la survenue ou non de lvnement dintrt.
Perdu de vue : Un sujet est perdu de vue lorsque sa surveillance est interrompue avant la date de
point et que lvnement dintrt ne sest pas produit.
Censure : Une dure de survie dun individu est dite censure lorsque lvnement dintrt na pas
t observ. Elle concerne : les sujets perdus de vus (C) et ceux vivant la date de point (B)
Temps de recul : Dlai entre la date d'origine et la date de point, c'est--dire le dlai maximum
potentiel de suivi pour un sujet. Les reculs minimum et maximum d'une srie de sujets dfinissent donc
l'anciennet de cette srie.
Temps de participation : Dure de surveillance pour chaque sujet utilise dans lestimation de la
survie. Trois cas :
1er cas: Lvnement a lieu au cours de la surveillance Temps de participation = Date de survenue de
lvnement - Date d'origine.
2e cas : Le sujet est vivant la date de point Temps de participation = Date de point - Date d'origine
3
e
cas : Le sujet est perdu de vue Temps de participation = Date de dernire nouvelle - Date d'origine
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Le patient A est suivi entirement durant la priode de ltude
Le patient B est encore vivant aprs la date de point. Son dcs surviendra peut-tre plus tard,
mais HORS la priode dtude
Le patient C nest pas suivi durant toute la priode dtude. Il tait vivant jusquau moment o on
la perdu de vue (date de dernire nouvelle)
Le patient Z, sa maladie est apparue avant la date de dbut dtude (cohorte historique)
II. Fonction de survie
A. Loi exponentielle
Nota : La loi exponentielle est utilise couramment pour reprsenter la
dure de vie de composants ou dquipements pour lesquels on
suppose que le taux de dfaillance "2" est constant au cours du temps
(la dure de vie au-del de t est indpendante de t )

Fonction de rpartition de la loi exponentielle :
F(t) reprsente la proportion dquipement qui tombent en panne avant
le temps t .
F(t) = P(X t) = 1 -e
-2t

B. Fonction de survie
La quantit 1 - F(t) reprsente la quantit dquipement qui fonctionne
pendant une dure au moins gale t . Il sagit de la fonction de
survie S(t).

La fonction de survie S(t) :Cest la probabilit pour que lvnement
dintrt T (le dcs par exemple) intervienne aprs un dlai
suprieur t . Autrement dit, que lvnement dintrt T ne
survienne pas avant la date t .
S(t) = 1 -F(t) = P(T > t) = e
-2t


Exemple : Lvnement dintrt est le dcs : Probabilit de survivre au moins jusqu la date t
Proportion vraie des survivants aprs un dlai t
Fonction de
rpartition de
la loi
exponentielle
Fonction de
rpartition des
dures de
Survie
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La courbe de survie :
La courbe de survie est une fonction :
- Dcroissante
- S(t) [0 ;1]

Probabilits :
Probabilit pour que le dcs survienne aprs
un dlai t1 et avant un dlai t2 (t2 > t1) :

P(Tc| t1 ; t2 ]) = S(t1) -S(t2)

Probabilit de survivre encore aprs un dlai t sachant que lon est survivant aprs un dlai
( < t ), que lon note S(tz). On a donc S(t) = P(T > t) et S(z) = P(T > z)
S(t sachant x) = S(t|x) =
S(t)
S(x)

Exemple : Probabilit de survivre aprs 33 ans sachant que lon
est vivant t = 23 ans.

On lit sur la courbe bleue (celle de gauche) qui dcrit la probabilit
de survivre aprs t :
Proportion de survivant 23 ans = 33% Il sagit de la
probabilit de survivre aprs 23 ans = S(t) = P(T > 23)
Proportion de survivant 33 ans = 20% Il sagit de la
probabilit de survivre aprs 33 ans = S(t) = P(T > 33)

On lit sur la courbe rouge (celle de droite) qui dcrit la probabilit
de survivre aprs t sachant que lon est vivant 23 ans (celle
de droite) :
Proportion de survivant 23 ans = 100% Il sagit de la probabilit de survivre aprs 23 ans sachant que
lon est vivant 23 ans = S(23|23) =
S(23)
S(23)
=
,33
,33
= 1
Proportion de survivant 33 ans = 60% Il sagit de la probabilit de survivre aprs 33 ans sachant que lon
est vivant 23 ans = S(33|23) =
S(33)
S(23)
=
,2
,33
= ,
III. Estimation de la survie
A. Recueil des donnes
Dans le cadre de lestimation de la survie, on sintresse :
La date dorigine, ex : diagnostic du cancer du sein
La date des dernires nouvelles, ex : date de dcs ou date des
dernires donnes dont on dispose
La date de point :
Censure des patients chez qui lvnement dintrt na pas
t observ
Censure la date de dernire nouvelle des patients perdus
de vue
Un vnement binaire Tout ou rien :
B. Calcul des dures de suivi
Les dures de suivi correspondent au dlai entre la date dorigine et la
date des dernires nouvelles qui peut tre :
La date de dcs
La date de point
La date de perte de vue
Courbe de survie :

S(t) = Probabilit de survie
aprs un dlai t
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C. Calcul de la survie
Les 2 mthodes danalyse non paramtriques de prfrence utilises sont :
La mthode Actuarielle : Utilise lorsque les chantillons sont grands > 200 sujets
La mthode de Kaplan-Meier : Utilise lorsque les chantillons sont < 200 sujets
Ces deux mthodes supposent que les probabilits de survie sont indpendantes du calendrier. Exemple :
la survie 1 an d'un groupe de patients inclus en 1970 est identique celle d'un groupe de patients inclus en 1990

Mthode Actuarielle (n > 200) Mthode de Kaplan-Meier (n < 200)
La fonction de survie est calcule sur des intervalles
de temps fixs priori (mois, trimestre, anne)
Les intervalles sont dfinis par les instants
auxquels les vnements sont observs Ces
intervalles sont donc ingaux, dbutent l'instant d'un
vnement et s'arrtent juste avant l'vnement
suivant.
Pour chaque intervalle de temps on dfinit :
V : Nombre de sujets vivants au dbut de lintervalle :
D : Nombre de sujets dcds dans lintervalle :
C : Nombre de sujets vivants aux dernires nouvelles, dont le temps de participation sarrte
dans lintervalle = censure
N : Nombre de sujet exposs au risque dvnement sur lintervalle
N = V -
C
2
N = V - C
Probabilit dvnement durant lintervalle :
D
N

Probabilit de survie = survie instantane :
N - D
N

La fonction de survie S(t) est estime en faisant le produit des survies instantanes calcules sur tous
les intervalles. Exemple : Survie 3 ans = S(3) = (Survie instantane entre 2 et 3 ans) x (survie
instantane entre 1 et 2 ans) x (survie instantane entre 0 et 1 an)


Courbe de la survie




Pour chaque intervalle de temps lestimation de la survie
est reprsente par un point.

La courbe de survie se compose de paliers successifs,
o les probabilits de survie sont constantes entre deux
temps dvnements conscutifs. Ex : Le premier palier
vaut 1 depuis lorigine jusquau dlai de survenue du
premier vnement.
Courbe de survie
Estimation de la mdiane
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D. Choix dune valeur rsume
Mdiane de survie : Elle reprsente la dure t pour laquelle la probabilit de survie S(t) est de 50 %.
En pratique, la mdiane est estime par la plus petite dure pour laquelle la survie est infrieure
50 %. (Nota : La moyenne de survie n'est pas un bon indicateur)
Quantiles de survie : Pour le p
ime
quantile on estime la dure pour laquelle la probabilit de
survie est de 100 - p. Exemple : le 25
e
quantile (ou 1er quartile) correspond la plus petite dure pour
laquelle la survie est infrieure 75 %.
Survie date fixe : Estimation de la survie un temps donn. Exemple : survie 5 ans
E. Estimation de la fonction de survie
On cherche estimer localement la fonction de survie S(t
|
) pour | fix :
S(t
|
) : Probabilit pour que le dcs survienne aprs t

P(I > t

)
S(t
|-1
) : Probabilit pour que le dcs survienne aprs t
-1
P(I > t
-1
)
S(t
|
|t
|-1
) : Probabilit de survie = survie instantane (=
N - D
N
dans le cas de la mthode actuarielle ou
Kaplan-Meier)
S(t
|
) = S(t
|
|t
|-1
) S(t
|-1
)
Exemple prcdent p3: S(SS
uns
) = S(SS
uns
|2S
uns
) S(2S
uns
) = u,6 u,SS = u,2
IV. Comparaison de 2 fonctions de survie
On compare la survie de 2 groupes de personnes lorsquon souhaite dmontrer quune action (opration,
traitement) a un lien avec leur survie.
A. Mthode du log-rank
Le principe du test du log-rank est de comparer, dans chaque groupe, le nombre observ et le
nombre attendu d'vnements si la survie tait identique dans les deux groupes, sur l'ensemble de la
priode tudie.

Attention aux biais !: Ne pas comparer la survie des patients rpondant au traitement la survie de ceux
ny rpondant pas (dans ce cas les 2 groupes reoivent bien le mme traitement) Il faut comparer la
survie des patients recevant un traitement, la survie de ceux qui nen reoivent aucun, ou un diffrent.
1. Le Test du log-rank
Test du X XX X
2
1 degr de libert ( 1 ddl)
H0 : Les fonctions de survie sont les mmes dans les 2 groupes
H1 : Les fonctions de survie sont diffrentes
Test gnralisable plusieurs groupes
2. Principe du log-rank
a) Estimation des dcs : 1
re
tape
Utilisation de la mthode de Kaplan-Meier
1 - S(t
|
|t
|-1
) = 1 -
N - D
N
: Estimation, tous groupes confondus, de la probabilit de dcder t
|

sachant que lon est vivant t
|-1
, cest--dire estimer 1 -S(t
|
|t
|-1
) pour chacun des temps de dcs
observs t
|

Nota : S(t
|
|t
|-1
).= probabilit de dcder aprs t
|
sachant que lon est vivant t
|-1

Exemple : On souhaite comparer 2 groupes patients : Groupe A = 21 patients et Groupe B : 21 patients.
Courbes de survie de Kaplan-Meier
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On tudie la probabilit de dcder t
|
sachant que lon est vivant t
|-1
1 - S(t
|
|t
|-1
) pour les 42
patients, sans distinction de groupe.





b) Calcul du nombre E de dcs attendus : 2
me
tape
Estimation du nombre de dcs (thorique) E que lon attend dans chacun des groupes A et B,
chaque t
i
. Le nombre de dcs attendus au temps t

dans chaque groupe, est proportionnel aux effectifs

risque de chaque groupe.
N
A
: Effectifs du groupe A t

juste avant que ne se produisent le ou les dcs

N
B
: Effectifs du groupe B t

juste avant que ne se produisent le ou les dcs

N : Effectifs global t

avant que ne se produisent le ou les dcs (- les censur). N = N

A
+ N
B

D : Nombre de dcs global t

(groupe A et B confondus) D = D
A
+ D
B

D
A
: Nombre de dcs observs dans le groupe A t

(D
A
napparait pas dans le tableau)
D
B
: Nombre de dcs observs dans le groupe B t

(D
B
napparait pas dans le tableau)
E
A
: Nombre de dcs attendus t

dans le groupe A, dans le cas o les fonctions de survie sont

les mme dans les 2 groupes (H0 accept = pas de diffrence entre les groupes A et B)
E
B
: Nombre de dcs attendus t

dans le groupe B, dans le cas o les fonctions de survie sont

les mmes dans les 2 groupes (H0 accept = pas de diffrence entre les groupes A et B)
E
A
= D
N
A
N
E
B
= D
N
B
N
E
A
+E
B
= D
Exemple : Pour t
2
: N
A
= 19 et N
B
= 21. E
A
= 2
19
4
= , 95 et E
B
= 2
21
4
= 1, 5
Nota : jai un nombre plus grand de personnes risque dans le groupe B, je devrais donc avoir un
nombre de dcs attendus plus grand. Cest le cas, E
B
> E
A
ct ( u,9Su +1,uSu = 2)
On calcule pour finir le nombre TOTAL de dcs attendus pour les groupes A et B, ainsi le nombre
TOTAL de dcs observs pour les groupes A et B.
D
A total
= _B
A
D
B total
= _B
B
E
A total
= _E
A
E
B total
= _E
B

c) Test du X XX X
2

On calcule la valeur du test du X
2
: Q
c
=
(D
A tuta|
-F
A tuta|
)

2
F
A tuta|
+
(D
B tuta|
-F
B tuta|
)

2
F
B tuta|

Conditions de validits : E
A total
5 et E
B total
5
On compare Q
c
la valeur seuil observe dans la table du X XX X
2
1 degr de libert ( 1 ddl) au risque de
5% (la valeur lue est 3,84)
Si Q
c
e | ; 3, 84] appel intervalle de Paris On ne rejette pas H0, on ne peut pas conclure une
diffrence entre les fonctions de survie dans deux groupes A et B. Si Q
c
> S,84, on rejette H0, on peut
conclure une diffrence.
d) Meilleure survie
Si H0 est rejete, la survie est la meilleure dans le groupe dont le nombre de dcs observ est infrieur
au nombre de dcs attendus D
total
< E
total

Exemple : D
A total
= 21 , D
B total
= 9, E
A total
= 1u,74, E
B total
= 19,26 Q
c
= 1S,26 > S,84 Rejet de H0
D
A total
> E
A total
et D
B total
< E
B total
Le groupe B est donc celui qui a la meilleure survie au risque de 5%.