Penyusun : Yaasinta arlaes Revii Pembimbing : dr.Prisila Sp.

Kj

Efficacy and Safety of Doxepin 3 and 6 mg in a 35day Sleep Laboratory Trial in Adults with Chronic Primary Insomnia
Andrew D. Krystal, MD, MS1; Alan Lankford, PhD2; H. Heith Durrence, PhD3; Elizabeth Ludington, PhD3; Philip Jochelson, MD4; Roberta Rogowski, BSN3; Thomas Roth, PhD5 1Duke University School of Medicine, Durham NC; 2Sleep Disorders Center of Georgia, Atlanta, GA; 3Somaxon Pharmaceuticals Inc., San Diego CA; 4BrainCells Inc. San Diego, CA; 5Henry Ford Hospital, Detroit, MI

 Tujuan Studi: Untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan doksepin (DXP) 3 mg dan 6 mg pada orang dewasa dengan diagnosis insomnia primer.

 Desain dan Metode: Penelitian ini adalah, double-blind, kelompok paralel, plasebo-terkontrol secara acak. Pasien memenuhi kriteria DSM-IV-TR untuk insomnia primer secara acak selama 35 hari pengobatan tiap malam dengan DXP 3 mg (n = 75), DXP 6 mg (n = 73), atau plasebo (PBO, n = 73), diikuti oleh 2 malam single-blind PBO untuk mengevaluasi penghentian (DC) efek. Khasiat dinilai menggunakan polisomnografi (PSG) dan laporan pasien. Data efikasi diperiksa untuk Night (N) 1, N15, dan N29. Penilaian keamanan dilakukan selama penelitian.

 Hasil: Dibandingkan dengan PBO, DXP 3 dan 6 mg secara : signifikan meningkatkan waktu bangun setelah onset tidur (WASO); pada N1 (3 mg dan 6 mg, P <0,0001), N15 (3 mg P = 0,0025; 6 mg P = 0,0009), dan N29 (3 mg P = 0,0248; 6 mg P = 0,0009), latensi untuk tidur persisten (LP S) pada N1 (3 mg P = 0,0047; 6 mg P = 0,0007), waktu tidur total (TST) pada N1 ( 3 mg dan 6 mg P <0,0001), N15 (6 mg P = 0,0035), dan N29 (3 mg P = 0,0261; 6 mg P <0,0001).

 ,,,,,Hasil : Terbangun pada pagi hari, DXP 3 dan 6 mg menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam malam N1, N15, N29 dan, dengan pengecualian dari 3 mg pada N29 (P = 0,0691). Tidak ada efek sisa hari berikutnya yang signifikan, dan tidak ada laporan gangguan memori, perilaku tidur yang kompleks, efek antikolinergik, kenaikan berat badan, atau nafsu makan meningkat. Selain itu, tidak ada bukti rebound insomnia setelah penghentian DXP.

 Kesimpulan: Dalam 5 minggu pemberian DXP 3 mg dan 6 mg untuk orang dewasa dengan insomnia primer kronis menghasilkan perbaikan yang signifikan dan berkelanjutan dalam pemeliharaan tidur. Perbaikan tidur tidak disertai dengan efek residual hari berikutnya atau diikuti oleh rebound insomnia atau efek samping setelah penghentian

PENDAHULUAN
Insomnia, gangguan tidur yang paling umum. prevalensi 10%-16%, dan durasi rata-rata 4 tahun, dengan > 1/3 pasien melaporkan kronisitas lebih dari 10 tahun.

 Gangguan ini ditandai :

kesulitan dengan onset tidur, pemeliharaan tidur, bangun terlalu awal, dan / atau tidur nonrestoratif gangguan siang hari atau distress.

 Manajemen klinis insomnia telah didominasi sejak 1960-an oleh agen asam -aminobutyric (GABA) penghambatan dimediasi sistem gairah kunci dalam otak. GABAergic termasuk barbiturat, benzodiazepin, dan non-benzodiazepin, efektif untuk insomnia.

 Salah satu agen untuk penelitian adalah doksepin, senyawa yang memblokir histamin H1 yang menunjukkan efek signifikan pada dosis mulai dari 25 mg sampai 150 mg. DXP atdoses 25 mg memiliki efek samping pada antikolinergik dan antiadrenergik, yang mungkin terjadi karena blokade reseptor selain H1. Namun, pada dosis 6 mg, menunjukkan efek yang signifikan dalam pemeliharaan tidur (terapi insomnia).

METODE
Desain Studi Secara acak, double-blind, placebo-controlled, parallelgroup penelitian ini dilakukan di 22 pusat tidur di Amerika Serikat. Semua pasien menandatangani formulir informed consent sebelum prosedur.

Metode
Inklusi Pria dan wanita antara usia 18 - 64 thn, sesuai DSM-IV-TR insomnia primer. Skrining Pasien dan Riwayat tidur dilakukan selama suatu kunjungan klinik dan melibatkan keadaan medis, tidur, dan sejarah jiwa; pemeriksaan fisik; pengukuran tanda vital; tes laboratorium klinis, & elektrokardiogram.

 Pasien yang memenuhi kriteria diminta untuk mencatat pola tidur mereka ke buku harian tidur sehari-hari sebelum skrining PSG ( 7 hari assessment). Hasil pemeriksaan awal dan data buku harian tidur yang digunakan untuk memverifikasi diagnosis DSM-IV-TR insomnia untuk setidaknya 3 bulan terakhir.

 Eksklusi: (1) menggunakan alkohol yang berlebihan, nikotin, atau minuman berkafein, (2) sengaja tidur siang lebih dari dua kali per minggu, (3) memiliki variasi dalam waktu tidur > 2 jam pada 5-7 malam, atau (4) menggunakan hipnotis atau obat lain yang diketahui mempengaruhi tidur.

 Pasien yang memenuhi kriteria diberikan plasebo selama 2 minggu. Pada 2 malam pertama pasien tidur dilaboratorium kemudian dilakukan skrining PSG (polysomnographic). Sarat untuk melanjutkan penelitian : latency to persistent sleep(LPS) > 10 menit pada kedua PSG skrining malam, wake time during sleep (WTDS) 60 menit pada kedua PSG skrining malam , dengan tidak ada malam <45 menit, dan TST > 240 dan 400 menit pada kedua skrining malam.

 Pasien dikeluarkan dari penelitian jika mereka memiliki 10 apnea / Hypopnea atau gerakan kaki periodik dengan arousals / jam tidur. Pasien yang memenuhi syarat tetap terus mengambil plasebo single-blind selama 5 malam berturutturut selama di rumah.

 Prosedur Setelah menyelesaikan 5 malam plasebo singleblind, pasien yang berpartisipasi dalam 2 malam berturut-turut dlm 8 jam rekaman PSG terus menerus di laboratorium tidur. Pasien yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk salah satu dari 3 kelompok perlakuan (DXP 3 mg, 6 mg, atau plasebo) dalam rasio 01:01:01.

 Pasien terus mengambil single-blind PBO selama 5 malam berturut-turut di rumah, sampai awal pengobatan double blind. Selanjutnya, pasien mulai 35 malam berturutturut diberikan obat di laboratorium dan diawasi dan tanpa pengawasan malam di rumah antara kunjungan.

 Pasien diinstruksikan untuk tiba di pusat studi 2 jam sebelum tidur. Obat studi diberikan sekitar 30 menit sebelum waktu tidur pasien (lampu-out). Keesokan harinya, sekitar 1 jam setelah selesai PSG, pasien mengisi kuesioner menilai karakteristik tidur dan tes selesai mengevaluasi efek residual hari berikutnya. Penilaian keamanan dilakukan pra-dan pascadosis.

Penilaian studi Pengobatan kepatuhan dinilai dengan 2 cara. Untuk obat studi sendiri diberikan di rumah, pemeriksaan kepatuhan dilakukan dengan menghitung kapsul kembali pada setiap kunjungan studi. Selain itu, pasien ditanya apakah mereka telah meminum obat selama 5 malam sebelum untuk setiap kunjungan. Ketika subjek kembali ke pusat penelitian untuk jadwal kunjungan atau terjadwal, mereka diperintahkan untuk membawa persediaan obat studi mereka untuk prosedur akuntabilitas.

HASIL
Studi populasi Sebanyak 1.082 pasien diskrining untuk partisipasi. Dari 229 pasien secara acak : 203 pasien (89%) yang menyelesaikan pengobatan double blind dan periode penghentian, 26 pasien (11%) yang menghentikan studi, 8 pasien (3,5%) dihentikan setelah pengacakan (baseline), tetapi sebelum menerima dosis obat studi double-blind, dan 18 pasien (11%) dihentikan selama pengobatan double blind, dengan tidak ada pasien menghentikan selama periode DC.

Rebound insomnia and withdrawal effects

Tidak ada bukti ketergantungan fisik, sindrom penarikan, atau memburuk insomnia. Hanya ada 2 pasien (1 dalam PBO kelompok, 1 di DXP 3 mg group) yang mengalami 3 gejala baru pada BWSQ, kriteria penarikan yang telah ditentukan. Rata-rata skor total BWSQ dari Hari 38 yang sangat rendah secara keseluruhan (PBO = 0,6, DXP 3 mg = 0,8, DXP 6 mg = 0,4), dan sama di seluruh kelompok perlakuan.

Efek samping dan hasil laboratorium

yang paling umum dilaporkan adalah sakit kepala, mengantuk / sedasi, dan mual. Tabel 3 merangkum semua kejadian buruk terjadi di> 2% pasien.

Efek DXP

 Tidak ada laporan tentang perilaku kompleks tidur, gangguan memori, gangguan kognitif atau dalam setiap mata pelajaran DXP-diobati. Tidak ada laporan efek samping potensial berkaitan dengan efek antikolinergik (misalnya, mulut kering, penglihatan kabur). Tidak ada perubahan klinis bermakna diamati pada nilai rata-rata laboratorium, EKG, pengukuran tanda vital, berat badan, atau temuan pemeriksaan fisik. Secara keseluruhan, DXP ditoleransi, tanpa efek dosis-terkait dengan keselamatan dan tingkat keseluruhan sebanding AE dan penghentian studi sebagai plasebo.

PEMBAHASAN
Hasil studi selama 5 minggu, DXP 3 mg dan 6 mg meningkatkan pemeliharaan tidur, termasuk pada jam-jam akhir malam, pada orang dewasa tanpa efek sisa hari berikutnya, Rebound insomnia, atau substantif peningkatan efek samping dibandingkan dengan plasebo.

 Perbaikan dalam pemeliharaan tidur yang langsung, terjadi pada malam pertama pengobatan, dan berkelanjutan di seluruh 4 minggu pengobatan studi. Selain itu, tidak ada bukti respon menurun sepanjang waktu dan bukti minimal keberhasilan diferensial antara 3 mg dan 6 mg dosis, dengan ukuran efek standar mulai dari menengah sampai besar.

 Tidak ada laporan tentang gangguan memori, perilaku tidur yang kompleks, efek antikolinergik, kenaikan berat badan, atau nafsu makan meningkat. Selain itu, tidak ada bukti substantif efek DXP pada REM atau tahap 3/4 tidur dibandingkan PBO.

 Penelitian ini juga memberikan konfirmasi bahwa dosis rendah DXP ( 6 mg / hari) memiliki spesifisitas lebih besar dari efek farmakologis daripada dosis tinggi DXP. Tidak adanya efek penghentian (rebound insomnia, gejala penarikan lainnya) di lima minggu pengobatan malam pada orang dewasa.

 Dengan demikian, DXP 3 mg dan 6 mg memiliki janji sebagai pengobatan untuk pasien insomnia kronis dengan kesulitan pemeliharaan tidur dan mungkin memiliki potensi unik untuk menjadi pengobatan yang efektif untuk pasien insomnia yang mengalami pagi terbangun.