Oncogenetica

Genenca bo||| canceroase

As. Dr. C!TAN! ANDREEA


Ce este cancerul?

Proliferare necontrolata (autonoma), continua a unei/unui grup de celule, care au capacitatea de
invada tesuturile adiacente (invazie) si de a forma colonii noi la distanta (metastaza)
Origine o celula precursor unica => clona celulara care acumuleaza o serie de modificari genetice si
epigenetice
A devenit prima cauza de deces impreuna cu BCV - 1 din 3 barbati si 1 din 4 femei dezvolta cancer

Caracteristici:
Autosuficienta factorilor de crestere
Insensibilitate la semnalele de control a cresterii
Capacitatea proliferarii necontrolate
Supresia mecanismelor controlului apoptozei
Capacitate de invazie si metastazare
Neoangiogeneza

"#$%&'() * #+&%,-($& # %-%)()(- %&)()#'.
/(,#,-- )# $-0&)() 1&$&)2' %#'& %2$,'2)&#3# 4-5&)-,#,&# '&6)-%#'-- 7-
%2'&%,&#3# &'2'-)& 5& '&6)-%#'& # 89:
Punct control G1
Punct control G1

Cancerul = proces
multistadial (evol. luni !ani)

Cancerul = afectiune genetica
multimutational
(6-7 mutatii diferite)


Cancer ! genetica, ereditate factori
de mediu
Canceru| este o afecnune genenca INSA
ma[or|tatea neop|asme|or nu sunt ered|tare!!!
5-10% ereditar
10-15% familial
75-85% sporadic
lacLorl de medlu
lmpllcau ln
carclnogeneza
ADN viral
integrat
ARNm viral
transcriptie particule
virale
Sinteza de
particule virale
Infectia unei
noi celule
ARNm viral
ADNc
viral
retro-transcriptie
Integrarea aleatorie
in cromosomul celular:
- inductia de mutatii
- dereglarea unor gene
Virusuri capabile sa induca un proces malign

Mecanism
! Insertia oncogenelor virale in genomul gazda
! Insertia ADN viral cu activarea proto-oncogenelor gazdei (EB)
! Inflamatie cronica nespecifica (HCV)
Virusuri oncogene
Virusuri oncogene
Lecucemia cu celule T
Mononucleoza
infectioasa
Limfom Burkit

Limfom Hodgkin
Cancer col uterin
Cancere
ORL
ADK
hepatic
Iactor| hab|tua||
Benzen ! leucemie mielogena
arsenic (insecticide) ! cancer pulmonar
Fenili poiliclorinati " cancer ficat si piele
Uleiuri minerale ! cancer piele
Fibre minerale ! cancer pulmonar, mezotelioame
96% din NBP sunt fumatori
Alimentatia respons.60% cancerele digestive
Poluarea industriala
Poluarea urbana
Lxpunerea la radlaul
UV8 |ez|un| ADN (expunere |a soare, bronzare
arnhc|a|a- so|ar)
kk kad|an| |on|zante (exp|oz|| so|are, acc|dente
nuc|eare, |mag|snca med|ca|a, rad|oterap|e, etc)
kadon cancer pu|monar
Aparatura e|ectr|ca?
1e|efon|e mob||a (neop|asm cerebra| nner|)
Radiatiile UV

Mutatii la nivelul genelor
de reparare a ADN
Melanom malign
Lxpunere radlaul lonlzanLe! lnsLablllLaLe cromosomlala
Cernobal
1986
Nagasaki si
Hiroshima 1944
Fukushima 2011
Expunerea cumulativa la radiatii
Factori genetici implicati in
carcinogeneza
C|ase de gene |mp||cate |n carc|nogeneza
Cncogene
Gene supresoare tumora|e
Gene de stab|||tate
Gene m|cro-AkN (AkNm|)
1. CnCCCLnL
roLo-oncogene - gene care codlca proLelne cu funcue esenuala
ln conLrolul cresLerll sl dlferenuerll celulare
LfecL uCMlnAn1 ln fenoup
MuLaue cu casug de funcue (callLauv/canuLauv)

C|asa I: factor| de crestere
C|asa II: receptor| a| factor||or de crestere, receptor| hormona||
C|asa III: transductor| a| semna|u|u| |ntrace|u|ar
C|asa IV: factor| de transcr|pne nuc|eara
C|asa V: prote|ne de contro| a c|c|u|u| ce|u|ar

Cncogene - forma muLanLa a proLo-oncogenelor,
lmpllcaLe ln carclnogeneza (cancer)
ONCOGENA Functia proteinei codificate
PDGFB factor de cre#tere: subunitatea $ a factorului de cre#tere derivat din plachete
EGFR Receptorul pentru factorul de crestere epidermal
MET Receptor pentru factorul de crestere hepatocitar
RET Receptor transmembranar tirozin kinazic pentru factorul neurotrofic derivat din
celulele gliale si pentru neurturina
ABL Tirozin kinaza citoplasmatica
HRAS, KRAS, NRAS Proteina G citoplasmatica
CCND1 Ciclina D1, implicate in controlul ciclului celular
MDM2 Reglator al activitatii proteinei p53
MYC, MYCL1, MYCN Factor de transcriptie
Acuvarea proLooncogenelor
Amplificari genice

Oncogena Nivel amplificare Tumora

c-myc ~20X leucemie, carcinom pulmonar

N-myc 5-1,000X neuroblastom, retinoblastom

L-myc 10-20X cancer pulm cu celule mici (SCLC)

c-abl ~5X leucemie mieloida cronica (LMC)

c-myb 5-10X leucemie mieloida acuta (LMA), carcinom colon

c-erbB ~30X carcinom epidermoid

K-ras 4-20X carcinom colon
30-60X carcinom adrenocortical
Mutatii genice

Mutatii punctiforme, deletii/insertii produs proteic HIPEREACTIV

Mutatii punctiforme, deletii/insertii in regiunea promotor cu intensificarea
transcriptiei (RET, RAS)



20
"#$"$%&$'#%(# )"*'*+*',$-#

Neoplasm Translocatie Proto-oncogena

Limfom Burkit t(8;14) 80% din cazuri c-myc
t(8;22) 15% din cazuri
t(2;8) 5% din cazuri

Leucemie mieloida cronica t(9;22) 100% din cazuri bcr-abl

Leucemie acuta limfocitica t(9;22) 10-15% din cazuri bcr-abl



Cr. Philadelphia 46,XX,t(9;22)(q34.1;q11.2)
21
2. GENE SUPRESOARE TUMORALE (GENE GATEKEEPER)

Gena (locus) Functie Forma familiala Forma sporadica
DCC (18q) interact supraf celulara - cancer colorectal

WT1 (11p) transcriptie tumora Wilms cancer pulmonar

Rb1 (13q) transcriptie retinoblastom cancer pulmonar (SCLC)

p53 (17p) transcriptie Li-Fraumeni cancer san/colon/pulmonar

BRCA1(17q) transcriptie cancer mamar cancer mamar/ovarian

BRCA2 (13q) reparare ADN cancer mamar cancer mamar/ovarian

BRCA1 17q21
control. cresterea si diferentiarea epit. mamar
c. mamar (80%)
boala mamara proliferativa
c. ovarian (40-50%)
c. trompe uterine, c. mamar la barbati(6%),
prostata, colon?
BRCA2 13q12
Gena caretaker ! instabilitate genetica
c. mamar (80%)
c. ovarian (20%)
c. mamar la barbati (6%)
c. prostata(20%), stomac(5%), pancreas (5%)
Melanom
Colon?
INACTIVAREA GENELOR
SUPRESOARE TUMORALE











Model RECESIV
Pierderea heterogenitatii alelice
Mecanism
kennob|astomu|
- cea mal frecvenL form de cancer lnLraocular la copll - 1/13300-1/23000, afecLeaza celulele reunel.
-dlagnosucaL la vrsLa de 12 lunl cel bllaLeral ;l la vrsLa de 18 lunl cel unllaLeral. (Curabll 90 cazurl)
- 60 dln cazurl neeredlLar, sporadlc ;l unllaLeral,
- 13 dln cazurl eredlLar ;l unllaLeral,
- 23 dln cazurl esLe eredlLar ;l bllaLeral.
- frecvenL formele eredlLare sunL mulufocale se LransmlL auLosomal domlnanL (Au)

- gena kb1 (13q14.1-q14.2) exprlmaL in: creler, caL, rlnlchl, ovare, splln, placenL ;l reun.

- 2-10 dln cazurl - o m|crode|et|e -plerderea heLerogenlul(slndrom de mlcrodelele- reLard menLal)
- mutan| puncnforme (nonsens, schlmbarea cadrulul de clure sau [oncLlunea anormala a exonllor) ceea
ce conduce la slnLeza unel proLelne p103 (p110) anormale LrunchlaLe sau la absenLa slnLezel el.


3. GLNL DL S1A8ILI1A1L GLNCMICA (GLNL CAkL1AkLk)

Gene |mp||cate |n repararea ADN
NLk (nuc|eonde exc|s|on repa|r) - kD, keroderma |gmentosum
8Lk (base exc|s|on repa|r) - kkCC, po||poza co|on|ca ered|tara
MMk (m|smatch repa|r) - |nstab cromoz., cancer co|on non-po||poz|c
Mecan|sme reparare ruptur||or ADN b|catenar - 8kCA1, 8kCA2


4. GLNL MICkC-AkN (AkNm|) - *%)*',"
Molecule Aun necodanLe cu rol ln reglarea expreslel genlce Lranscrlpuonale sl
posL Lranscrlpuonale- lnacuvarea genlca (1000 gene mlA8n cu acuune 60
dln genom)- prollferare, dlferenuere celulara, apopLoza
Modelul evoluuel mulusLadlale ln cancer

Origine o celula precursor unica => clona celulara care acumuleaza o serie de
modificari genetice si epigenetice
Transformarea unei celule normale intr-o celula canceroasa necesita 6-7 mutatii
succesive (modelul Weinberg) care cresc instabilitatea genomica si induc
proliferare celulara anormala

Consecin%a muta%iilor proto-oncogenelor sau a genelor supresoare de tumori induc:
! autosuficien%a factorilor de cre#tere celular&
! insensibilitatea la stimulii de represie a cre#terii #i prolifer&rii celulare
! evaziunea de sub controlul mecanismelor apoptozei
! poten%ial replicativ nelimitat
Lvoluua mulusLadlala a cancerulul lmpllca o succeslune de
evenlmenLe:

1. Imorta||tatea ce|u|e|or neop|az|ce - poLenual repllcauv nellmlLaL
(depasesLe llmlLa senescenLel repllcauve - llmlLa Paylck)
a. 8eacuvarea Lelomerazel - (90 dln cancere)
b. lnacuvarea genelor supresoare Lumorale

2. AlLerarea proceselor apopLouce

AC1CZA (moarLea celulara programaLa) - mecanlsm molecular
anuneoplazlc- lndeparLarea celulelor care prezlnLa alLerarl genlce
8eglaLa de o serle de proLo-oncogene sau gene supresoare
Lumorale (p33, bcl-2)

33 gardlanul genomulul uman
cea mal lmporLanLa proL apopLogena

8cl-2 - supresor al morul celulare





3.AlLerarea conLrolulul clclulul celular
4. LvenlmenLe eplgeneuce lmpllcaLe ln carclnogeneza
3.Anomalll ale adezlunll celulare
! lnLegrlnele
! Caderlnele
! roLelne lmunoglobulln-llke (lCAM-1, vCAM-1, LCAM-1)
6.ulsLrugerea membranel bazale
! MM
7. Anglogeneza Lumorala
! vLCl (facLorul de cresLere endoLellal)
! lCl (facLorul de cresLere broblasuc)
8. lnvazla sl meLasLazarea
! Cu44
! lCAM
! kSS1 (melanom mallgn)
! 88MS1 (cancer mamar)
! Cene supresoare de Lumorl (8AS, S8C, MCS, 8Al, lLS, eLc)

red|spoz|na genenca |n cancer

1oaLe cancerele sunL geneuce, lnsa nu LoaLe cancerele sunL eredlLare !!!
Ma[orlLaLea cancerelor sunL +.*"$/,)# (mulufacLorlale)

Tipul Trasaturi Riscul
indus
Exemple
Cancere ereditare
1-2%
Rare, pot asocia alte
anomalii fenotipice.
Transmitere AD, rar AR.
Alele comune foarte rare
50-80% MEN tip II (neoplazii endocrine multiple
(AD)
Retinoblastomul familial
Cancerul colorectal non-polipozic
(HNPCC)
Polipoza adenomatoasa familiala (FAP)
Cancer san si ovar ereditar
Neurofibromatoza familiala
Cancere familiale
10%
2-3 cazuri familiale
comune. Transmitere AD
cu penetranta incompleta
1,5-5 %
populatia
generala
Cancere ginecologice
Cancere digestive
Cancere cu
predispozitie genetica
fara agregare familiala
Cazuri singulare, uneori
1-2 rude afectate
Combinarea unor factori
de risc genetici !i de
mediu
1-1,5 %
populatia
generala
Cancer san, ovar, prostata
Cancere ered|tare cu transm|tere mende||ana
Clasificare Sindroame ereditare Genotip
Neoplasme
cu transmitere AD
(activare ONCOGENE)
MEN2 RET 10q11.2
Carcinom renal ereditar MET 7q31
Neoplasme
cu transmitere AD
(inactivare gene
SUPRESOARE DE
TUMORI)
Retinoblastom familial RB1 13q14.3
Sindromul von Hippel Lindau VHL 3p25
Cancerul de san si ovar ereditar BRCA1 17q21
BRCA2 13q12
Polipoza colonica juvenila SMAD4 18q21.1
Melanomul familial CDK4 12q.14
Neurofibromatoza tip 1
Neurofibromatoza tip 2
NF1 17q11.2
NF2 22q12.2
Cancerul colorectal non-polipozic
ereditar (HNPCC)
MSH2 2p21
PMS1 7p22
Neoplasme
cu transmitere AR
(inactivare gene
SUPRESOARE DE
TUMORI)
Ataxia telangiectazia ATM 11q22
Sindromul Bloom BLM 15q26
Anemia Fanconi FANC (A, C, D, E, G, H)
Xeroderma pigmentosum XPD ( A, F, E, G)
Cancerul mamar
11% riscul in populatia generala; 1 din 8 femei dezvolta cancer
mamar
Ereditar / non-ereditar
istoric familial pozitiv,hiperestrogenismul, menarha precoce,
nuliparitate, menopauza tardiv&, iradierea.

BRCA1 10-40%
BRCA2 10-30%
CHEK2 5%
ATM 4%
P53 (Li-Fraumeni) 1%
PTEN (Cowden) < 1%
STK11 (Peutz-Jegher) < 1%
Unknown 25-65%
!"#$%
Prostata
Cancer san 50-85%
Cancer san secundar 20%-60%
Cancer ovarian 15-45%
Cancer san 50-85%
Cancer ovarian 10-20%
!"#$%
Cancer mamar 6%
Prostata, laringe, pancreas
Melanom malign
san, dx 40
d. 43
Ovar, dx 45
d. 47
Prostata, dx 58
san, dx 33
42
Pedigree BRCA
sanatos
cancer
38
35
Purtator
d. 83
)0123456 2767432806
11% totalitatea neoplasmelor
Progresia tumorala - 10-15 ani


Sindroame familiale
HNPCC (Lynch) (MLH1, MSH2 MSH6, PMS2)
Adenomatoza familial (APC, MYH (AR)
Polipoza Peutz-Jeghers (STK11)
Polipoza juvenila (SMAD, BMPR1A)
Sindromul Cowden PTEN
Ltape|e procesu|u| de
ma||gn|zare a co|onu|u|
Canceru| co|orecta| nonpo||poz|c ered|tar
- AD 1/200-1/1000 ( 15-20% instab microsatelitilor)
-muta!iile germinale: erori in repararea leziunilor ADN,
-muta!iile somatice inactiveaz" alela normal", iar !esuturile dezvolt" un fenotip
hipermutabil cu accelerarea stadiilor carcinogenezei. heterogen genetic: patru gene
implicate in etologia acestei forme de cancer de colonMUTATII GERMINALE = CCNPE
- Mutatii - hMSH2 (2p) , hMLH1 (3p21.3), hPSP2 (7p), HMPS1 (2q)


o||poza adenomatoas |ntesnna|a
- AD
- -Tipurile I si III -mutatia genei supresoare tumorale FAP (APC, 5q21-q22).


POLIMORFISMELE GENETICE si CANCERUL
Neoplasmul bronhopulmonar (NBP)


Doar 10% dintre fumatori dezvolta NBP susceptibilitate
genetica diferita la carcinogeni

Susceptibilitatea genetica = gene implicate in controlul
mecanismelor etiopatogenice ale NBP

Care sunt fumatorii cu risc crescut de a dezvolta NBP ?







o||morhsme genence |mp||cate |n enopatogen|a N8
(SNs > 1 popu|ane)
- SuscepublllLaLe meLabollca la carclnogenl
! Lnzlme faza l C? (c430)
! Lnzlme faza ll CS1, nA1
- 8emodelarea LesuLulul pulmonar
! A1A1, MM
- Cal reparare Aun
! L8CC2/xu (nL8), x8CC1, x8CC3 (8L8)

Cancere ped|atr|ce versus cancere|e |a adu|t
Inc|denta - rare
Lno|og|e - predom|nant genence
D|agnosnc - tard|v
1erap|e] prognosnc -bun
" unul din 330 de indivizi dezvolta cancer pana la varsta de
20 de ani
" 3.000 copii americani mor annual din cauza cancerului (mai
mult decat HIV, fibroza chistica, astm si diabet la un loc!)
Cu toate acestea"
)01234363 93:;084;23 < ;12;:3180= 947>17?@2
Oncogenetica
Genenca bo||| canceroase
As. Dr. C1AN ANDkLLA

Departamentu| de 5n|nte Mo|ecu|are
Catedra Genenc med|ca|
UMI "Iu||u na|eganu" C|u[