Pédiatrie
B 262 (1re partie)
Diagnostic prénatal
des maladies génétiques
Indications, méthodes, aspects juridiques et éthiques
DR Perrine MALZAC, PR Jean-François MATTEI
Département de génétique médicale, hôpital des enfants de la Timone, 13385 Marseille Cedex 5.
Points Forts à comprendre
• Un diagnostic prénatal est proposé aux couples
qui ont un risque élevé d’avoir un enfant atteint
d’une affection génétique grave.
Dans le contexte d’un antécédent familial,
ce risque est évalué, avant la grossesse,
au cours d’une consultation de conseil génétique.
En l’absence de risque familial connu,
un diagnostic prénatal peut être envisagé
en cours de grossesse en raison de signes
d’appel échographiques, biologiques
ou d’un âge maternel avancé.
• Des techniques de plus en plus performantes
sont aujourd’hui disponibles : échographie,
analyses chromosomiques, moléculaires
ou biochimiques. La démarche de diagnostic
prénatal fait donc appel à des compétences
variées et nécessite une prise en charge
par une équipe pluridisciplinaire.
• En fonction de l’indication, une stratégie est
établie, dont les étapes, les résultats attendus,
les limites et les incertitudes doivent être
détaillés à la femme enceinte.
• L’établissement de textes législatifs
et réglementaires a été nécessaire pour faire
face aux nombreux problèmes éthiques
et pratiques soulevés et pour assurer un contrôle
de qualité des analyses.
Indications
Consultation de conseil génétique
Les indications d’un diagnostic prénatal pour une maladie
génétique sont retenues lors d’une consultation de
conseil génétique avant ou au cours de la grossesse. En
effet, avant d’entamer cette démarche, il est important
de déterminer son impact en vue d’un traitement efficace
et d’une prise en charge précoce de la maladie ou bien
d’envisager la possibilité d’une interruption médicale de
grossesse lorsque l’affection est « d’une particulière
gravité » (en fonction de la demande des parents, du
cadre des lois de bioéthique et du contexte familial,
psychologique et social) ; de s’assurer qu’il est techni-
quement possible de faire, in utero, un diagnostic de
certitude ou de forte probabilité en ce qui concerne
l’affection recherchée ; d’évaluer le risque d’atteinte
fœtale et de le mettre en balance avec le risque lié aux
prélèvements ; d’expliquer aux parents les avantages, les
inconvénients et les limites de chaque analyse et de
recueillir leur consentement.
Circonstances d’un diagnostic prénatal
Un diagnostic prénatal est entrepris dans plusieurs
circonstances : soit pour rechercher une aberration
chromosomique grâce aux techniques cytogénétiques ;
soit pour identifier une affection héréditaire en caractéri-
sant un gène muté par des analyses de biologie molécu-
laire ou en recherchant un déficit enzymatique par des
dosages biochimiques ; soit pour visualiser un syndrome
génétique malformatif à l’échographie.
Il s’agit donc d’une approche pluridisciplinaire qui fait
appel à des obstétriciens, des échographistes, des généti-
ciens, des biologistes (cytogénéticiens, biologistes
moléculaires, biochimistes), des fœtopathologistes, des
pédiatres (médecins et [ou] chirurgiens) et des psychiatres.
1. Indications du caryotype fœtal
Un caryotype fœtal est indiqué dans plusieurs cas.
• Le risque chromosomique est connu :
– un remaniement chromosomique équilibré ou une
anomalie chromosomique (en mosaïque par exemple)
sont retrouvés chez l’un des 2 parents ;
– le couple a déjà un enfant porteur d’une anomalie
chromosomique de nombre ou de structure ;
– à part, un diagnostic chromosomique de sexe fœtal est
fait pour les maladies héréditaires liées au chromo-
some X (le plus souvent, dans ce cas, une analyse
moléculaire complète les investigations, si le fœtus est
du sexe masculin).
• En l’absence de risque préexistant :
– lorsque l’âge maternel est supérieur ou égal à 38 ans ;
– si un signe d’appel est constaté à l’échographie : au
cours du 1er trimestre, la mesure de la clarté nucale est
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1723
 DIAGNOSTIC PRÉNATAL DES MALADIES GÉNÉTIQUES
utilisée comme « test de dépistage » de la trisomie 21;
au cours du 2e ou du 3e trimestre, lorsqu’une anomalie
de la morphologie fœtale est observée, le caryotype
fœtal est l’un des examens indispensables du bilan
materno-fœtal. En effet, environ 10 % des malforma-
tions décelées à l’échographie sont associées à une
anomalie chromosomique ;
– depuis 1997, un test basé sur le dosage d’au moins
2 marqueurs : l’αFP (pour αfœto-protéine) ou l’œstriol
et la βhCG (pour β human chorionic gonadotropin)
dans le sang maternel est proposé, selon un protocole
précis, pour évaluer le risque de trisomie 21. En général,
la réalisation d’un caryotype fœtal est proposée
chaque fois que le risque estimé avec ces marqueurs
sériques est supérieur à 1/250.
2. Indications de la biologie moléculaire
La plupart des indications de la biologie moléculaire
prénatale concernent des couples à risque.
Au préalable, plusieurs conditions sont nécessaires.
• Le diagnostic précis de la maladie est connu chez le
cas index. Il a été posé sur des critères cliniques, para-
cliniques ou biologiques indiscutables.
• Le gène impliqué est identifié (c’est-à-dire que sa
séquence et [ou] les mutations en cause sont caractérisées)
ou localisé sur le génome.
• L’étude de la mutation en cause ou de marqueurs
liés à l’affection a été faite, dans la famille, avant la
grossesse (ou elle est réalisable en urgence).
• Les couples à risque ont été reconnus en tenant
compte des données moléculaires, du mode de transmis-
sion de l’affection et du degré de parenté avec le cas index.
Différentes situations sont envisageables en fonction du
mode d’hérédité.
• En cas de maladies autosomiques récessives, un dia-
gnostic prénatal est proposé lorsque les 2 parents sont
porteurs d’une mutation à l’état hétérozygote. Ces
couples ont 25 % de risque de transmettre l’affection à
chaque grossesse.
Il peut s’agir d’un couple ayant déjà un enfant atteint
(par exemple, une maladie métabolique). De plus, dans
un couple, l’un peut être reconnu comme porteur en
raison de son lien de parenté avec un sujet atteint et
l’autre du fait de la fréquence élevée de la maladie (par
exemple, la mucoviscidose dont la fréquence est estimée
à 1/2 500 en France).
Enfin, un couple d’hétérozygotes a pu être diagnostiqué
lors d’un programme de dépistage dans une population
à risque (par exemple, la drépanocytose dans des
populations originaires d’Afrique sub-saharienne).
• Dans les maladies récessives liées à l’X, un diagnostic
prénatal est envisagé chaque fois que la mère est
certainement ou probablement conductrice d’après les
données de l’arbre généalogique et (ou) de la biologie
moléculaire et (ou) des études biochimiques (dosage des
CPK [créatine phosphokinase] dans la myopathie de
Duchenne par exemple). Enfin, l’appréciation du risque
doit prendre en compte la possibilité d’une mosaïque
germinale en cas de néomutation.
1724 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
• Les affections dominantes liées au chromosome X
sont rares. Le syndrome de l’X fragile en est l’exemple
le plus connu.
• Les maladies autosomiques dominantes sont moins
souvent concernées en raison de caractéristiques qui
rendent le conseil génétique et a fortiori les indications
de diagnostic prénatal difficiles : un phénotype plus
modéré (puisque la maladie permet à un sujet atteint de
procréer) ; une variabilité d’expression intrafamiliale
avec parfois un début tardif à l’âge adulte (comme dans
la chorée de Huntington) ; de fréquentes néomutations
(comme dans l’achondroplasie).
• Les maladies à hérédité mitochondriale posent de
difficiles problèmes de diagnostic prénatal, qui sont
résolus au cas par cas par des équipes spécialisées.
3. Techniques d’imagerie médicale
Le recours à des techniques d’imagerie médicale est indiqué
pour le diagnostic prénatal de syndromes génétiques
malformatifs, lorsqu’une étude moléculaire est impossible
(gène inconnu, cas index décédé, hétérogénéité génétique).
4. Diagnostic préimplantatoire
Le diagnostic préimplantatoire est, à certains égards,
considéré comme la forme la plus précoce de diagnostic
prénatal. Le principe est de faire un diagnostic génétique
sur les zygotes obtenus après fécondation in vitro (FIV),
à partir d’un globule polaire ou d’un blastomère prélevé
par micromanipulation quelques heures après la fécon-
dation. Seuls les embryons indemnes de l’affection sont
transférés in utero. Les indications concernent des
couples à risque génétique élevé, essentiellement dans le
cadre des maladies héréditaires récessives (25 %) ou
dominantes (50 %) qui ont déjà été confrontés à l’affection
(enfant atteint, interruptions médicales de grossesse à la
suite de diagnostics prénatals).
Méthodes
Imagerie médicale
1. Échographie
• L’échographie est l’examen de choix pour la sur-
veillance de la morphologie fœtale et le dépistage des
malformations viscérales. Ses performances sont très
étroitement liées à la qualité de l’opérateur. En dehors
d’indications particulières, 3 échographies sont préco-
nisées au cours de la grossesse :
– l’échographie de la 12e semaine d’aménorrhée (SA)
donne des informations sur le nombre de fœtus et le
terme exact de la grossesse. Elle permet de dépister
des malformations majeures telles que l’anencéphalie,
les anomalies des membres ou de la paroi abdominale.
C’est au cours de cet examen qu’est réalisée la mesure
de la clarté nucale, espace physiologique situé entre le
revêtement cutané et les tissus mous, au niveau de la
nuque. Un élargissement de la clarté nucale, mesurée

minutieusement, est corrélé à une augmentation du
risque chromosomique et particulièrement de la
trisomie 21. Le calcul de risque est établi en tenant
compte de la mesure observée et de l’âge maternel ;
– l’échographie de la 22e semaine d’aménorrhée (écho-
graphie morphologique) permet une étude précise de
la morphologie externe et interne du fœtus. Elle
s’attache à analyser attentivement chacun des organes
à la recherche de malformations, dont beaucoup sont
visibles à ce stade ;
– l’échographie de la 32e semaine d’aménorrhée permet
de retrouver les malformations à révélation tardive
(notamment cérébrales et rénales) et d’apprécier la
croissance fœtale.
• L’échographie tridimensionnelle permet de visualiser
les malformations fœtales, d’en apprécier la gravité et
d’adapter la prise en charge chirurgicale.
• L’échographie a un double intérêt. Toute anomalie
morphologique (élargissement de la clarté nucale, malfor-
mations, retard de croissance intra-utérin, anomalie de la
quantité de liquide amniotique : hydramnios ou oligo-
amnios) constitue un signe d’appel pour pratiquer un
caryotype fœtal. Lorsque le caryotype est normal, il
reste, le plus souvent, très difficile de relier avec certitude
un tableau malformatif à un diagnostic précis. Dans des
situations à risque génétique élevé, lorsqu’une étude
moléculaire est impossible, l’échographie est parfois le
seul examen réalisable pour le diagnostic prénatal de
syndromes polymalformatifs. L’échographiste doit alors
être informé des malformations à rechercher, de façon
systématique et répétée, en tenant compte d’une pos-
sible variabilité d’expression.
2. Autres techniques
• L’imagerie par résonance magnétique (IRM) fœtale
est utile notamment pour apprécier la gravité de certaines
malformations cérébrales (anomalie de la giration,
anomalie de structures cérébrales).
• La radiographie du contenu utérin permet le diagnostic
de certaines anomalies squelettiques (chondrodysplasies).
Techniques de prélèvements
Ces différentes techniques permettent d’obtenir des
cellules ou tissus d’origines fœtale ou placentaire. Le
choix de la technique dépend de l’indication, des analyses
à pratiquer, du risque fœtal lié au prélèvement et de
l’âge gestationnel. Le but est de favoriser les examens
les plus précoces et les moins invasifs, avec des résultats
à la fois fiables et rapides. Les prélèvements sont réalisés
par un obstétricien entraîné, sous contrôle échographique,
dans des conditions d’asepsie rigoureuses. Si la femme
est Rhésus négatif, une injection de gammaglobuline
anti-D est faite à titre préventif.
1. Ponction de liquide amniotique (amniocentèse)
Le prélèvement est pratiqué entre la 15e et la 20e semaine
d’aménorrhée. Il consiste en une ponction à l’aiguille,
effectuée sous anesthésie locale, par voie transabdo-
Pédiatrie
minale. Les risques principaux sont la fausse couche
(0,5 à 1 %) et l’échec de ponction ou ponction blanche
(environ 1 %). Les infections, les hémorragies ou le
décollement placentaire sont devenus des complications
exceptionnelles.
2. Prélèvement de villosités choriales
(choriocentèse, placentocentèse)
La ponction est effectuée par voie transabdominale sous
anesthésie locale, dès la 10e semaine d’aménorrhée. Le
risque de fausse couche est de 1 à 2 %. La qualité du
prélèvement est systématiquement vérifiée à la loupe
binoculaire afin de séparer le tissu fœtal de la caduque
maternelle, et d’éviter ainsi les problèmes de contami-
nation maternelle.
3. Ponction de sang fœtal (cordocentèse)
Ce prélèvement est fait dans une veine, à la base du
cordon, à partir de la 20e semaine d’aménorrhée. Le
risque de fausse couche ou de mort fœtale in utero est
élevé (2 à 5 %). Il est réservé à des indications bien
précises et rares : signes d’appel échographique tardifs,
maladies hématologiques identifiables sur le sang fœtal,
vérification d’anomalies chromosomiques en mosaïque
ou confinées au placenta. Il est surtout utile dans le
cadre des maladies infectieuses.
4. Prélèvements de tissus fœtaux
Il est exceptionnellement indiqué de réaliser des
biopsies de tissus fœtaux : peau (dermatoses), foie
(déficits enzymatiques) ou muscle fœtal (myopathies).
Analyses biologiques
1. Techniques de cytogénétique
Les amniocytes obtenus à partir d’un prélèvement
de liquide amniotique sont cultivés pendant 10 à
15 jours avant la réalisation du caryotype. Le résultat
d’une étude cytogénétique sur liquide amniotique est
obtenu en 2 à 3 semaines. Le résultat est fiable, le taux
de faux négatifs est évalué à moins de 0,01 %.
Une technique directe sur les mitoses existant in
vivo est possible à partir des prélèvements de tro-
phoblastes et permet d’obtenir un résultat rapide
(en 24 heures) mais moins fiable (discordances fœto-
placentaires).
Le résultat d’un caryotype réalisé sur sang fœtal est
rendu en 5 à 7 jours.
• La majorité des anomalies dépistées sont les anomalies
chromosomiques de nombre : trisomies 21, 13, 18 et les
anomalies gonosomiques (47XXY ou syndrome de
Klinefelter, 45X ou syndrome de Turner, 47XYY,
47XXX). Elles sont parfois présentes en mosaïque. La
découverte d’anomalies gonosomiques, correspondant à
des phénotypes peu sévères ou mineurs, est une situa-
tion toujours très délicate en regard de la décision à
prendre. Des chromosomes surnuméraires remaniés, de
pronostic sévère, sont aussi décelables.
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1725
 DIAGNOSTIC PRÉNATAL DES MALADIES GÉNÉTIQUES
• De nombreuses anomalies de structure peuvent être
repérées (translocations robertsoniennes ou réciproques,
inversions). Le pronostic dépend de plusieurs arguments :
le remaniement est-il apparemment équilibré ? est-il
hérité ou de novo ? s’accompagne-t-il de signes d’appel
échographiques ? Dans le cas particulier des translo-
cations robertsoniennes, une disomie monoparentale
associée peut avoir des conséquences phénotypiques,
comme lorsque les chromosomes 14 ou 15, soumis à
l’empreinte, sont impliqués.
• Pour certaines indications, telles que la recherche de
microremaniements chromosomiques ou l’analyse de
translocations complexes, il est nécessaire de recourir
à des techniques de cytogénétique moléculaire (hybridation
in situ, HIS) à l’aide de sondes fluorescentes appropriées.
2. Techniques de biologie moléculaire
En pratique, l’ADN est extrait d’un prélèvement de villo-
sités choriales, à la 10e ou 11e semaine d’aménorrhée,
permettant un résultat rapide et une éventuelle interruption
de grossesse précoce.
En fonction de la maladie étudiée et de caractéristiques
génétiques propres à la famille, 2 types d’approches sont
envisageables.
• Le diagnostic moléculaire direct a pour but de recher-
cher, sur l’ADN fœtal, la présence ou l’absence de
mutation(s) précise(s) à l’origine de l’affection et permet
d’en déduire avec certitude si l’enfant est ou non atteint.
La ou les mutations en cause ont été préalablement
identifiées chez le cas index ou les porteurs hétérozygotes
de la famille. Les techniques utilisées sont diverses et
adaptées à chaque cas.
• Le diagnostic moléculaire indirect peut être utilisé
lorsque la mutation ou la séquence du gène en cause
sont encore inconnues. Il repose sur l’étude de marqueurs
polymorphes intra- ou extragéniques. Lorsqu’ils sont
informatifs, il est possible de déterminer quel(s) allèle(s)
supposé(s) normaux ou mutés a (ont) reçu le fœtus et d’en
déduire son statut. Le résultat est rendu avec un certain
degré d’incertitude, lié au risque de recombinaison et
fonction de la distance génétique entre les marqueurs
utilisés et le gène d’intérêt.
Le recours aux méthodes indirectes n’est possible qu’à
certaines conditions : il s’agit d’une forme familiale de
la maladie, le diagnostic a été posé avec certitude chez le
cas index, il n’existe pas d’hétérogénéité génétique, une
étude familiale préalable a permis d’identifier
l’haplotype à risque, le risque de recombinaison est
faible et acceptable.
• La spécificité du diagnostic préimplantatoire réside
dans le fait que l’analyse moléculaire est réalisée à partir
d’une seule cellule pour chaque embryon. À partir de
cette cellule obtenue par micromanipulation, l’ADN est
amplifié par PCR (polymerase chain reaction). Une
mise au point technique est donc indispensable pour
déterminer, au cas par cas, la stratégie moléculaire, rapide
et fiable, à appliquer. En raison d’un risque d’erreur lié,
par exemple, à une contamination par de l’ADN étranger,
1726 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
un diagnostic prénatal de contrôle est toujours préconisé.
Le taux de réussite est de l’ordre de 20 % de grossesses
obtenues à chaque tentative.
3. Techniques biochimiques
• Les marqueurs sériques permettent une évaluation du
risque de trisomie 21 basée sur leur dosage dans le sang
maternel. Ce dosage est proposé à toutes les femmes
enceintes, quel que soit leur âge. La démarche leur est
expliquée préalablement, en précisant les avantages, les
limites et le déroulement du test, notamment la possibilité
d’une amniocentèse secondaire. Elles peuvent ainsi
choisir ou refuser de réaliser cet examen. Les marqueurs
étudiés sont l’αFP ou l’œstriol et la βhCG. Le prélève-
ment est réalisé entre la 15e et la 17e semaine d’amé-
norrhée, âge gestationnel qu’il est important de préciser
exactement, à partir des données échographiques. Un
taux significativement abaissé d’αFP ou d’œstriol non
conjugué est corrélé avec un risque accru de trisomie 21,
de même qu’un taux élevé de βhCG. Selon les proto-
coles, 2 ou 3 marqueurs sont pris en considération. Le
calcul de risque est fait à l’aide d’un logiciel informatique
qui intègre les valeurs des dosages, l’âge maternel et
l’âge gestationnel. Si le risque est supérieur à 1/250, un
caryotype fœtal est proposé à la patiente. Par ailleurs, un
taux d’αFP élevé doit faire rechercher une anomalie de
fermeture du tube neural. Sur l’ensemble des femmes
enceintes testées, 5 % ont un risque supérieur à 1/250.
Dans cette population à risque, une anomalie chromoso-
mique est retrouvée sur le caryotype fœtal dans environ
2 % des cas (valeur prédictive positive) ; 98 % ont donc
un caryotype normal. Le pourcentage de fœtus trisomiques
diagnostiqués par le biais de ces dosages varie entre
60 et 80 % selon les protocoles (sensibilité du test). En
clair, tous les fœtus trisomiques ne sont pas dépistés par
les marqueurs sériques (faux négatifs).
• Les dosages enzymatiques ou de métabolites, réalisés
sur le trophoblaste ou dans le liquide amniotique,
permettent le diagnostic prénatal de diverses maladies
métaboliques héréditaires par déficit enzymatique.
Aspects juridiques et éthiques
Le diagnostic prénatal est un acte médical individuel.
Il doit être accessible pour toutes les femmes qui le
souhaitent. Cependant, il n’est ni obligatoire, ni systéma-
tique. Sa pratique pose de nombreux problèmes éthiques
concernant notamment la conduite à tenir devant une
pathologie fœtale diagnostiquée en cours de grossesse,
soit en raison d’antécédents, soit fortuitement, en fonction
d’examens échographiques ou biologiques. Aussi, il est
apparu indispensable qu’un encadrement législatif et
réglementaire fixe à la fois les objectifs du diagnostic
prénatal et les garanties d’une pratique de qualité.
La loi du 29 juillet 1994 relative, entre autres, au dia-
gnostic prénatal, puis ses décrets d’application ont fixé
des modalités précises d’organisation et des éléments de
contrôle strict.

• Une consultation médicale de conseil génétique doit
précéder les prélèvements en vue d’établir un diagnostic
prénatal. Elle doit évaluer le risque pour l’enfant à
naître d’être atteint d’une maladie d’une particulière gra-
vité, informer la femme enceinte sur les caractéristiques
de cette maladie (moyens de diagnostic, possibilités
thérapeutiques) et sur les risques inhérents aux prélève-
ments. Le médecin délivre alors une attestation signée
certifiant qu’il a correctement informé la patiente, au pra-
ticien effectuant les analyses qui la conservera.
• Afin de garantir la fiabilité des analyses biologiques,
les structures et personnes habilitées à les réaliser sont
nommément reconnues par le ministère de tutelle.
L’agrément est donné pour 5 ans et un rapport d’activité
annuel est demandé.
• Le consentement éclairé de la femme enceinte est
recueilli par écrit. Les résultats des examens biologiques
doivent être expliqués à la patiente par le médecin
prescripteur au cours d’un entretien personnalisé.
• Il existe une éventuelle indication d’interruption de
grossesse s’il y a « une forte probabilité que l’enfant à
naître soit atteint d’une affection d’une particulière
gravité reconnue comme incurable au moment du
diagnostic ». La décision d’interruption de grossesse
appartient aux parents dûment informés sur les résultats
des examens.
• La création, la composition et les conditions d’agré-
ment des centres pluridisciplinaires de diagnostic
prénatal sont fixées par décret. Leur mission est de
donner des avis et conseils, en matière de diagnostic, de
thérapeutique et de pronostic, lorsqu’une affection est
suspectée in utero. Toute indication d’interruption de
grossesse doit être signée par 2 médecins dont l’un
« doit exercer son activité dans un centre de diagnostic
prénatal multidisciplinaire ».
Pédiatrie
Les indications de l’amniocentèse classiques se sont
désormais élargies aux grossesses à risque de trisomie
21 supérieur ou égal à 1/250 après dosage des marqueurs
sériques maternels, dans des conditions bien définies.
Tout récemment, les premiers agréments ont été
délivrés pour assurer les indications du diagnostic pré-
implantoire. ■
Points Forts à retenir
• Avant d’entreprendre le diagnostic prénatal
d’une maladie génétique, les éléments majeurs
à apprécier sont le risque d’atteinte fœtale,
la gravité de l’affection, les possibilités
(ou impossibilités) thérapeutiques et diagnostiques,
ainsi que la demande du couple et plus
particulièrement de la femme enceinte vis-à-vis
de cette affection. En dehors des cas, rares,
où le diagnostic prénatal permet une prise
en charge thérapeutique adaptée, il aboutit
le plus souvent, lorsque le fœtus est atteint,
à une interruption de grossesse toujours très
douloureuse psychologiquement.
• Le diagnostic préimplantatoire, devenu
possible en France, s’il permet d’éviter
l’interruption de grossesse, soulève d’autres
difficultés, notamment en raison du nécessaire
recours à la fécondation in vitro. Ainsi,
au-delà des solutions techniques à mettre
en œuvre, il reste fondamental de replacer
la démarche de diagnostic prénatal dans son
contexte psychologique, sa dimension éthique
et ses implications sociales.
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 1727