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Diagnostic pr\u00e9natal
des maladies g\u00e9n\u00e9tiques
P\u00e9diatrie
B 262 (1re partie)
1723
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50

grossesse lorsque l\u2019affection est \u00ab d\u2019une particuli\u00e8re gravit\u00e9 \u00bb (en fonction de la demande des parents, du cadre des lois de bio\u00e9thique et du contexte familial, psychologique et social) ; de s\u2019assurer qu\u2019il est techni- quement possible de faire, in utero, un diagnostic de certitude ou de forte probabilit\u00e9 en ce qui concerne l\u2019affection recherch\u00e9e ; d\u2019\u00e9valuer le risque d\u2019atteinte f\u0153tale et de le mettre en balance avec le risque li\u00e9 aux pr\u00e9l\u00e8vements ; d\u2019expliquer aux parents les avantages, les inconv\u00e9nients et les limites de chaque analyse et de recueillir leur consentement.

Circonstances d\u2019un diagnostic pr\u00e9natal

Un diagnostic pr\u00e9natal est entrepris dans plusieurs circonstances: soit pour rechercher une aberration chromosomique gr\u00e2ce aux techniques cytog\u00e9n\u00e9tiques ; soit pour identifier une affection h\u00e9r\u00e9ditaire en caract\u00e9ri- sant un g\u00e8ne mut\u00e9 par des analyses de biologie mol\u00e9cu- laire ou en recherchant un d\u00e9ficit enzymatique par des dosages biochimiques ; soit pour visualiser un syndrome g\u00e9n\u00e9tique malformatif \u00e0 l\u2019\u00e9chographie.

Il s\u2019agit donc d\u2019une approche pluridisciplinaire qui fait appel \u00e0 des obst\u00e9triciens, des \u00e9chographistes, des g\u00e9n\u00e9ti- ciens, des biologistes (cytog\u00e9n\u00e9ticiens, biologistes mol\u00e9culaires, biochimistes), des f\u0153topathologistes, des p\u00e9diatres (m\u00e9decins et [ou] chirurgiens) et des psychiatres.

1. Indications du caryotype f\u0153tal
Un caryotype f\u0153tal est indiqu\u00e9 dans plusieurs cas.
\u2022 Le risque chromosomique est connu :

\u2013 un remaniement chromosomique \u00e9quilibr\u00e9 ou une anomalie chromosomique (en mosa\u00efque par exemple) sont retrouv\u00e9s chez l\u2019un des 2 parents ;

\u2013 le couple a d\u00e9j\u00e0 un enfant porteur d\u2019une anomalie
chromosomique de nombre ou de structure ;

\u2013 \u00e0 part, un diagnostic chromosomique de sexe f\u0153tal est fait pour les maladies h\u00e9r\u00e9ditaires li\u00e9es au chromo- some X (le plus souvent, dans ce cas, une analyse mol\u00e9culaire compl\u00e8te les investigations, si le f\u0153tus est du sexe masculin).

\u2022 En l\u2019absence de risque pr\u00e9existant :
\u2013 lorsque l\u2019\u00e2ge maternel est sup\u00e9rieur ou \u00e9gal \u00e0 38 ans ;
\u2013 si un signe d\u2019appel est constat\u00e9 \u00e0 l\u2019\u00e9chographie : au
cours du 1er trimestre, la mesure de la clart\u00e9 nucale est
Indications
Consultation de conseil g\u00e9n\u00e9tique

Les indications d\u2019un diagnostic pr\u00e9natal pour une maladie g\u00e9n\u00e9tique sont retenues lors d\u2019une consultation de conseil g\u00e9n\u00e9tique avant ou au cours de la grossesse. En effet, avant d\u2019entamer cette d\u00e9marche, il est important de d\u00e9terminer son impact en vue d\u2019un traitement efficace et d\u2019une prise en charge pr\u00e9coce de la maladie ou bien d\u2019envisager la possibilit\u00e9 d\u2019une interruption m\u00e9dicale de

Indications, m\u00e9thodes, aspects juridiques et \u00e9thiques
DR Perrine MALZAC, PR Jean-Fran\u00e7ois MATTEI
D\u00e9partement de g\u00e9n\u00e9tique m\u00e9dicale, h\u00f4pital des enfants de la Timone, 13385 Marseille Cedex 5.

\u2022 Un diagnostic pr\u00e9natal est propos\u00e9 aux couples
qui ont un risque \u00e9lev\u00e9 d\u2019avoir un enfant atteint
d\u2019une affection g\u00e9n\u00e9tique grave.
Dans le contexte d\u2019un ant\u00e9c\u00e9dent familial,
ce risque est \u00e9valu\u00e9, avant la grossesse,

au cours d\u2019une consultation de conseil g\u00e9n\u00e9tique.

En l\u2019absence de risque familial connu,
un diagnostic pr\u00e9natal peut \u00eatre envisag\u00e9
en cours de grossesse en raison de signes
d\u2019appel \u00e9chographiques, biologiques
ou d\u2019un \u00e2ge maternel avanc\u00e9.

\u2022 Des techniques de plus en plus performantes
sont aujourd\u2019hui disponibles: \u00e9chographie,
analyses chromosomiques, mol\u00e9culaires
ou biochimiques. La d\u00e9marche de diagnostic
pr\u00e9natal fait donc appel \u00e0 des comp\u00e9tences
vari\u00e9es et n\u00e9cessite une prise en charge
par une \u00e9quipe pluridisciplinaire.

\u2022 En fonction de l\u2019indication, une strat\u00e9gie est
\u00e9tablie, dont les \u00e9tapes, les r\u00e9sultats attendus,
les limites et les incertitudes doivent \u00eatre
d\u00e9taill\u00e9s \u00e0 la femme enceinte.

\u2022 L\u2019\u00e9tablissement de textes l\u00e9gislatifs
et r\u00e9glementaires a \u00e9t\u00e9 n\u00e9cessaire pour faire
face aux nombreux probl\u00e8mes \u00e9thiques

et pratiques soulev\u00e9s et pour assurer un contr\u00f4le
de qualit\u00e9 des analyses.
Points Forts \u00e0 comprendre

utilis\u00e9e comme \u00abtest de d\u00e9pistage \u00bb de la trisomie 21; au cours du 2e ou du 3e trimestre, lorsqu\u2019une anomalie de la morphologie f\u0153tale est observ\u00e9e, le caryotype f\u0153tal est l\u2019un des examens indispensables du bilan materno-f\u0153tal. En effet, environ 10 % des malforma- tions d\u00e9cel\u00e9es \u00e0 l\u2019\u00e9chographie sont associ\u00e9es \u00e0 une anomalie chromosomique ;

\u2013 depuis 1997, un test bas\u00e9 sur le dosage d\u2019au moins 2 marqueurs : l\u2019\u03b1FP (pour\u03b1f\u0153to-prot\u00e9ine) ou l\u2019\u0153striol et la\u03b2hCG (pour\u03b2human chorionic gonadotropin) dans le sang maternel est propos\u00e9, selon un protocole pr\u00e9cis, pour \u00e9valuer le risque de trisomie 21. En g\u00e9n\u00e9ral, la r\u00e9alisation d\u2019un caryotype f\u0153tal est propos\u00e9e chaque fois que le risque estim\u00e9 avec ces marqueurs s\u00e9riques est sup\u00e9rieur \u00e0 1/250.

2. Indications de la biologie mol\u00e9culaire
La plupart des indications de la biologie mol\u00e9culaire
pr\u00e9natale concernent des couples \u00e0 risque.
Au pr\u00e9alable, plusieurs conditions sont n\u00e9cessaires.
\u2022 Le diagnostic pr\u00e9cis de la maladie est connu chez le
cas index.Il a \u00e9t\u00e9 pos\u00e9 sur des crit\u00e8res cliniques, para-
cliniques ou biologiques indiscutables.
\u2022 Le g\u00e8ne impliqu\u00e9 est identifi\u00e9(c\u2019est-\u00e0-dire que sa
s\u00e9quence et [ou] les mutations en cause sont caract\u00e9ris\u00e9es)
ou localis\u00e9 sur le g\u00e9nome.
\u2022 L\u2019\u00e9tude de la mutation en cause ou de marqueurs
li\u00e9s \u00e0 l\u2019affection a \u00e9t\u00e9 faite,dans la famille, avant la
grossesse (ou elle est r\u00e9alisable en urgence).
\u2022 Les couples \u00e0 risque ont \u00e9t\u00e9 reconnusen tenant

compte des donn\u00e9es mol\u00e9culaires, du mode de transmis- sion de l\u2019affection et du degr\u00e9 de parent\u00e9 avec le cas index. Diff\u00e9rentes situations sont envisageables en fonction du mode d\u2019h\u00e9r\u00e9dit\u00e9.

\u2022 En cas de maladies autosomiques r\u00e9cessives,un dia-

gnostic pr\u00e9natal est propos\u00e9 lorsque les 2 parents sont porteurs d\u2019une mutation \u00e0 l\u2019\u00e9tat h\u00e9t\u00e9rozygote. Ces couples ont 25% de risque de transmettre l\u2019affection \u00e0 chaque grossesse.

Il peut s\u2019agir d\u2019un couple ayant d\u00e9j\u00e0 un enfant atteint (par exemple, une maladie m\u00e9tabolique). De plus, dans un couple, l\u2019un peut \u00eatre reconnu comme porteur en raison de son lien de parent\u00e9 avec un sujet atteint et l\u2019autre du fait de la fr\u00e9quence \u00e9lev\u00e9e de la maladie (par exemple, la mucoviscidose dont la fr\u00e9quence est estim\u00e9e \u00e0 1/2 500 en France).

Enfin, un couple d\u2019h\u00e9t\u00e9rozygotes a pu \u00eatre diagnostiqu\u00e9 lors d\u2019un programme de d\u00e9pistage dans une population \u00e0 risque (par exemple, la dr\u00e9panocytose dans des populations originaires d\u2019Afrique sub-saharienne).

\u2022 Dans les maladies r\u00e9cessives li\u00e9es \u00e0 l\u2019X,un diagnostic

pr\u00e9natal est envisag\u00e9 chaque fois que la m\u00e8re est certainement ou probablement conductrice d\u2019apr\u00e8s les donn\u00e9es de l\u2019arbre g\u00e9n\u00e9alogique et (ou) de la biologie mol\u00e9culaire et (ou) des \u00e9tudes biochimiques (dosage des CPK [cr\u00e9atine phosphokinase] dans la myopathie de Duchenne par exemple). Enfin, l\u2019appr\u00e9ciation du risque doit prendre en compte la possibilit\u00e9 d\u2019une mosa\u00efque germinale en cas de n\u00e9omutation.

\u2022 Les affections dominantes li\u00e9es au chromosome X
sont rares.Le syndrome de l\u2019X fragile en est l\u2019exemple
le plus connu.
\u2022 Les maladies autosomiques dominantes sont moins

souvent concern\u00e9es en raison de caract\u00e9ristiques qui rendent le conseil g\u00e9n\u00e9tique et a fortiori les indications de diagnostic pr\u00e9natal difficiles : un ph\u00e9notype plus mod\u00e9r\u00e9 (puisque la maladie permet \u00e0 un sujet atteint de procr\u00e9er) ; une variabilit\u00e9 d\u2019expression intrafamiliale avec parfois un d\u00e9but tardif \u00e0 l\u2019\u00e2ge adulte (comme dans la chor\u00e9e de Huntington) ; de fr\u00e9quentes n\u00e9omutations (comme dans l\u2019achondroplasie).

\u2022 Les maladies \u00e0 h\u00e9r\u00e9dit\u00e9 mitochondrialeposent de
difficiles probl\u00e8mes de diagnostic pr\u00e9natal, qui sont
r\u00e9solus au cas par cas par des \u00e9quipes sp\u00e9cialis\u00e9es.
3. Techniques d\u2019imagerie m\u00e9dicale

Le recours \u00e0 des techniques d\u2019imagerie m\u00e9dicale est indiqu\u00e9 pour le diagnostic pr\u00e9natal de syndromes g\u00e9n\u00e9tiques malformatifs, lorsqu\u2019une \u00e9tude mol\u00e9culaire est impossible (g\u00e8ne inconnu, cas index d\u00e9c\u00e9d\u00e9, h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique).

4. Diagnostic pr\u00e9implantatoire

Le diagnostic pr\u00e9implantatoire est, \u00e0 certains \u00e9gards, consid\u00e9r\u00e9 comme la forme la plus pr\u00e9coce de diagnostic pr\u00e9natal. Le principe est de faire un diagnostic g\u00e9n\u00e9tique sur les zygotes obtenus apr\u00e8s f\u00e9condation in vitro (FIV), \u00e0 partir d\u2019un globule polaire ou d\u2019un blastom\u00e8re pr\u00e9lev\u00e9 par micromanipulation quelques heures apr\u00e8s la f\u00e9con- dation. Seuls les embryons indemnes de l\u2019affection sont transf\u00e9r\u00e9s in utero. Les indications concernent des couples \u00e0 risque g\u00e9n\u00e9tique \u00e9lev\u00e9, essentiellement dans le cadre des maladies h\u00e9r\u00e9ditaires r\u00e9cessives (25 %) ou dominantes (50%) qui ont d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 confront\u00e9s \u00e0 l\u2019affection (enfant atteint, interruptions m\u00e9dicales de grossesse \u00e0 la suite de diagnostics pr\u00e9natals).

M\u00e9thodes
Imagerie m\u00e9dicale
1. \u00c9chographie

\u2022 L\u2019\u00e9chographie est l\u2019examen de choix pour la sur- veillance de la morphologie f\u0153tale et le d\u00e9pistage des malformations visc\u00e9rales.Ses performances sont tr\u00e8s

\u00e9troitement li\u00e9es \u00e0 la qualit\u00e9 de l\u2019op\u00e9rateur. En dehors d\u2019indications particuli\u00e8res, 3 \u00e9chographies sont pr\u00e9co- nis\u00e9es au cours de la grossesse :

\u2013 l\u2019\u00e9chographie de la 12e semaine d\u2019am\u00e9norrh\u00e9e (SA) donne des informations sur le nombre de f\u0153tus et le terme exact de la grossesse. Elle permet de d\u00e9pister des malformations majeures telles que l\u2019anenc\u00e9phalie, les anomalies des membres ou de la paroi abdominale. C\u2019est au cours de cet examen qu\u2019est r\u00e9alis\u00e9e la mesure de la clart\u00e9 nucale, espace physiologique situ\u00e9 entre le rev\u00eatement cutan\u00e9 et les tissus mous, au niveau de la nuque. Un \u00e9largissement de la clart\u00e9 nucale, mesur\u00e9e

DIAGNOSTIC PR\u00c9NATAL DES MALADIES G\u00c9N\u00c9TIQUES
1724LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50

minale. Les risques principaux sont la fausse couche (0,5 \u00e0 1%) et l\u2019\u00e9chec de ponction ou ponction blanche (environ 1 %). Les infections, les h\u00e9morragies ou le d\u00e9collement placentaire sont devenus des complications exceptionnelles.

2. Pr\u00e9l\u00e8vement de villosit\u00e9s choriales
(choriocent\u00e8se, placentocent\u00e8se)

La ponction est effectu\u00e9e par voie transabdominale sous anesth\u00e9sie locale, d\u00e8s la 10e semaine d\u2019am\u00e9norrh\u00e9e. Le risque de fausse couche est de 1 \u00e0 2 %. La qualit\u00e9 du pr\u00e9l\u00e8vement est syst\u00e9matiquement v\u00e9rifi\u00e9e \u00e0 la loupe binoculaire afin de s\u00e9parer le tissu f\u0153tal de la caduque maternelle, et d\u2019\u00e9viter ainsi les probl\u00e8mes de contami- nation maternelle.

3. Ponction de sang f\u0153tal (cordocent\u00e8se)

Ce pr\u00e9l\u00e8vement est fait dans une veine, \u00e0 la base du cordon, \u00e0 partir de la 20e semaine d\u2019am\u00e9norrh\u00e9e. Le risque de fausse couche ou de mort f\u0153tale in utero est \u00e9lev\u00e9 (2 \u00e0 5 %). Il est r\u00e9serv\u00e9 \u00e0 des indications bien pr\u00e9cises et rares : signes d\u2019appel \u00e9chographique tardifs, maladies h\u00e9matologiques identifiables sur le sang f\u0153tal, v\u00e9rification d\u2019anomalies chromosomiques en mosa\u00efque ou confin\u00e9es au placenta. Il est surtout utile dans le cadre des maladies infectieuses.

4. Pr\u00e9l\u00e8vements de tissus f\u0153taux

Il est exceptionnellement indiqu\u00e9 de r\u00e9aliser des biopsies de tissus f\u0153taux: peau (dermatoses), foie (d\u00e9ficits enzymatiques) ou muscle f\u0153tal (myopathies).

Analyses biologiques
1. Techniques de cytog\u00e9n\u00e9tique

Les amniocytes obtenus \u00e0 partir d\u2019un pr\u00e9l\u00e8vement de liquide amniotique sont cultiv\u00e9s pendant 10 \u00e0 15 jours avant la r\u00e9alisation du caryotype. Le r\u00e9sultat d\u2019une \u00e9tude cytog\u00e9n\u00e9tique sur liquide amniotique est obtenu en 2 \u00e0 3 semaines. Le r\u00e9sultat est fiable, le taux de faux n\u00e9gatifs est \u00e9valu\u00e9 \u00e0 moins de 0,01%.

Une technique directe sur les mitoses existant in vivo est possible \u00e0 partir des pr\u00e9l\u00e8vements de tro- phoblastes et permet d\u2019obtenir un r\u00e9sultat rapide (en 24 heures) mais moins fiable (discordances f\u0153to- placentaires).

Le r\u00e9sultat d\u2019un caryotype r\u00e9alis\u00e9 sur sang f\u0153tal est
rendu en 5 \u00e0 7 jours.
\u2022 La majorit\u00e9 des anomalies d\u00e9pist\u00e9es sont les anomalies
chromosomiques de nombre :trisomies 21, 13, 18 et les

anomalies gonosomiques (47XXY ou syndrome de Klinefelter, 45X ou syndrome de Turner, 47XYY, 47XXX). Elles sont parfois pr\u00e9sentes en mosa\u00efque. La d\u00e9couverte d\u2019anomalies gonosomiques, correspondant \u00e0 des ph\u00e9notypes peu s\u00e9v\u00e8res ou mineurs, est une situa- tion toujours tr\u00e8s d\u00e9licate en regard de la d\u00e9cision \u00e0 prendre. Des chromosomes surnum\u00e9raires remani\u00e9s, de pronostic s\u00e9v\u00e8re, sont aussi d\u00e9celables.

minutieusement, est corr\u00e9l\u00e9 \u00e0 une augmentation du risque chromosomique et particuli\u00e8rement de la trisomie 21. Le calcul de risque est \u00e9tabli en tenant compte de la mesure observ\u00e9e et de l\u2019\u00e2ge maternel ;

\u2013 l\u2019\u00e9chographie de la 22e semaine d\u2019am\u00e9norrh\u00e9e (\u00e9cho- graphie morphologique) permet une \u00e9tude pr\u00e9cise de la morphologie externe et interne du f\u0153tus. Elle s\u2019attache \u00e0 analyser attentivement chacun des organes \u00e0 la recherche de malformations, dont beaucoup sont visibles \u00e0 ce stade ;

\u2013 l\u2019\u00e9chographie de la 32e semaine d\u2019am\u00e9norrh\u00e9e permet de retrouver les malformations \u00e0 r\u00e9v\u00e9lation tardive (notamment c\u00e9r\u00e9brales et r\u00e9nales) et d\u2019appr\u00e9cier la croissance f\u0153tale.

\u2022 L\u2019\u00e9chographie tridimensionnellepermet de visualiser
les malformations f\u0153tales, d\u2019en appr\u00e9cier la gravit\u00e9 et
d\u2019adapter la prise en charge chirurgicale.
\u2022 L\u2019\u00e9chographie a un double int\u00e9r\u00eat.Toute anomalie

morphologique (\u00e9largissement de la clart\u00e9 nucale, malfor- mations, retard de croissance intra-ut\u00e9rin, anomalie de la quantit\u00e9 de liquide amniotique : hydramnios ou oligo- amnios) constitue un signe d\u2019appel pour pratiquer un caryotype f\u0153tal. Lorsque le caryotype est normal, il reste, le plus souvent, tr\u00e8s difficile de relier avec certitude un tableau malformatif \u00e0 un diagnostic pr\u00e9cis. Dans des situations \u00e0 risque g\u00e9n\u00e9tique \u00e9lev\u00e9, lorsqu\u2019une \u00e9tude mol\u00e9culaire est impossible, l\u2019\u00e9chographie est parfois le seul examen r\u00e9alisable pour le diagnostic pr\u00e9natal de syndromes polymalformatifs. L\u2019\u00e9chographiste doit alors \u00eatre inform\u00e9 des malformations \u00e0 rechercher, de fa\u00e7on syst\u00e9matique et r\u00e9p\u00e9t\u00e9e, en tenant compte d\u2019une pos- sible variabilit\u00e9 d\u2019expression.

2. Autres techniques
\u2022 L\u2019imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique (IRM) f\u0153tale

est utile notamment pour appr\u00e9cier la gravit\u00e9 de certaines malformations c\u00e9r\u00e9brales (anomalie de la giration, anomalie de structures c\u00e9r\u00e9brales).

\u2022 La radiographie du contenu ut\u00e9rin permet le diagnostic
de certaines anomalies squelettiques (chondrodysplasies).
Techniques de pr\u00e9l\u00e8vements

Ces diff\u00e9rentes techniques permettent d\u2019obtenir des cellules ou tissus d\u2019origines f\u0153tale ou placentaire. Le choix de la technique d\u00e9pend de l\u2019indication, des analyses \u00e0 pratiquer, du risque f\u0153tal li\u00e9 au pr\u00e9l\u00e8vement et de l\u2019\u00e2ge gestationnel. Le but est de favoriser les examens les plus pr\u00e9coces et les moins invasifs, avec des r\u00e9sultats \u00e0 la fois fiables et rapides. Les pr\u00e9l\u00e8vements sont r\u00e9alis\u00e9s par un obst\u00e9tricien entra\u00een\u00e9, sous contr\u00f4le \u00e9chographique, dans des conditions d\u2019asepsie rigoureuses. Si la femme est Rh\u00e9sus n\u00e9gatif, une injection de gammaglobuline anti-D est faite \u00e0 titre pr\u00e9ventif.

1. Ponction de liquide amniotique (amniocent\u00e8se)

Le pr\u00e9l\u00e8vement est pratiqu\u00e9 entre la 15e et la 20e semaine d\u2019am\u00e9norrh\u00e9e. Il consiste en une ponction \u00e0 l\u2019aiguille, effectu\u00e9e sous anesth\u00e9sie locale, par voie transabdo-

P\u00e9diatrie
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LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50

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