Revista Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia Print version ISSN 0120-0011

Rev.fac.med.unal vol.54 no.3 Bogot July 2006

ACTUALIZACION

EL CIGARRILLO: IMPLICACIONES PARA LA SALUD

CIGARETTE SMOKE HEALTH IMPLICATIONS
Manuel Antonio Balln
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MD. Cirujano de cabeza y cuello, Profesor del Departamento de Morfologa, Facultad de Medicina Uni ersidad !acional de Colombia, "ogot#. $. %studiante de &ercer 'emestre de Medicina, Uni ersidad !acional de Colombia, "ogot# Correspondencia( maballen )unal.edu.co

1.

Resumen Antecedentes. El consumo de cigarrillo, segn clculos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), es la causa de por lo menos cuatro millones de muertes al ao. Las consecuencias de fumar cigarrillo van desde cambios fisiopatolgicos en los sistemas respiratorio, cardiovascular y digestivo, hasta trastornos mentales asociados a la dependencia a la nicotina. Objetivo. Realizar una revisin narrativa de la literatura mdica mostrando los efectos del consumo de cigarrillo sobre la salud fsica y mental en los fumadores activos y pasivos. Material y mtodos. El artculo se basa en la revisin de artculos a travs de la base de datos del MEDLINE y de la biblioteca Virtual de la OMS. Se emplearon en la bsqueda las palabras clave Cigarette Smoke , Cancer AND smoke , COPD AND smoke , Nicotine Dependence . Se escogieron artculos y libros publicados en idioma ingls entre los aos 1994 y 2006, realizando una lectura crtica (anlisis de posibles conflictos de inters y errores de diseo). Conclusin. El humo del cigarrillo contiene partculas potencialmente peligrosas para la salud de quien est expuesto a ellas. De este modo, fumar cigarrillo se convierte en un factor etiolgico comn a muchos tipos de cncer. Adems los componentes del cigarrillo estn relacionados con el desarrollo de otros estados patolgicos (enfermedad cardiovascular y enfermedad pulmonar obstructiva crnica). La nicotina, uno de sus componentes, es un potente agente adictivo. Todo esto en su conjunto hace del cigarrillo un importante problema de salud pblica.

Palabras clave: contaminacin por humo de tabaco, nicotina, humo, lesin por inhalacin de humo, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crnica), cncer (neoplasias pulmonares), pulmn, neumopatas, nitrosaminas.

Summary Background. According to World Health Organization (WHO), cigarette smoke causes four million deaths each year. The consequences of cigarette smoke are phatophysiological changes in pulmonary cardiovascular and digestive systems, and mental dysfunctions associated to nicotine dependence. Objective. To show the effects of cigarette smoke in active and passive smokers. Materials and methods. This article is based on search of MEDLINE and WHO library for the terms Cigarette Smoke , Cancer AND smoke , COPD AND smoke , Nicotine Dependence . All relevant English-language papers published between 1994 and 2006 were retrieved in full. Conclusions. Cigarette smoke contains particles potentially dangerous for health of active and passive smokers. Cigarette smoke becomes a common etiologic factor to many cancer types. The cigarette's components are also related with the development of other pathological states (Cardiovascular illness and Chronic Obstructive Pulmonary disease). The nicotine, a smoke's component, is a potent addictive agent. All facts make the cigarette an important problem of public health. Key words : tobacco smoke pullution, nicotine, smoke, smoke inhalation injury, pulmonary disease, chronic obstructive, lung neoplasms, lung, lung diseases, nitrosamines.

Introduccin El cigarrillo es, muy probablemente, la fuente ms importante de compuestos qumicos txicos causante de enfermedades humanas (1). Segn datos de la OMS , el cigarrillo es causante de por lo menos cuatro millones de muertes cada ao, esta cifra podra duplicarse para el ao 2020 (2). En el ao 2000 se calculaba que anualmente en el mundo se consuman unos 5.7 billones de cigarrillos, en Amrica 845337 millones de cigarrillos y en Colombia 17171 millones de cigarrillos; el consumo registrado en Colombia es mucho menor que el observado en el ao 1970 (21004 millones de cigarrillo) pero mayor que el de los aos 1990 (13647 millones de cigarrillos) y 1997 (14193 millones de cigarrillos) (3). En el mundo existen aproximadamente un billn de fumadores de tabaco; a su vez, un alto nmero de estos fumadores son adictos a la nicotina, sustancia liberada con el humo del cigarrillo (4).

El cigarrillo se vende como un smbolo de xito y victoria atrayendo a las nuevas generaciones a su consumo (5). La publicidad agresiva de las tabacaleras sumada a los pocos esfuerzos en salud pblica dificulta las labores de prevencin de las enfermedades de los fumadores (6). En los ltimos aos se promocionan los cigarrillos libres de nitrosaminas (un carcingeno presente en el humo del cigarrillo) en Australia, Canad y los Estados Unidos. Llama la atencin que estos cigarrillos se anuncian como saludables para los consumidores; aunque si bien es un esfuerzo, remover un carcingeno no hace un cigarrillo no-cancergeno ni tampoco ayuda a reducir la mortalidad por enfermedad cardiovascular asociada al consumo de cigarrillo (7). Adicionalmente algunos estudios muestran que el fumador subestima el riesgo de llegar a padecer de cncer u otra complicacin mdica. Henningfiel y sus colaboradores encontraron que tan slo el 8.7 por ciento de sus sujetos de estudio creen tener un alto riesgo de desarrollar algn tipo de cncer (8). El cigarrillo no es ms que un rollo de tabaco envuelto en una tira de material que no contiene tabaco (a diferencia del cigarro que esta envuelto en tabaco) (5). El tabaco contiene cerca de 4000 partculas, tras su combustin se detectan 6000 de las cuales 65 son posibles carcingenos y 11 son agentes cancergenos ya comprobados (9). El humo del cigarrillo presenta dos fases (particulada y gaseosa) y dos corrientes (principal y secundaria). La corriente principal es la que atraviesa el cigarrillo y llega hasta los pulmones del fumador; la corriente secundaria es la corriente de humo generada desde el extremo incandescente del cigarrillo (9). La tabla 1 muestra las concentraciones de los componentes de las dos fases en la corriente directa. Se llama fumador a quien consume cigarrillo de manera peridica o espordica; no existe aun consenso en la definicin de fumador severo, moderado y leve, sin embargo muchos trabajos de investigacin mencionan como severo a quien fuma ms de 20 cigarrillo diarios, de 10 a 20

moderado y menos de 10 leve. El fumador pasivo es la persona que sin fumar inhala humo del cigarrillo. Los costos del consumo del cigarrillo sobre la calidad de vida de quienes se exponen a l son incalculables. El cigarrillo se ha asociado a mltiples tipos de cncer (pulmn, pncreas, laringe, faringe, senos paranasales, estmago, esfago, rin), enfermedad pulmonar crnica, enfermedad cardiovascular y trastornos mentales. A continuacin retomaremos los efectos del cigarrillo en los fumadores activos y pasivos. Efectos en los fumadores activos El fumador activo se encuentra expuesto, no slo a los agentes txicos de las corrientes de humo, sino que tambin ingiere algunos de ellos disueltos en la saliva y el moco. El pH del humo, adicionalmente, favorece el intercambio de nicotina entre el humo y los tejidos del fumador (5). En esta seccin trataremos las principales enfermedades padecidas por los fumadores activos: el cncer, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y la enfermedad cardiovascular. El cncer Desde la dcada de los 50 (1950) se sabe de la relacin entre fumar tabaco y cncer de pulmn. Para 1986 se conoca que el fumador de tabaco poda padecer no slo cncer de pulmn sino que se inclua un amplio espectro: pelvis, tracto digestivo (boca, laringe, faringe y esfago) y pncreas. Hoy, la evidencia epidemiolgica reciente confirma las investigaciones del pasado e ilustra nuevos horizontes en la epidemiologa del cncer. Los carcingenos del humo del cigarrillo El humo del cigarrillo contiene cantidades importantes de agentes cancerigenos conocidos, de posibles carcingenos y de probables carcingenos humanos (1). En la larga lista de agentes carcinognicos presentes en el humo del cigarrillo deben nombrarse en el grupo de: los hidrocarbonos aromticos policclicos, N-nitrosaminas, aminas aromticas y metales. Entre los principales carcingenos se cuentan los hidrocarburos policclicos aromticos (como el benzopireno), nitrosaminas (aminas aromticas), aldehdos y componentes inorgnicos como el nquel, plomo y polonio 10. Los hidrocarburos policclicos aromticos (HPA) se forman tras la combustin incompleta de materia orgnica. El compuesto ms conocido de este tipo es el benzo (a) pireno; los HPA causan cncer de pulmn, traquea, cavidad bucal, laringe y tracto digestivo cuando son administrados a animales de laboratorio (11). Las Nnitrosaminas estn presentes en el humo del cigarrillo de forma voltil y relacionada con la nicotina y otros alcaloides del tabaco (12). Muchas de las N-nitrosaminas son carcingenos especficos para rganos como el pulmn y el esfago (13). Las aminas aromticas fueron los primeros carcingenos comprobados por su presencia en ambientes industrializados. El formaldehdo y el acetaldehdo son tambin carcingenos comprobados por experimentos en laboratorios. Los hidrocarbonos voltiles como el benceno causan leucemia en humanos; el niquel y el cadmio (metales) son tambin carcingenos humanos comprobados (12).

Estos compuestos causan apoptosis celular y daos en el ADN celular. En principio los mecanismos reparadores logran recuperar la informacin gentica daada, sin embargo, la exposicin crnica a los carcingenos causa mutaciones en genes de control de la divisin, proliferacin y crecimiento celulares. Cncer de pulmn Fumar cigarrillo es el mayor factor de riesgo para desarrollar cncer de pulmn. Los agentes txicos presentes en el humo del cigarrillo (tanto en la fase gaseosa como en la particulada) causan daos importantes en el epitelio pulmonar (14). Generalmente, la integridad del epitelio se mantiene por un proceso regenerativo, sin embargo, con el dao repetido ocurre un importante acortamiento de los telmeros (senescencia replicativa) que puede dar lugar a cambios metaplsicos en las clulas escamosas (15). La senescencia celular es un estado de crecimiento irreversible de la clula inducida por el acortamiento de los telmeros o por seales dependientes de estos telmeros debido a daos en el ADN y estrs oxidativo (senescencia inducida por estrs) (16). Los compuestos carcinognicos presentes en el humo del tabaco producen mutaciones en el gen p53 que est relacionado con el crecimiento y proliferacin celulares (17). Los hidrocarburos aromticos policclicos presentes en el humo del cigarrillo son convertidos por el complejo de la citocromo oxidasa P4501A1 (Productos del gen CyP1A1) de sustancias pre- carcinognicas a carcinognicas. El benzo (a) pireno es convertido en diol epxido (metabolito carcinognico) que se une a secuencias de nucletidos mutables de los oncogenes supresores tumorales K-ras y p53 (18). La nicotina se une a receptores especficos en las clulas epiteliales del tracto respiratorio. Su accin est acoplada a la cascada de sealizacin que induce a un estado anti apoptosis, creando un escenario propicio para la carcinognesis. Si bien en condiciones de no consumo de nicotina, la ruta dirigida a la apoptosis se dara, cuando el dao gentico acumulado sea grande, la activacin de la ruta anti apoptosis la impide (19). La nicotina promueve tambin la angiognesis asociada al crecimiento tumoral y la migracin celular (20). Un importante nmero de estudios epidemiolgicos permite establecer la relacin entre los distintos tipos histolgicos de cncer de pulmn y fumar cigarrillo. De ellos los cuatro tipos histolgicos de mayor incidencia son: carcinoma de clulas escamosas, carcinoma de clulas pequeas, carcinoma de clula larga indiferenciada y adenocarcinoma. El incremento en el nmero de casos de cncer de pulmn en los ltimos aos se produce junto con el aumento de los fumadores. El riesgo de desarrollarlo aumenta proporcionalmente con la cantidad de cigarrillos consumidos por da y con una edad menor de inicio del consumo de cigarrillo (7,21). Otros tipos de cncer asociados al consumo del cigarrillo Desde la mitad del siglo pasado un importante trabajo se ha centrado en establecer que tipos de cncer se relacionan con el cigarrillo. El consumo de cigarrillo es un importante factor de riesgo para el desarrollo de cambios patolgicos dirigidos al cncer de las vas aerodigestivas. El incremento en el riesgo de desarrollar cncer de senos paranasales, cavidad nasal y nasofaringe se ha demostrado en

muchos estudios de casos-controles, con una relacin importante entre cantidad y duracin del consumo de cigarrillo; entre estos, el tipo histolgico mas comn es el carcinoma de clulas escamosas (22). La evidencia epidemiolgica disponible muestra un riesgo de contraer cncer de estomago notablemente aumentado en los fumadores comparado con los no fumadores. La asociacin del consumo de cigarrillo con el de alcohol podra suponer un mayor riesgo. A su vez, la infeccin crnica por Helicobacter pylori puede tambin aumentar el riesgo en fumadores. Se calcula que un 11 por ciento de los casos de cncer gstrico en hombres y 4 por ciento en mujeres de pases desarrollados y un 17 por ciento en hombres y 11 por ciento en mujeres de pases en va de desarrollo son atribuibles al consumo de cigarrillo (17). Tambin se observa un mayor riesgo de desarrollar cncer de hgado en los fumadores comparados con los no fumadores. Esto en parte se explica por la relacin existente entre el consumo de cigarrillo y el de alcohol. El consumo de alcohol sigue siendo el mayor factor de riesgo para desarrollar cncer de hgado. Sin embargo, algunos estudios demuestran un riesgo elevado en fumadores que no consumen alcohol de contraer cncer de hgado comparados con individuos que no consumen ni alcohol ni tabaco (23-24). Adicionalmente, consumir cigarrillo es el factor de riesgo ms importante para desarrollar cncer de pncreas (25). Muchos de los efectos patognicos del cigarrillo son debidos a la nicotina. Las nitrosaminas se derivadan tambin del metabolismo de la nicotina en el pncreas. All se forman otras molculas que tienen el poder de modificar enlaces covalentes en el ADN y las proteinas (26). In vitro , se han comprobado marcadores de dao pancretico en animales expuestos al humo del cigarrillo: vacuolacin citoplasmtica, edema intersticial y necrosis celular (27). La nicotina afecta los receptores colinrgicos del sistema nervioso central (SNC). La activacin del receptor nicotnico se dirige a la entrada de calcio a la clula acinar. El aumento del calcio intracelular promueve la citotoxicidad; activa una cascada de sealizacin mediada por inositol trifosfato (afecta la secrecin celular); y modifica la expresin gentica normal de las clulas con la sobre expresin de protooncogenes, aumento en la expresin de la protena p21 Ras mutante y del gen H-Ras en clulas del pncreas (28). Las protenas Ras (codificadas por los genes RAS) juegan un papel importante en las seales de transduccin de los factores mitognicos de crecimiento dirigidos a la regulacin del ciclo celular (27). El cncer de pelvis renal y el adenocarcinoma del parnquima renal estn relacionados tambin con el consumo de cigarrillo. Para personas que fumen 20 o ms cigarrillos diarios el riesgo de padecer estos tipos de cncer es de 1.5 a dos veces ms alto comparado con no fumadores (29). Muchos estudios han asociado el fumar cigarrillo y el cncer de cuello uterino. El anlisis de la causalidad del cigarrillo en la gnesis de este tipo de cncer se complica por la presencia del virus del papiloma humano (VPH). Algunos laboratorios han diseado mtodos de anlisis que permiten identificar a las mujeres VPH-positivas y VPH-negativas. As han logrado establecer

que el riesgo relativo de las mujeres VPH-negativas fumadoras comparadas con las no fumadoras es de 2.17 (CI=1.4-3.22) (30). El riesgo de desarrollar leucemia mieloide es mayor en fumadores comparado con no fumadores. El benceno es un potente agente leucemgeno; los niveles de esta sustancia en fumadores se encuentra considerablemente aumentados. El riesgo de los fumadores es de 1.6 con relacin proporcional entre el nmero de cigarrillos consumidos por da y el riesgo (31), incluso se ha reportado relacin de causalidad (19). Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) Fumar cigarrillo es el mayor factor de riesgo para desarrollar EPOC. La EPOC se define como un conjunto de trastornos en el sistema respiratorio caracterizados por la disminucin en el flujo expiratorio mximo y el lento vaciamiento de los sacos alveolares debido a una combinacin de enfermedades de las vas respiratorias y enfisema (32). Esta definicin, sin embargo, no da cuenta de los llamados efectos sistmicos de la EPOC que nuevas investigaciones han sacado a la luz. Dichos efectos que sern tratados en esta seccin incluyen un estado inflamatorio sistmico, anormalidades nutricionales y prdida de peso, efectos cardiovasculares, efectos sobre el sistema nervioso y efectos osteoesqueleticos y disfuncin del msculo esqueltico. Inflamacin sistmica La excesiva respuesta inflamatoria dentro de los pulmones a los agentes txicos del humo del cigarrillo es el mecanismo patognico de la EPOC ; las anormalidades incluyen el incremento en el nmero de linfocitos T (con predominio de los LTCD8+), macrfagos y neutrfilos, concentraciones aumentadas de citoquinas proinflamatorias y evidencia de estrs oxidativo. Los cambios proinflamatorios se han observado tambin en la circulacin sistmica adems del tejido pulmonar (33). Los neutrfilos y linfocitos de pacientes con EPOC muestran un aumento en la quimiotaxis y la protelisis extracelular; los neutrfilos tambin producen ms ROS (especies de oxgeno reactivo). El incremento en la expresin de la CD 11b en los neutrfilos de enfermos con EPOC y las anormalidades en la transduccin de esta seal, el aumento en la expresin de protenas de adhesin celular y el aumento en el transporte vesicular hacen suponer una respuesta exagerada de los neutrfilos en la EPOC (34). La proporcin linfocitos T (LT) CD4+/CD8+ es caracterstica de un estado inflamatorio en la EPOC ; ocurre un importante aumento en el nmero de LT CD8+ y un decrecimiento en el nmero de LT CD4+. Incluso han reportado el aumento del nmero de linfocitos T activados circulantes en la sangre de los fumadores (35). Los niveles de citoquinas y protenas de fase aguda presentan niveles elevados: el factor de necrosis tumoral (TNF-a) y su receptor, las interleucinas (IL)-6, IL-8, la protena C-reactiva, la protena de unin a lipopolisacrido, el Fas y su ligando Fas, la IL-1B , el GM-CSF (Factor estimulante de colonias granulocitos-macrfago), todos ellos son marcadores del estado inflamatorio y estn asociados adems a la enfermedad cardiovascular.

Anormalidad nutricional y prdida de peso Las anormalidades nutricionales descritas en pacientes con EPOC incluyen alteraciones en el metabolismo de caloras, la velocidad metablica basal y la composicin del cuerpo. En aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes se observa una inexplicable prdida de peso (35). El aumento de la velocidad metablica no va a la par con la ingesta de caloras; esto puede deberse o bien a los frmacos indicados en la EPOC (agonistas 2 adrenrgicos), a la respuesta inflamatoria propia de la EPOC y a la relacin entre la descomposicin metablica y el aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias, y a la hipoxia tisular y sus complicaciones (falla cardaca congestiva) (33). Existe adems una relacin directa entre la actividad de la citocromo oxidasa y el grado de hipoxia presente en la EPOC. La prdida de peso es un factor importante en el pronstico y tratamiento de los pacientes con EPOC. Disfuncin del msculo esqueltico Los pacientes con EPOC avanzada presentan intolerancia al ejercicio y disnea. Poco a poco, el paciente con EPOC asume un estilo de vida sedentario como consecuencia de la disminucin de su funcin respiratoria, disminuyendo la resistencia a la fatiga del msculo esqueltico (37). El ejercicio en estos pacientes incrementa la liberacin de alanina y glutamina desde el msculo esqueltico, esto sugiere la existencia de anormalidades en el metabolismo dentro de los miocitos (38). La hipoxia crnica a la que se expone el tejido muscular en la EPOC causa alteraciones en el metabolismo de las protenas en el tejido muscular (sntesis de miosina) y prdida de masa muscular. La inflamacin sistmica propia de la EPOC tiene efectos patognicos importantes sobre el msculo. El factor de necrosis tumoral (TNF) induce la expresin de varios genes relacionados con una mayor respuesta inflamatoria; el TNF tambin activa al FN-k (Factor nuclear kB) y degrada cadenas pesadas de miosina (39). Algunos casos avanzados de EPOC evidencian la presencia de estrs oxidativo que causa fatiga muscular y protelisis. El xido ntrico, un radical libre que es producido en condiciones normales en el msculo, puede jugar un rol importante en el dao tisular: las citocinas incrementan la produccin del oxido ntrico y el nmero de vasos sanguneos es mas bajo del normal, tambin puede causar fallas en la contraccin del msculo (40,41). Otros efectos La funcin endotelial es anormal en los pulmones, en el corazn y en los riones. La enfermedad de las arterias coronarias no es rara en pacientes con EPOC (42). El metabolismo bioenergtico del cerebro se encuentra alterado, se cree que puede deberse a la adaptacin a la hipoxia, o bien a otro efecto sistmico de la EPOC o a un mecanismo no conocido an (43). Se han reportado muchos casos de depresin en quienes padecen esta enfermedad, el desencadenamiento de este estado se debe en parte a un efecto psicolgico por el debilitamiento causado por la enfermedad y por la presencia de los mediadores del estado inflamatorio (citocinas). Los niveles sricos de leptina se encuentran tambin disminuidos con respecto a personas sanas lo que podra significar el comienzo de desajustes en el ritmo circadiano (33,44).

Los casos de osteoporosis reportados vinculan un nmero importante de personas con EPOC. La osteoporosis se da como resultado de los otros efectos sistmicos de la EPOC (estado inflamatorio, disfuncin del msculo esqueltico, hipoxia, sedentarismo) (33). Enfermedad cardiovascular La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en el mundo. El humo del cigarrillo ha aumentado considerablemente su prevalencia en la poblacin de todo el mundo. El estrs oxidativo es el mecanismo a travs del cual se producen lesiones del endotelio vascular y la aterognesis. Precisamente en la actualidad, se asume que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria en donde ocurre la oxidacin de las LDL (Lipoprotenas de baja densidad), hipertensin e hipertrigliceridemia (45). El humo del cigarrillo genera dentro del organismo humano cantidades considerables de ROS que juegan un rol importante en la aterognesis promoviendo la oxidacin de las lipoprotenas circulantes por el torrente sanguneo. Las ROS tambin favorecen la adherencia de los fagocitos en el endotelio vascular. Las ROS suprimen la actividad del oxido ntrico en el endotelio vascular, oxida LDL, es aterognico y activa factores de unin al DNA, como la protena activadora 1 y el Factor Nuclear k , que promueven la expresin de genes que codifican protenas proinflamatorias (46). Los marcadores de la inflamacin (niveles sanguneos de protena c reactiva, fibringeno, linfocitos y leucocitos), as como el numero de plaquetas, se encuentran en concentraciones elevadas en fumadores en comparacin con no fumadores o personas que han dejado de fumar, estos a su vez tienen un riesgo de sufrir una trombosis (47). Efectos en fumadores pasivos Las personas que sin fumar, se exponen al humo del cigarrillo fumadores pasivos, tienen el riesgo de adquirir enfermedades relacionadas con el cigarrillo; en nios y recin nacidos se ha asociado con bajo peso al nacer, sndrome de muerte sbita, infeccin del odo medio, asma, bronquitis y neumona; en adultos enfermedad cardiovascular, cncer de pulmn y cncer de la cavidad nasal; adicionalmente se estudia la relacin entre ser fumador pasivo y el riesgo de aborto espontneo, problemas de desarrollo y aprendizaje en nios, infecciones por meningococos, leucemia en nios, exacerbacin del asma en adultos, exacerbacin de fibrosis qustica, decremento de la funcin pulmonar y cncer de cervix. A continuacin abordaremos estos temas. Recin nacidos, nios y embarazadas como fumadores pasivos La exposicin al humo de cigarrillo de mujeres embarazadas y nios trae consecuencias negativas para su salud. Fumar cigarrillo est asociado en mujeres embarazadas a una cantidad importante de complicaciones obsttricas: aborto espontneo, embarazos ectpicos, nacimiento prematuro,

desprendimiento de la placenta y ruptura prematura de membranas. As mismo, la exposicin a ambientes saturados de los contaminantes del humo del cigarrillo, puede causar nacimiento prematuro (48). Experimentos realizados en animales han mostrado que la exposicin al humo del cigarrillo durante el embarazo disminuye los movimientos del feto, estos son a su vez importantes para el desarrollo de los pulmones. En humanos se ha observado que los movimientos de los fetos de mujeres que se exponen al humo del cigarrillo son menores que los de las mujeres que no se exponen. Los pulmones de los nios cuyas madres tuvieron esa exposicin son hipoplsicos y afectarn su funcin en la adultez ya que durante el periodo embrionario ocurre la programacin de la funcin pulmonar (49,50). La exposicin del feto a los txicos del cigarrillo aumenta el riesgo de bajo peso al nacer, sin embargo, se han reportado variaciones genticas al respecto. EL bajo peso al nacer incrementa a futuro la incidencia de enfermedad coronaria, hipertensin, diabetes mellitus tipo II, resistencia a la insulina, dislipidemia y muerte prematura. En pases en vas de desarrollo estas asociaciones son ms estrechas (50). El riesgo de sepsis neonatal, neunoma neonatal y otras infecciones tambin se encuentra aumentado (51). La exposicin al humo del cigarrillo durante la infancia es el mayor factor de riesgo para el sndrome de muerte prematura infantil. Si bien la posicin al dormir y el estrato econmico son factores de riesgo importantes, el hecho que la mama fume hace doblar el riesgo del sndrome (52). Las explicaciones posibles son anormalidades en el desarrollo cerebral con tendencia a la apnea y mecanismos de control respiratorio anormales (reducida ventilacin en respuesta a la hipoxia); otra explicacin posible es el desarrollo de enfermedades respiratorias como consecuencia de la exposicin al humo del cigarrillo (50). En los primeros aos de vida, ser fumador pasivo se asocia con una gran incidencia de infecciones respiratorias, tambin se incluyen mayor riesgo para desarrollar tuberculosis e infeccin por meningococos (esto debido a la disminucin de la respuesta inmunitaria humoral y una mayor adherencia de las bacterias al tejido pulmonar) (53). El riesgo para infecciones del odo medio es tambin mayor para nios cuyos padres fuman (50). La exposicin prenatal al humo del cigarrillo incrementa el riesgo de desarrollar asma en los primeros aos de vida; aunque el riesgo tambin es alto para quienes comienzan a ser fumadores pasivos luego del nacimiento, esto se relaciona ms con casos de bronquitis (50). Los niveles de inmunoglobulina E (IgE) son mayores en los hijos de madres fumadores, as es posible que estos nios desarrollen alergias con mayor facilidad. Los nios expuestos al humo del cigarrillo desarrollan con ms facilidad sndrome de dficit de atencin y pueden llegar a presentar patrones de comportamiento antisocial. En animales se ha observado que la nicotina afecta la proliferacin y diferenciacin celular y produce patrones anormales en la formacin de sinapsis, posiblemente estas anormalidades ocurran tambin en los humanos (54).

La incidencia de casos de cncer en nios expuestos al humo del cigarrillo no es clara. Si bien se ha reportado un riesgo mayor para ciertos tumores cerebrales y leucemia, esto podra ser efecto de otros factores distractores. Efectos en adultos Los escenarios de exposicin a los txicos del cigarrillo para un adulto son numerosos: desde el mismo lugar de trabajo hasta los sitios de reunin. Esto dificulta la intervencin y es necesario dirigir esfuerzos hacia la educacin de los potenciales fumadores pasivos para que se alejen de los sitios en donde se fuma. La literatura mdica disponible (reciente y antigua) corrobora las suposiciones sobre el riesgo de desarrollar cncer de pulmn para los fumadores pasivos, presentndose una relacin directa nivel de exposicin-mayor riesgo (55); la relacin es causal, es decir, ser fumador pasivo causa cncer de pulmn. El riesgo de desarrollar cncer de vas areas es tambin mayor en los fumadores pasivos comparados con los no fumadores sin exposicin al humo del cigarrillo (56). En los ltimos 20 aos han sido presentados los resultados de por lo menos 14 estudios que avalan la relacin entre ser fumador pasivo y un mayor riesgo cardiovascular, el riesgo de morir por enfermedad coronaria es del 20 por ciento (RR, 1.2; 95% CI, 1.1 a 1.4). Recientemente se ha demostrado que tanto fumadores activos como pasivos tienen riesgo de desarrollar aterosclerosis (57). Implicaciones para la salud pblica Demostrados ya los efectos negativos sobre la salud de todas las personas expuestas peridicamente a ambientes con los txicos del cigarrillo, sale a la luz la inmensa necesidad de limitar los sitios pblicos en donde pueda fumarse. Deben garantizarse sitios libres de humo para las personas que no fuman en todos los lugares pblicos (restaurantes, parques, oficinas, etc.). Es importante tambin mencionar la necesidad de educar a los padres que fuman, para que lo hagan lejos de sus hijos y evitar as las complicaciones que traer esta exposicin para la salud de aquellos. Si bien ya en Colombia han comenzado a hacerse avances en este sentido, queda mucho por trabajar: no es difcil encontrarse con un fumador en cualquier lugar, ni ver a padres enseando los cigarrillos a sus hijos, ni ver mdicos fumado delante de sus pacientes y alumnos. Dependencia a la nicotina La nicotina es tal vez el compuesto qumico presente en el cigarrillo ms famoso. La nicotina es un agente muy adictivo: la nicotina es en realidad una droga aceptada socialmente. El riesgo de llegar a desarrollar la adiccin a esta sustancia es la conjugacin de factores farmacolgicos, genticos, psicolgicos y socioeconmicos; el comportamiento de estos adictos es similar al de los adictos a otras drogas.

Los criterios utilizados para definir y diagnosticar la dependencia a la nicotina pueden agruparse en dos: un grupo que tiene en cuenta los signos y sntomas de la tolerancia y abstinencia; el otro grupo en el que se incluyen los comportamientos relacionados con la continuacin del consumo de la nicotina. La tolerancia se define como la necesidad de recurrir cada vez a una mayor cantidad de nicotina para alcanzar el efecto fisiolgico o psicolgico deseado. Cuando se interrumpe el consumo de la sustancia de manera abrupta aparecen unos sntomas relacionados. Puede aparecer tambin en los consumidores la llamada conducta de bsqueda de la sustancia . La dependencia a la sustancia se hace evidente tras el consumo compulsivo de la misma. Gentica Los genes que influyen en el metabolismo de la nicotina y la posterior tolerancia a esta sustancia juegan un papel importante en la determinacin individual de la dependencia. Las personas que poseen alelos de genes ms eficientes (es decir, que no sienten los efectos agudos adversos de fumar como nuseas y dolor de cabeza) tienen un mayor riesgo de desarrollar dependencia a la nicotina. Los genes CYP2A6 y CYP2D6 codifican protenas que participan en el metabolismo de la nicotina; algunos individuos muestran alelos menos activos de estos genes, ellos han mostrado fumar menos que las personas con genes ms activos (58). Ciertos alelos polimrficos de genes para el receptor de dopamina D2 estn tambin implicados en el desarrollo de la dependencia. La nicotina acta sobre el sistema reticular dopaminrgico en el cerebro, all activa receptores para nicotina que a su vez estimulan la liberacin de dopamina a travs de todo este sistema. El receptor de dopamina en el hombre es polimrfico, con dos alelos menores denominados alelo TaqIA (A 1 y A 2) y el alelo TaqIB (B 1 y B 2). Los individuos homocigotos o heterocigotos para el alelo A (A 1 A 1 o A 1 A 2 ) comparados con los homocigotos para el alelo ms comn en este locus (A 2 A 2 ) tienen un nmero menor de receptores para dopamina en el cerebro; estos individuos pueden encontrar en la nicotina una forma de compensar esta deficiencia (59,60). Otro estudio en pacientes con cncer de pulmn encontr que el genotipo B 1 B 2 era ms comn en los fumadores que en los no fumadores. Los fumadores con los alelos comunes A 1 o B 1 tienden a comenzar a fumar ms jvenes y han intentado pocas veces dejar de fumar comparados con los sujetos con los alelos DRD2 ms comunes (61). Otro polimorfismo funcional se encuentra en la regin del gen para el transportador de serotonina (5-HHT), que consiste en dos versiones de promotor: una larga y otra corta. La variante corta resulta en menor trascripcin del transportador; los individuos homocigotos para este polimorfismo presentan menores niveles de reabsorcin de serotonina. La menor reabsorcin de serotonina se relaciona con comportamiento agresivo e impulsivo, a su vez, las personas con este tipo de comportamiento neurtico poseen una personalidad ansiosa, depresiva, impulsiva y con un mayor riesgo de llegar a ser dependiente a la nicotina. Ciertos polimorfismos del gen para el 5-HHT son responsables del comportamiento del fumador y la dependencia a la nicotina (62).

Neurofarmacologa y neuroendocrinologa La nicotina es un estimulante psicomotor. Los niveles plasmticos normales de nicotina presentes en el fumador son de entre 10 y 60 ng/mL, un lmite pequeo que puede disparar fcilmente efectos compensatorios. La nicotina dentro del sistema nervioso central refuerza (aumenta) la funcin de los mecanismos neuroreguladores mediados por dopamina, noradrenalina, -endorfina; facilita la accion mediada por acetilcolina y noradrenalina y mejora la formacin de la memoria mediada por acetilcolina, noradrenalina y arginina vasopresina. Reduce la ansiedad y la tensin (por incremento de las - - endorfinas), deprime la presin arterial y la funcin respiratoria por accion sobre las catecolaminas; tambin puede mediar en la anti nocicepcin y actuar sobre el sistema reticular (directamente a travs de las rutas dopaminrgicas). La nicotina tiene efectos muy importantes sobre las hormonas del estrs: incrementa la liberacin de CRF (factor liberador de corticotropina) y ACTH (Hormona adrenocorticotropa), tambin incrementa la liberacin de corticosteroides. Los efectos regulatorios consecuencia de la exposicin a la nicotina se dan casi de inmediato; su metabolismo es tambin relativamente rpido (unas dos horas) (63). El manejo del paciente dependiente a la nicotina En la actualidad existen varios mtodos indicados para el manejo del paciente que depende de la nicotina. El sndrome de abstinencia caracterizado por un estado de nimo depresivo, insomnio, irritabilidad, ansiedad, dificultad de concentracin, inquietud, disminucin de la frecuencia cardaca y un aumento de peso se presenta cuando se supende el cigarrillo de manera sbita (64). Las ayudas de las que se dispone para la intervencin son: charlas con el mdico, consejera individual, consejera de grupo, consejera por telfono, autoayudas, terapias de reemplazo de la nicotina (parches, goma de mascar, inhaladores, spray nasal), antidepresivos, ansiolticos, acupuntura y ejercicio, entre otras (65). Hacia la prevencin de las enfermedades asociadas con el consumo de cigarrillo Se han ilustrado los efectos nocivos del consumo del cigarrillo sobre la salud. Indudablemente, el cigarrillo es un gran problema de salud pblica. Las leyes deberan impedir a toda costa el consumo de cigarrillo en sitios pblicos o en donde se afecte la salud de aquellos que no fuman. As mismo, deberan impedir el expendio de cualquier forma de tabaco a los menores de edad. La literatura mdica informa sobre el potente efecto que tienen las propagandas de cigarrillos sobre la decisin de comenzar a fumar y sobre la decisin de mantener el consumo de cigarrillo. Aunque desde las altas esferas del poder deben nacer propuestas para reducir el consumo, los mdicos y otros profesionales de la salud y los estudiantes de ciencias de la salud pueden y deben jugar un papel importante en la sensibilizacin de la poblacin, principalmente en la prevencin del consumo del cigarrillo en adolescentes y nios.

La falta de incentivos puede ser la causa de que los mdicos eviten inmiscuirse en los programas de prevencin del tabaquismo. Sin embargo, el mdico puede de manera sencilla comenzar la sensibilizacin: a travs de afiches en las paredes de sus consultorios, entregando pequeos plegables con informacin sobre los efectos nocivos, haciendo una pequea charla sobre las enfermedades relacionadas al cigarrillo, haciendo analogas sobre las ocupaciones del paciente y los txicos del humo del cigarrillo (por ejemplo que el humo contiene formaldehdo y que esta sustancia se emplea en la conservacin de cadveres o cianida que se empleo en las cmaras de ejecucin durante la segunda guerra mundial). Hacer llegar un mensaje individualizado tiene mejores efectos sobre el paciente; as mismo cuidar de no herir susceptibilidades en los fumadores. Motivar al individuo a dejar poco a poco de fumar (demorando el consumo del cigarrillo en principio unos minutos y as sucesivamente). La intervencin en los adolescentes es de vital importancia y requiere especial atencin. En este grupo estn los potenciales fumadores y por tanto, los focos de intervencin de las empresas tabacaleras. Conclusin El cigarrillo contiene sustancias nocivas para la salud, entre ellas se cuentan numerosos carcingenos conocidos. Estos txicos causan cncer de pulmn, de vas aerodigestivas, de esfago, estmago, de senos paranasales, de cuello uterino, adenocarcinoma del parnquima renal, carcinoma de pelvis renal, leucemia, cncer de pncreas y cncer de hgado. El humo del cigarrillo tambin puede desencadenar la destruccin del tejido pulmonar dando como resultado la aparicin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica que disminuye la calidad de vida de quienes la adquieren. Los eventos cardiovasculares y la mayor incidencia de infecciones respiratorias son tambin consecuencia de fumar cigarrillo. Lamentablemente estos efectos no se limitan a los fumadores sino que afectan a quienes se exponen peridicamente al humo (fumadores pasivos), ellos muestran riesgos elevados de adquirir las enfermedades del tabaquismo . Ante este panorama todos aquellos que trabajan en el rea de la salud deben jugar un papel activo en la prevencin del consumo del cigarrillo haciendo uso de la presin poltica, pero tambin construyendo desde sus oficios. Re.e"en-ia#
1. Fo*les +, Dybing %. ,pplication of to-icological ris. assessment principles to t/e c/emical constituents of cigarette smo.e. &ob Control $0012 1$(3$34310 5 6in.s 7 $. 8orld 9ealt/ :rganization, &obacco Free ;nitiati e. :slo , !or*ay ( 89: *or.s/op on ad ancing .no*ledge on regulating tobacco CC: products, February $000 5 6in.s 7 1. 8orld 9ealt/ :rganization. &/e *orld /ealt/ report $00$. <educing <is., Promoting 9ealt/y 6ife. =eneba , '*itzerland , $00$ 5 6in.s 7

3. =ray !, "oyle P. &/e case of t/e disappearing nitrosamines( a potentially global p/enomenon. &ob Control $0032 11( 1141> 5 6in.s 7 ?. "a.er F, ,ino*ort/ '<, Dye +&, Crammer C, &/un M+, 9offmann D, et al. 9ealt/ <is. ,ssociated *it/ cigar smo.ing. +,M, $0002 $@3( A1?4A30 5 6in.s 7 >. Frazier ,6 , Fis/er 6, Camargo C,, &omes C, Colditz =. ,ssociation of adolescent cigar use *it/ ot/er /ig/4ris. be/a ior. + ,dolesc 9ealt/ 1BB@2 $1( $@B4$B> 5 6in.s 7 A. =ray !, Catons.i 8, "oyle P. <egulation of Carcinogens in cigarettes. 6ancet 1BBB21?3( 101> 5 6in.s 7 @. 9enningfield +%, Fant <D, <ad ius ,, Frost '. !icotine Concentration, smo.e p9, and */ole tobacco aEueous p9 of some cigar brands and types popular in t/e United 'tates . !icotine &obacco <es 1BBB2 1( 1>141@1 5 6in.s 7 B. U' %n ironmental Protection ,gency. <espiratory 9ealt/ %ffects of passi e smo.ing( lung cancer and ot/er disorders. !ational ;nstitutes of 9ealt/, !ational Cancer ;nstitute, 1BB1. 5 6in.s 7 10. 9offmann D, 9offman ;, %l "ayoumy F. &/e less /armful cigarette( a contro ersial issue. , tribute to %rnst 6 *ynder. C/em <es &o-icol $0012 13( 1>A4AB0. 5 6in.s 7 11. Culp '+, =aylor D8, '/eldon 8=, =oldstein 6', "eland F,. , comparison of t/e tumors induced by coal tar and benzo GaH pyrene in a t*o4year bioassay. Carcinogenesis 1BB@2 1B(11A4 1$3. 5 6in.s 7 1$. 9ec/t ''. Carcinogen deri ed biomar.ers( applications in studies of /uman e-posure to second/and tobacco smo.e. &ob Control $0012 11( 13@41?>. 5 6in.s 7 11. 9ec/t ''. "ioc/emistry, biology, and carcinogenicity of tobacco4specific !4nitrosamines. C/em <es &o-icol 1BB@2 11( ??B4>01. 5 6in.s 7 13. Mac!ee 8, <a/man 6. ;s o-idati e stress central to t/e patogInesis of c/ronic obstructi e pulmonary diseaseJ &rends Mol Med $0012 A( ??4>$. 5 6in.s 7 1?. 6uppi F, ,arboiou +, Dan8etering ', <a/man ;, de "oer 8;, <abe FF, et al. %ffects of cigarette smo.e condensate on proliferation and *ound closure of bronc/ial epit/elial cells in Ditro( role of glutat/ione respiratory researc/ $00?2 >( 130 5 6in.s 7 1>. &suji &, ,os/iba F, !agai ,. Cigarette smo.e induces senescence in al eolar epit/elial cells. ,m + <esp Cell Mol "iol $0032 11( >314>3B. 5 6in.s 7 1A. Dineis P, ,la anja M, "uffeler P, Font/am %, Francesc/i ', "ao K&, et al. &obacco and cancer( <ecent epidemiological % idence. + !atl Cancer ;nst. $0032 B>( BB410>. 5 6in.s 7 1@. Melamede <. Cannabis and tobacco smo.e are not eEually carcinogenic. 9arm <educt + $00?2 $( $1. 5 6in.s 7 1B. Minna +D. !icotine e-posure and bronc/ial epit/elial cell nicotinic acetylc/oline receptor e-pression in t/e pat/ogenesis fo lung cancer. + Clin ;n est $0012 111( 11411. 5 6in.s 7

$0. 9eesc/en C, +ang ++, 8ers M, Pat/a. ,, Fa.i ', 9ur ', et al. !icotina stimulates angiogenesis and promotes tumor gro*t/ and at/erosclerosis. !at Med $0012 A( @114@1B. 5 6in.s 7 $1. "ac/ P", Fattan M8, &/ornEuist MP, Fris M=, &ate <C, "arnett M+, et al. Dariations in lung cancer ris. among smo.ers. + !atl Cancer ;nst. $0012 B?( 3A043A@. 5 6in.s 7 $$. Daug/an &6, '/apiro +,, "urL <D, '*anson =M, "er*ic. M, 6ync/ CF, et al. Masop/aryngeal cancer in a lo*4ris. population( defining ris. factors by /istological type. Cancer %pidemiol "iomar.ers Pre 1BB>2 ?( ?@A4?B1. 5 6in.s 7 $1. C/en C+, 6iang FK, C/ang ,', C/ang KC, 6u '!, 6ia* KF, et al. %ffects of /epatitis " irus, alco/ol drin.ing, cigarette smo.ing and familial tendency on /epatocelular carcinoma. 9epatology 1BB12 11( 1B@430>. 5 6in.s 7 $3. &su.uma 9, 9iyama &, &ana.a ', !a.ao M, Kabuuc/i &, Fitamura ,, et al. <is. factors for /epatocellular carninoma among patients *it/ c/ronic li er disease. ! %ng + Med 1BB12 1$@( 1ABA4 1@01. 5 6in.s 7 $?. =old %", =oldin '". %pidemiology of and ris. factors for pancreatic cancer. 'urg :ncol Clin !ort/ ,m 1BB@2 A( >A4B1. 5 6in.s 7 $>. C/o*d/ury P, 9osotani <, C/ang 68, <ayford P6. Metabolic and pat/ologic effects of nicotine on t/e gastrointestinal tract and pancreas of rats. Pancreas 1BB02 ?( $$4$$B. 5 6in.s 7 $A. C/o*d/ury P, Macleand ', Ubupa F", <ayford P6. Pat/op/ysiological effects of nicotine on t/e pancreas( ,n update. %-p "iol Med $00$2 $$A( 33?43?3. 5 6in.s 7 $@. Cal o %, Dusseti !, Cardenas M" , Dagorn +C, &o anna +6. C/anges in gene e-pression during pancreatic regeneration( acti ation of c4myc and 94ras oncogenes in t/e rat pancreas. Pancreas 1BB12 >( 1?041?>. 5 6in.s 7 $B. C/o* 89, =rindley =, Fraumeni +F +r, +ar /olm ". :besity, /ipertensiLn and t/e ris. of .idney in men. ! %ng + Med. $0002 131( 110?41111. 5 6in.s 7 10. Deacon +M, % ans CD, Kule <, Desai M, "inns 8, &aylor C, et al. 'e-ual be/a iour and smo.ing ans determinants fo cer ical 9PD infection and of C in 1 study nested *it/in t/e Manc/ester co/ort. "r + Cancer $0002 @1( 1?>?41?A$. 5 6in.s 7 11. Doll <. Cancer *ea.ly related to smo.ing. "r Med "ul 1BB>2 ?$( 1?43B. 5 6in.s 7

1$. 'iafa.as !M, Dermeire P, Pride !", Paoletti P, =ibson +, 9o*ard P, et al. :ptimal assesment and management of c/ronic obstructi e pulmonary disease GC:PDH. %uropean <espiratory 'ociety Consensus 'tatement. %ur <espir + 1BB?2 @( 11B@413$0. 5 6in.s 7 11. ,gust ,=!, !oguera ,, 'a eda +, 'ala %, Pons +, "usEuets M. 'ystemic effects of c/ronic obstructi e pulmonary disease. %ur <espir +. $0012 $1( 13A41>0. 5 6in.s 7 13. !oguera ,, "atle ', Miralles C, ;glesias +, "usEuets M, Mac!ee 8, et al. %n/anced neutrop/il response in c/ronic obstructi e pulmonary disease. &/ora- $0012 ?>( 31$431A. 5 6in.s 7

1?. Casio M=, =uerassimo ,. C/ronic :bstructi e pulmonary disease. ;nflammation of small air*ays and 6ugo parenc/yma. ,m + <espir Crit Care Med 1BBB2 1>0( ?$14?$?. 5 6in.s 7 1>. 'c/ols ,M. !utrition in c/ronic obstructi e pulmonary disease. Curr :pin Pulm Med $0002 >( 110411? 5 6in.s 7 1A. "arnes P+. C/ronic obstructi e pulmonary disease. ! %ngl + Med $0002 131( $>B4 $@0. 5 6in.s 7 1@. %ngelen MP, 8outers %F, Deutz !% , Does +D, 'c/ols ,M. %ffects of e-ercise on amino acid metabolism in patients *it/ c/ronic obstructi e pulmonary disease. ,m + <espir Crit Care Med $0012 1>1( @?B4@>3. 5 6in.s 7 1B. 6i KP, 'c/*artz <+, 8addell ;D, 9ollo*ay "<, <eid M". '.eletal muscle myocytes undergo protein loss and reacti e o-ygen4mediated !F4." acti ation in response to tumor necrosis factor N. F,'%" + 1BB@2 1$( @A14@@0. 5 6in.s 7 30. Moncada ', 9iggs ,. &/e 64arguinine4nitric o-ide pat/*ay. ! %ngl + Med 1BB12 1$B( $00$4 $01$. 5 6in.s 7 31. "rOne ", Don Fnet/en ,, 'andau F". !itric o-ide and its role in apoptosis. %ur + P/armacol 1BB@2 1?1( $>14$A$. 5 6in.s 7 3$. ,gusti ,=!, Cotes +, 8agner PD. <esponses to e-ercise in lung diseases. %ur <espir Mon 1BBA2 $( 1$4?0 5 6in.s 7 31. Mat/ur <, Co- ;+, :atridge ,, '/ep/ard D&, '/a* <+, &aylor4<obinson 'D. Cerebral bioenergetics in stable c/ronic obstructi e pulmonary disease. ,m + <espir Crit Care Med 1BBB2 1>0( 1BB341BBB. 5 6in.s 7 33. 9olden <+, Pa.ula ;', Mooney P,. ,n immunological model connecting t/e patogInesis of stress, depression and carcinoma. Med 9ypot/eses 1BB@2 ?1( 10B4113. 5 6in.s 7 3?. %sen ,M, "orutc/ ;, ,car M, Pegirmenci ", Faya D, &or.men M, et al. %ffects of smo.ing on endot/elial function and *all t/ic.ness of brac/ial artery. Cir + $0032 @?( A?14A>>. 5 6in.s 7 3>. Funsc/ C, Medford <M. :-idati e stress as a regulator of gene e-pression in t/e Circ <es 1BBB2 @?( A?14A>>. 5 6in.s 7 asculature.

3A. Kasue 9, 9irai !, Mizuno K, 9arada %, ;to/ &, Kos/imura M, et al. 6o*4grade inflammation, t/rombogenicity, and at/erogenic lipid profile in cigarette smo.ers. Cir + $00>2 A0( @4 11. 5 6in.s 7 3@. ,ndres <6, Day MC. Perinatal complications associated *it/ maternal tobacco use. 'emin !eonatol $0002 ?( $114$31. 5 6in.s 7 3B. 'tein C%, Fumaran F, Fall C9, '/a/een ':, :smond C, "ar.er D+. <elation of fetal gro*t/ to adult lung function in sout/ ;ndia . &/ora- 1BBA2 ?1( @B?4@BB. 5 6in.s 7 ?0. 9of/uis 8, de +ongste +C, Mer.us P+F. ,d erse /ealt/ effects of prenatal and postnatal tobacco smo.e e-posure on c/ildren. ,rc Dis C/ild $0012 @@( 10@>410B0. 5 6in.s 7

?1. "enitz 8%, =ould +", Druzin M6. <is. factors for early4onset group " streptococcal sepsis( estimation of odds ratios by critical literature re ie*. Pediatrics 1BBB2 101( eAA. 5 6in.s 7 ?$. ,nderson 9<, Coo. D=. Passi e smo.ing and sudden infant deat/ syndrome( re ie* of t/e epidemiological e idence. &/ora- 1BBA2 ?$( 10014100B. 5 6in.s 7 ?1. Fris P, "oba. M, Friz ". Parental smo.ing, socioeconomic factors, and ris. of in asi e meningococcal disease in c/ildren( a population based case4control study. ,rc/ Dis C/ild $0002 @1( 11A41$1. 5 6in.s 7 ?3. %s.enazi ", Castorina <. ,ssociation of prenatal maternal or postnatal c/ild en ironmental tobacco smo.e e-posure and neurode elopmental and be/a ioural problems in c/ildren. %n iron 9ealt/ Perspect 1BBB2 10A( BB141000. 5 6in.s 7 ??. California %n ironmental Protection ,gency. 9ealt/ effects of e-posure to en ironmental tobacco smo.e. &/e report of t/e California en ironmental agency. 'mo.ing and &obacco control monograp/ 10, !ational Cancer institute, 1BBB. 5 6in.s 7 ?>. U' %n ironmental Protection agency. <espiratory /ealt/ effects of passi e smo.ing( lung cancer and ot/er disordes. &/e report of t/e U' en ironmental protection agency. Monograp/ 3, 1BB1. 5 6in.s 7 ?A. =lantz ',, Parmley 88. Passi e and ,cti e 'mo.ing a problem for adults. Circulation 1BB>2B3(?B>4?B@. 5 6in.s 7 ?@. Cabetian CP, =elernter +, Cubells +F. Functional ariants at CKP$,>( ne* genotyping met/ods, population genetics, and rele ance to studies of tobacco dependence. ,m + Medical =enet $0002 B>( >1@4>3?. 5 6in.s 7 ?B. Pontieri F%, Passarelli F, Calo 6, Caronti ". Functional correlates of t/e nicotine administration( similarity *it/ drugs of abuse. + Mol Med 1BB@2A>(1B14$01. 5 6in.s 7 >0. Po/jalainen &, <innie +:, !agren F, 6e/i.oinen P, ,nttila F, 'y ala/ti %F, 9ietala +. &/e ,1 allele if t/e /uman D$ receptor gene predicts lo* D$ receptor a ailability in /ealt/y olunteers. Mol Psyc/ 1BB@2 1( $?>4$>0. 5 6in.s 7 >1. 'pitz M<, '/i 9, Kang F, 9udmon F', +iang 9, C/amberlain <M, et al. Case4control study of t/e D$ dopamine receptor gene and smo.ing status in lung cancer patients. + !atl Cancer ;nst 1BB@2 B0( 1?@41>1. 5 6in.s 7 >$. 6erman C, Caporaso !%, ,udrain +, Main D, "oyd !<, '/ields P=. ;nteracting effects of t/e serotonin transporter gene and neuroticism in smo.ing practices and nicotine dependence. Mol Psyc/ $0002 ?( 1@B41B$. 5 6in.s 7 >1. =reden +F, Pomerleau :. !icotine4<elated Disorders in Faplan 9 ed Compre/nsi e &e-tboo. of psyc/iatryP;D. "altimore( 8illiams and 8il.ins, > t/ , 1BB?( ABB4@10. 5 6in.s 7 >3. Fauman M,. &rastornos relacionados con sustancias %! D'M4;D4&<, gua de estudio. "arcelona ( Masson2 $001( 101411B. 5 6in.s 7 >?. Marlo* 'P, 'toller +F. 'mo.ing Cessation. <espir Care $0012 3@( 1$1@41$?3. 5 6in.s 7

>>. "lum ,. Pre enciLn de los c#nceres relacionados con el tabaco en c#ncer. De ita D&, 9ellman ', <osenberg ', eds. Madrid ( Panamerica ed. ? a %d. Dol ;, $000( ?3?4???. 5 6in.s 7

Q 2013 Universidad Nacional de Colombia Uni ersidad !acional de Colombia, Ciudad Uni ersitaria Carrera 10 !o. 3?401, "ogot#, D.C. re istaRfmbog)unal.edu.co