Nefropati Diabetik

2.1.

Definisi Nefropati diabetik adalah sindrom klinis pada pasien diabetes melitus yang

ditandai dengan albuminuria menetap (>300 mg/24 jam) pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai bulan yang berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan penurunan !"# (laju filtrat glomerulus)$%&2 'ikroalbuminuria didefinisikan sebagai ekskresi albumin lebih dari 30 mg per hari dan dianggap sebagai prediktor penting untuk timbulnya nefropati diabetik$%

Diagram 2.1. (lgoritma diagnosis albuminuria%%

2.2.

Epidemiologi )nsidens kumulatif mikroalbuminuria pada pasien *' tipe % adalah %2$ +

berdasarkan ,uropean *iabetes (,-./*)(0) Prospective Complications Study Group selama lebih dari 1&3 tahun dan hampir 33+ pada follow-up selama %2 tahun pada penelitian di *enmark$ 3ada pasien dengan *' tipe 2& insidens mikroalbuminuria adalah 2+ per tahun dan pre4alensi selama %0 tahun setelah diagnosis adalah 25+ di -$6$ 3rospe7ti4e *iabetes 8tudy (-63*8)$ 3roteinuria terjadi pada %5940+ dari pasien dengan *' tipe %& dengan pun7ak insidens sekitar %5920 tahun dari pasien diabetes$ 3ada pasien dengan *' tipe 2& pre4alensi sangat berubah9ubah& berkisar antara 5 sampai 20+$5 Nefropati diabetik lebih umum di antara orang (frika9(merika& (sia& dan (merika asli daripada orang 6aukasia$ *i antara pasien yang memulai renal replacement therapy, insidens nefropati diabetik dua kali lipat dari tahun %::%9200%$ .ata9rata peningkatan menjadi semakin menurun& mungkin karena pemakaian pada praktek klinis berma7am9ma7am langkah yang berperan pada diagnosis awal dan pen7egahan nefropati diabetik& yang dengan 7ara demikian menurunkan perkembangan penyakit ginjal yang terjadi$ 0agaimanapun& pelaksanaan langkah9 langkah ini jauh dibawah tujuan yang diharapkan$5 3enelitian di )nggris membuktikan bahwa pada orang (sia jumlah penderita nefropati diabetik lebih tinggi dibandingkan dengan orang barat$ ;al ini disebabkan karena penderita diabetes melitus tipe 2 orang (sia terjadi pada umur yang relatif lebih muda sehingga berkesempatan mengalami nefropati diabetik lebih besar$ *i <hailand pre4alensi nefropati diabetik dilaporkan sebesar 2:&4+& di "ilipina sebesar 20&2+& sedang di ;ongkong %3&%+$ *i )ndonesia terdapat angka yang ber4ariasi dari 2&0+ sampai 3:&3+$4 2.3 Faktor risiko <idak semua pasien *' tipe ) dan )) berakhir dengan nefropati diabetik$ *ari studi perjalanan penyakit alamiah ditemukan beberapa faktor risiko antara lain=5 %$ 6epekaan genetik

2$ ;iperglikemia 3$ ;ipertensi 4$ *islipidemia 5$ ;iperfiltrasi glomerular $ 'erokok 1$ <ingkat proteinuria 2$ "aktor diet seperti jumlah dan sumber protein dan lemak dalam makanan$ 2.4 Klasifikasi 'ogensen membagi 5 tahapan nefropati diabetik& yaitu =% a$ <ahap % <erjadi hipertrofi dan hiperfiltrasi pada saat diagnosis ditegakkan$ !aju filtrasi glomerolus dan laju ekskresi albumin dalam urin meningkat$ b$ <ahap 2 8e7ara klinis belum tampak kelainan yang berarti& laju filtrasi glomerolus tetap meningkat& ekskresi albumin dalam urin dan tekanan darah normal$ <erdapat perubahan histologis awal berupa penebalan membrana basalis yang tidak spesifik$ <erdapat pula peningkatan mesangium fraksional$ 7$ <ahap 3 3ada tahap ini ditemukan mikroalbuminuria$ !aju filtrasi glomerulus meningkat atau dapat menurun sampai derajat normal$ !aju ekskresi albumin dalam urin adalah 309300 mg/24 jam$ <ekanan darah mulai meningkat$ 8e7ara histologis& didapatkan peningkatan ketebalan membrana basalis dan 4olume mesangium fraksional dalam glomerulus$ d$ <ahap 4 'erupakan tahap nefropati yang sudah lanjut$ 3erubahan histologis lebih jelas& juga timbul hipertensi pada sebagian besar pasien$ 8indroma nefrotik sering ditemukan pada tahap ini$ !aju filtrasi glomerulus menurun& sekitar %0 ml/menit/tahun dan ke7epatan penurunan ini berhubungan dengan tingginya tekanan darah$

e$ <ahap 5 <imbulnya gagal ginjal terminal$ Table 2.1$ *erajat Nefropati *iabetik= Cutoff Values dari (lbumin -rin untuk *iagnosis dan 6arakteristik 6linis yang -tama5&1 *erajat cutoff values 6arakteristik 6linis (lbuminuria 'ikroalbuminuria 209%:: >g/mnt No7turnal 3eningkatan tekanan darah 3092:: mg/24 jam 3eningkatan trigliserida& kolesterol total& !*!& dan asam lemak jenuh 3092:: mg/g? 3eningkatan jumlah komponen sindrom metabolik *isfungsi endotel 0erhubungan dengan retinopati diabetik& amputasi& dan penyakit kardio4askuler 3eningkatan mortalitas kardio4askuler !"# stabil 'a7roalbuminuria@ A200 >g/mnt ;ipertensi A300 mg/24 jam 3eningkatan trigliserida kolesterol total dan !*! >300 mg/g? (simptomatik )skemik miokardial 3enurunan !"# yang progresif ? 8edikit sampel urin @3engukuran proteinuria total (A500 mg/24 jam atau A430 mg/l in sedikit sampel urin) dapat juga digunakan untuk menetapkan derajat ini$ 2.5 Patofisiologi 3atofisiologi& gambaran klinis& dan bentuk nefropati diabetik adalah mirip antara *' tipe % dan tipe 2& meskipun sejalannya waktu mungkin pada *' tipe 2

lebih singkat$ ;ipertensi glomerular dan hiperfiltrasi adalah abnormalitas ginjal yang paling awal pada hewan eksperimental dan manusia yang diabetes dan diobser4asi dalam beberapa hari hingga beberapa minggu diagnosis$ ;iperfiltrasi masih dianggap sebagai awal dari mekanisme patogenik dalam laju kerusakan ginjal$ 3enelitian 0renner dkk pada hewan menunjukkan bahwa pada saat jumlah nefron mengalami pengurangan yang berkelanjutan& filtrasi glomerulus dari nefron yang masih sehat akan meningkat sebagai bentuk kompensasi$ ;iperfiltrasi yang terjadi pada sisa nefron yang sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut$%&

Diagram 2.2 3atofisiologi Nefropati *iabetik: 'ekanisme terjadinya peningkatan laju filtrasi glomerulus pada nefropati diabetik masih belum jelas& tetapi kemungkinan disebabkan oleh dilatasi arteriol aferen oleh efek yang tergantung glukosa yang diperantarai hormon 4asoaktif& )#"9 %& nitrit oksida& prostaglandin dan glukagon$ ,fek langsung dari hiperglikemia adalah rangsangan hipertrofi sel& sintesis matriks ekstraseluler& serta produksi <#"9B yang

diperantarai oleh akti4asi protein kinase9C yang termasuk dalam serine9threonin kinase yang memiliki fungsi pada 4askular seperti kontraktilitas& aliran darah& proliferasi sel dan permeabilitas kapiler$%& ;iperglikemia kronik dapat menyebabkan terjadinya glikasi nonenDimatik asam amino dan protein$ 3ada awalnya glukosa akan mengikat residu asam amino se7ara non9enDimatik menjadi basa 87hiff glikasi& lalu terjadi penyusunan ulang untuk men7apai bentuk yang lebih stabil tetapi masih re4ersibel dan disebut sebagai produk amadori$ Eika proses ini berlanjut terus& akan terbentuk Advanced Glycation End Product ((#,s) yang ire4ersibel$ (#,s diperkirakan menjadi perantara bagi beberapa kegiatan seluler seperti ekspresi adesi molekul yang berperan dalam penarikan sel9sel mononuklear& juga pada terjadinya hipertrofi sel& sintesa matriks ekstraseluler serta inhibisi sintesis nitrit oksida$ 3roses ini akan terus berlanjut sampai terjadi ekspansi mesangium dan pembentukan nodul serta fibrosis tubulointerstisialis$%& &2&%0 ;ipertensi yang timbul bersama dengan bertambahnya kerusakan ginjal& juga akan mendorong sklerosis pada ginjal pasien diabetes$ *iperkirakan bahwa hipertensi pada diabetes terutama disebabkan oleh spasme arteriol eferen intrarenal atau intraglomerulus$%&%0 2.6 Patologi *iabetes menyebabkan perubahan yang unik pada struktur ginjal$ #lomerulosklerosis klasik di7irikan sebagai penebalan membrana basalis& sklerosis mesangial yang difus& hialinosis& mikroaneurisma& dan arteriosklerosis hialin$ 3erubahan tubular dan interstitial juga terjadi$ *aerah ekspansi mesangial yang ekstrim dinamakan nodul 6immelstiel9Filson atau ekspansi mesangial nodular yang diobser4asi pada 40950+ pasien yang terdapat proteinuria$ 3asien *' tipe 2 dengan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria memiliki lebih banyak struktur heterogenitas daripada pasien dengan *' tipe %$5 8e7ara histologis& gambaran utama yang tampak adalah penebalan membrana basalis& ekspansi mesangium yang kemudian menimbulkan glomerulosklerosis

noduler atau difus& hialinosis arteriolar aferen dan eferen& serta fibrosis tubulo9 interstisial$%&5&2 2. Penatalaksanaan E!al"asi 3ada saat diagnosa diabetes melitus ditegakkan& kemungkinan adanya penurunan fungsi ginjal juga harus diperiksa& demikian pula saat pasien sudah menjalani pengobatan rutin$% 3emantauan yang dianjurkan oleh American Diabetes Association ((*() adalah pemeriksaan terhadap adanya mikroalbuminuria serta penentuan kreatinin serum dan klirens kreatinin$ -ntuk mempermudah e4aluasi& perhitungan laju filtrasi glomerulus dengan menggunakan rumus dari Co7kroft9#ault yaitu = !"# (ml/menit/%&13m2) G (%409umur) H 0erat badan ?) 12 H kreatinin serum ?) pada perempuan dikalikan 0&25 Tabel 2.2. 3emantauan fungsi ginjal pada pasien diabetes % <es 3enentuan mikroalbuminuria ,4aluasi awal "ollow9up 8esudah pengendalian *' tipe % = tiap tahun gula darah awal (dalam 3 setelah 5 tahun bulan ditegakkan) 6lirens kreatinin 8aat awal diagnosis *' tipe 2 = tiap tahun setelah diagnosis ditegakkan diagnosis <iap %92 tahun sampai laju filtrasi glomerulus I%00/ml/menit/%$13m2& kemudian tiap tahun atau 6reatinin serum 8aat awal lebih sering diagnosis <iap tahun atau lebih sering laju tergantung penurunan dari fungsi

ditegakkan

ditegakkan

ginjal Terapi <atalaksana nefropati diabetik tergantung pada tahapan9tahapan apakah masih normoalbuminuria& mikroalbuminuria atau makroalbuminuria$ <etapi pada prinsipnya pendekatan utama tatalaksana nefropati diabetik adalah melalui = %$ 3engendalian gula darah dengan olahraga& diet& obat anti diabetes$ 2$ 3engendalian antihipertensi$ 3$ 3erbaikan fungsi ginjal dengan diet rendah protein& pemberian An iotensin Convertin #eceptor $loc%er ((.0)$ 4$ 3engendalian faktor9faktor ko9morbiditas lain seperti pengendalian kadar lemak& mengurangi obesitas$%&3 <erapi non farmakologis nefropati diabetik berupa gaya hidup yang sehat meliputi olah raga rutin& diet& menghentikan merokok serta membatasi konsumsi alkohol$ /lahraga rutin yang dianjurkan (*( adalah berjalan 395 km/hari dengan ke7epatan %09%2 menit/km& 495 kali seminggu$ 3embatasan asupan garam 495 g/hari& serta asupan protein hingga 0&2 g/kg/berat badan ideal/hari$% <arget tekanan darah pada nefropati diabetik adalah I%30/20 mm;g$ /bat antihipertensi yang dianjurkan adalah (C,9) atau (.0$ Falaupun pasien diabetik nefopati memiliki tekanan darah normal& penelitian mutakhir menunjukkan bahwa pemberian (C,9) dan (.0 dapat men7egah laju penurunan fungsi ginjal$ *iperkirakan bahwa efek ini di7apai akibat penurunan tekanan darah& penurunan tekanan intraglomerulus& peningkatan aliran darah ginjal& penurunan proteinuria& efek natriuretik serta pengurangan proliferasi sel& hipertrofi& ekspansi matriks& sitokin dan sintesa rowth factor& disamping hambatan akti4asi& proliferasi dan migrasi 3ada pasien9pasien yang penurunan fungsi ginjalnya berjalan terus& maka saat laju filtrasi glomerulus men7apai %09%5 ml/menit dianjurkan untuk memulai dialisis$3 makrofag& serta perbaikan sensiti4itas terhadap insulin$% En!yme "nhibitor ((C,9)) atau An iotensin tekanan darah dengan diet rendah garam& obat

#"$"kan American Diabetes Association menganjurkan rujukan kepada seorang dokter yang ahli dalam perawatan nefropati diabetik jika laju filtrasi glomerulus men7apai I 0 ml/menit/%$13m2 atau jika ada kesulitan dalam mengatasi hipertensi dan hiperkalemia& serta rujukan kepada konsultan nefrologi jika laju filtrasi glomerulus men7apai I 30 ml/menit/%$13m2 atau lebih awal jika pasien berisiko mengalami penurunan fungsi ginjal yang 7epat atau diagnosis dan prognosis pasien diragukan$% 2.% Prognosis 8e7ara keseluruhan pre4alensi dari mikroalbuminuria dan makroalbuminuria pada kedua tipe diabetes melitus diperkirakan 30935+$ Nefropati diabetik jarang berkembang sebelum sekurang9kurangnya %0 tahun pada pasien )**'& dimana diperkirakan 3+ dari pasien dengan N)**' yang baru didiagnosa menderita nefropati$ 3un7ak rata9rata insidens (3+/th) biasanya ditemukan pada orang yang menderita diabetes selama %0920 tahun$: 'ikroalbuminuria sendiri memperkirakan morbiditas kardio4askular& dan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria meningkatkan mortalitas dari berma7am9 ma7am penyebab dalam diabetes melitus$ 'ikroalbuminuria juga memperkirakan coronary and peripheral vascular disease dan kematian dari penyakit kardio4askular pada populasi umum nondiabetik$ 3asien dengan proteinuria yang tidak berkembang memiliki tingkat mortalitas yang relatif rendah dan stabil& dimana pasien dengan proteinuria memiliki 40 kali lipat lebih tinggi tingkat relatif mortalitasnya$ 3asien dengan )**' dan proteinuria memiliki karakteristik hubungan antara lamanya diabetes /umur dan mortalitas relatif& dengan mortalitas relatif maksimal pada inter4al umur 34932 tahun (dilaporkan pada %%0 wanita dan 20 pria)$: ,8.* adalah penyebab utama kematian& 5:9 + kematian pada pasien dengan )**' dan nefropati$ <ingkat insidens kumulatif dari ,8.* pada pasien

dengan proteinuria dan )**' adalah 50+& %0 tahun setelah onset proteinuria& dibandingkan dengan 39%%+& %0 tahun setelah onset proteinuria pada pasien ,ropa dengan N)**'$ 3enyakit kardio4askular juga penyebab utama kematian (%5925+) pada pasien dengan nefropati dan )**'& meskipun terjadi pada usia yang relatif muda$:

D&FT&# P'(T&K&

%$ ;endromartono$ Nefropati *iabetik= dalam 0uku (jar )lmu 3enyakit *alam$ Eilid )))$ ,disi )J$ Eakarta= 0alai 3enerbit "6-)$ 2001$ %2:29%:0%$ 2$ 8haw 6'& Cummings ';$ *iabetes Chroni7 Compli7ations$ 2 nd edition$ 2005$ Fest 8usseH= Eohn Filey and 8ons&!td$ 3$ 0oner #& Cooper ',$ 'anagement of *iabeti7 Nephropathy$ 2005$ !ondon= 'artin *unitD& !td$ 4$ (dam E'"$ 6omplikasi 6ronik *iabetik 'asalah -tama 3enderita *iabetes dan -paya 3en7egahan$ 8upl 2 =3K2005$ http=//www$akademik$unsri$a7$id/download/journal/files/medhas/:9Eohn +20(dam$pdf L*iakses 1 "ebruari 20%0M 5$ #ross E!& de (De4edo 'E& 8il4eiro 83& Canani !;& Caramori '!& Nelmano4itD <$ *iabeti7 Nephropathy= *iagnosis& 3re4ention& and <reatment= 8tages& Clini7al "eatures& and Clini7al Course$ http=/meds7ape$7om L*iakses "ebruari 20%0M $ 0renner 0& 0rady ;.& /O'eara P'$ Nefropati *iabetik$ )n= ;arrisonQs 3rin7iple of )nternal 'edi7ine$ 200%$ New Pork= '7#raw9;ill$ 1$ 6ariadi 8;$ *iabetesR 8iapa <akutSS 3anduan !engkap untuk *iabetisi& 6eluarganya& dan 3rofesional 'edis$ 200:$ 0andung= Tanita$ 2$ 'it7hell .N& 6umar J& (bbas (6& "austo N$ 0uku 8aku *asar 3atologis 3enyakit .obbins U Cotran$ ,d 1$ 200 $ Eakarta= ,#C$ :$ 8oman 88$ *iabeti7 Nephropathy$ ;enry "ord ;ospital$ No4 %:& 200:$ http=/emedi7ine$meds7ape$7om L*iakses 2 "ebruari 20%0M %0$ *rona4alli 8& *uka )& 0akris #!$ <he 3athogenesis of *iabeti7 Nephropathy$ 2002$ http=/7me$meds7ape$7om L*iakses 2 "ebruari 20%0M %%$ National 6idney "oundation 6*/T) Clini7al 3ra7ti7e #uidelines and Clini7al 3ra7ti7e .e7ommendations for *iabetes and Chroni7 6idney *isease$2001$http=//www$kidney$org/3rofessionals/kdoVi/guidelineWdiabetes/ guide%$htm L*iakses "ebruari 20%0M