Pédiatrie
B 258
Dystrophie musculaire
de Duchenne
Syndrome de l’X fragile
Épidémiologie, génétique, diagnostic
Dr Stéphane PINSON, Pr Henri PLAUCHU
Service de génétique, Hospices civils de Lyon, 1, place de l’Hôpital, 69288 Lyon cedex 02.
UFR, Rth Laennec, Université Claude-Bernard, Lyon I.
DYSTROPHIE MUSCULAIRE
DE DUCHENNE
Points Forts à comprendre
• Cette maladie décrite par Duchenne de Boulogne
à la fin du siècle dernier correspond
à la génopathie musculaire la plus fréquente.
• Elle ne touche que les garçons et appartient,
avec l’X fragile et l’hémophilie, aux trois maladies
génétiques liées au sexe les plus fréquentes.
• Cette dystrophie musculaire est progressivement
évolutive vers la mort avant l’âge adulte.
Épidémiologie
L’incidence de la maladie est de l’ordre de 1/3 500 à
1/4 500 garçons nés vivants. La fréquence de cette maladie
étant stable depuis plus de 30 ans alors que les hommes
malades ne deviennent jamais pères de famille, il faut donc
admettre un taux de mutation élevé pour expliquer le main-
tien du stock de gènes délétés d’une population. L’appari-
tion d’une mutation de novo est en cause pour un tiers des
cas sporadiques. Les mères de ces enfants sont déjà conduc-
trices de la mutation dans deux tiers des cas et sont le plus
souvent asymptomatiques. Les formes familiales, avec
atteinte de plusieurs enfants, ne concernent que 20 à 30 %
des enfants malades, car l’atteinte réduite aux garçons et
les petites fratries limitent l’extériorisation familiale. La
myopathie de Duchenne est une maladie génétique réces-
sive liée au sexe ne touchant que des garçons apparentés
de façon matrilinéaire dans une même famille.
Génétique
L’examen clinique des malades à la naissance ne montre
aucune anomalie apparente : le garçon présente une mobi-
lité et une trophicité normales. Il apprend à marcher sans
retard caractéristique mais lorsqu’il se relève de la posi-
tion accroupie, il doit s’appuyer sur ses genoux pour se
redresser : c’est le signe de Gowers. Il trébuche fréquem-
ment et il garde toujours un appui pour monter les marches
d’escaliers, une à une. L’examen clinique est pauvre et ne
révèle que des masses musculaires diminuées et un peu
fibreuses à la palpation méticuleuse de l’enfant. La signi-
ficative pseudo-hypertrophie des mollets apparaît plus tar-
divement. Lorsque l’on évoque la maladie, la forte éléva-
tion des créatines-kinases musculaires (de 20 à 100 fois les
valeurs normales) oriente fortement vers le diagnostic.
L’électromyogramme permet de confirmer une atteinte
myogène. La biopsie musculaire n’apporte que des élé-
ments indirects de diagnostic de dystrophie musculaire
(atrophie myogène, nécrose, fibrose lipoïdique). L’utilisa-
tion d’anticorps spécifiques anti-dystrophine permet d’être
affirmatif et d’établir un pronostic grave.
Dans la dystrophie de Duchenne, on ne retrouve pas de
marquage par les anticorps puisque la dystrophie est tota-
lement absente de la fibre musculaire, son évolution va se
poursuivre inéluctablement vers l’insuffisance musculaire
des ceintures, avec des variations d’un garçon à l’autre. Les
rétractions tendineuses achiléennes mettent les pieds en
équinisme, un flessum de hanche s’installe et l’enfant prend
ainsi une démarche dandinante « en canard » sur la pointe
des pieds, avec une lordose pour rétablir l’équilibre fragile.
L’atrophie musculaire des quadriceps précipite, en géné-
ral, l’enfant vers le fauteuil roulant entre 8 et 12 ans. Cette
immobilisation accélère l’installation de rétractions irré-
ductibles des membres inférieurs. Le risque d’une scoliose
très évolutive est important, et peut être aggravé par une
obésité intercurrente. La scolarisation devient probléma-
tique, d’autant que l’on retrouve des difficultés intellec-
tuelles chez un tiers des garçons. La prise en charge de ces
patients, psychologiquement lourde, demeure principale-
ment symptomatique comprenant la kinésithérapie pour
lutter contre les rétractions, le traitement précoce chirur-
gical de la scoliose et la prévention des troubles trophiques
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et vasomoteurs. Elle n’empêche pas son extension à la cein-
ture scapulaire qui réduit l’usage des membres supérieurs
du jeune adolescent. C’est l’atteinte du muscle cardiaque
et des muscles respiratoires qui met en jeu le pronostic vital
nécessitant une prise en charge nocturne puis permanente
de l’insuffisance respiratoire.
Pour les mères conductrices, l’inactivation de l’X porteur
de la mutation n’étant jamais totale (courbe de Gauss), il
est possible de retrouver chez ces femmes vectrices une
fibrose du mollet, une petite faiblesse musculaire ou une
augmentation discrète de leur CK (1,5 à 10 fois la normale)
qui doit être considérée comme un indice du statut de trans-
mettrice. Les femmes conductrices ont un risque de 1 sur
2 de transmettre la maladie à leurs futurs garçons.
Le gène responsable a été localisé sur le bras court de l’X,
en Xp21 et a été dénommé DYS en raison de la dystrophie
qu’entraîne son altération. Il comprend 2,3 millions de
paires de bases, soit 1 % du chromosome X et presque
1 p. 1000 du génome. C’est le plus grand gène humain
connu actuellement. Il se compose de 76 exons et est trans-
crit en un ARN de seulement 14 000 bases. L’étude de la
transcription de ce gène a aussi montré qu’il existe un épis-
sage différentiel entraînant la coexistence dans une même
cellule de nombreuses versions de la dystrophine. Leurs
lieux d’action éventuellement spécifiques expliqueraient
les différentes manifestations cliniques, et l’atteinte men-
tale.
Différents types de mutations responsables de la maladie
ont été décrits. Une grande délétion intragénique de plu-
sieurs milliers de paires de bases est retrouvée chez 65 %
des patients. Celle-ci survient essentiellement en certains
« points chauds » du gène facilitant sa recherche. Les autres
mutations du gène (35 %) correspondent à des duplications
ou délétions partielles, des microdélétions de quelques
bases ou des mutations ponctuelles. L’apparition des muta-
tions entraîne deux types d’anomalies : soit elles font appa-
raître un codon stop qui interrompt la synthèse de la pro-
téine, soit elles décalent le cadre de lecture (duplication ou
délétion d’un nombre de bases différent de 3 ou d’un mul-
tiple) et entraînent une perturbation importante de la pro-
téine qui est rapidement dégradée.
La protéine codée, appelée dystrophine, est présente nor-
malement en très faible quantité dans le muscle, mais fait
partie des protéines indispensables du cytosquelette des
myocytes. Son rôle est capital dans l’attachement des fila-
ments d’actine des fibres musculaires à la membrane cyto-
plasmique. La recherche directe des mutations ponctuelles
reste encore du domaine théorique. Mais l’étude haploty-
pique des chromosomes X bénéficie de l’existence de nom-
breux polymorphismes intra- et juxtagéniques permettant
d’utiliser une batterie de sondes microsatellites adaptées à
chaque situation familiale (voir : pour approfondir / 1).
Diagnostic
Le diagnostic positif de la maladie est avant tout clinico-
biologique.
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1. Diagnostic moléculaire
Les méthodes d’étude directe sont entreprises, après un
simple prélèvement sanguin, sur l’ADN lymphocytaire du
garçon atteint, et après consentement éclairé des parents.
Les macrodélétions sont recherchées par PCR et Southern
blot et maintenant à l’aide des microsatellites. Il est envi-
sageable de chercher une délétion chez un fœtus masculin
dans une famille sans garçon atteint survivant. Ce résultat
est toujours limité puisque l’on ne retrouve une mutation
de type délétion que dans 65 % des cas. Mais la recherche
de mutations ponctuelles et des microdélétions n’est pas
actuellement l’objet d’une détection accessible aux clini-
ciens.
2. Diagnostic des conductrices
Lorsqu’un garçon est atteint de façon sporadique dans la
famille, il s’agit d’une mutation « de novo », une fois sur
trois. Dans l’autre situation, la mère est conductrice. Si
aucune délétion n’est trouvée chez le garçon, il n’est pas
possible de conclure sur la réalité du caractère conducteur
de la mère. Devant une forme familiale, une étude molé-
culaire indirecte permet, selon la structure familiale, d’éta-
blir le statut des femmes potentiellement conductrices de
la famille qui le demandent. On identifie l’haplotype de
l’X porteur du gène muté en comparant les haplotypes de
l’X chez les sujets malades et les sujets sains de cette
famille. C’est l’étude de la transmission de l’X « patholo-
gique » dans la famille qui permettra de reconnaître indi-
rectement les vectrices parmi les conductrices possibles.
Si une délétion était trouvée chez un garçon malade, l’étude
directe, sur les deux X de sa mère, de la région de la délé-
tion permet parfois de reconnaître directement les conduc-
trices. Une consultation de conseil génétique est indispen-
sable, avant le début des investigations, afin d’expliquer les
difficultés et les limites de ces examens, et de recueillir la
participation des sujets informatifs de la famille et leur
consentement. La transmission des résultats de l’étude
familiale s’accompagnera de l’explication de la notion de
crossing-over dont la survenue modifie la fiabilité des ana-
lyses. Le diagnostic prénatal, s’il est demandé, devra être
organisé dans les meilleures conditions pour tous.
3. Diagnostic prénatal
Sa réalisation dépend de toute la démarche familiale
décrite, avant la grossesse, afin que les parents possèdent
toutes les informations nécessaires. Si un diagnostic pré-
natal est demandé sans qu’une étude familiale ne soit pos-
sible (garçon malade décédé) ou n’ait été faite, il n’y a pas
d’étude directe fiable possible chez le fœtus masculin
attendu, contrairement à l’hémophilie ou à l’X fragile. La
recherche d’une macrodélétion possible, réalisable sur la
notion d’antécédent très précis, se révèle trop hasardeuse.
Elle est cependant la seule façon d’aider à conserver une
grossesse remise en cause par la décision des parents devant
le risque existant.
4. Diagnostic différentiel
Devant un jeune garçon hypotonique et ayant un taux de
créatine kinase élevé, il faut écarter le diagnostic de myo-

pathie congénitale et penser à une dystrophie musculaire
congénitale à l’aide surtout de la biopsie. Devant un ado-
lescent qui n’évolue pas gravement comme une myopathie
de Duchenne, selon les investigations paracliniques, il fau-
dra penser à une forme allélique de Becker (faible fixation
des anticorps anti-DYS sur le muscle et mutation-délétion
ne compromettant pas la totalité de la fonction du gène
DYS). ■ • La survenue sporadique de la dystrophie
Points Forts à retenir
• La dystrophie musculaire de Duchenne est une
myopathie sévère des ceintures touchant le jeune
garçon et évoluant vers la mort précoce
par l’atteinte cardiorespiratoire.
• La dystrophie musculaire de Duchenne est une
maladie fréquente à transmission récessive liée
à l’X. Le gène DYS responsable est altéré 65 fois
sur 100 par une grande délétion identifiable.
Le reste des mutations correspond à des lésions
moléculaires plus petites qui restent méconnues.
Aucun diagnostic direct n’est alors disponible.
SYNDROME DE L’X FRAGILE
Points Forts à comprendre
• Le syndrome de l’X fragile est défini
par un retard mental lié au chromosome X,
s’accompagnant parfois d’un morphotype
particulier et d’une macro-orchidie.
• La découverte au locus de l’X fragile
d’un nouveau type de mutation dite instable
a permis de localiser le gène en cause : FMR1
(Fragile X Mental Retardation).
Épidémiologie
La maladie de l’X fragile a une incidence estimée à envi-
ron 1/4 000 chez les hommes ; elle est aussi responsable de
retard mental léger à modéré chez la femme avec une inci-
dence estimée à 1/7 000. On peut donc estimer à environ
10 000 le nombre de patients atteints en France. Cette mala-
die correspond à la forme de retard mental héréditaire la
plus fréquente en France.
Pédiatrie
• Comme pour toute maladie liée à l’X,
l’établissement de l’haplotype des X
par les marqueurs moléculaires permet une étude
indirecte des familles. Les données informatives
peuvent permettre l’identification du caractère
conducteur de femmes en âge de procréer.
musculaire de Duchenne chez un garçon pose
la question d’une récurrence familiale puisque
la mère est conductrice avec une probabilité
de 2 sur 3.
• Les familles touchées ne peuvent bénéficier d’un
diagnostic prénatal que si l’étude en génétique
moléculaire est réalisée et est informative.
• Le conseil génétique est l’acte médical
responsable de l’étude familiale, de la transmission
des résultats expliqués, de l’écoute de la demande
de diagnostic prénatal par un couple et de son
éventuelle mise en place avec suivi et soutien.
POUR EN SAVOIR PLUS
Eberhard Passarge. Atlas de poche de Génétique. Paris :
Médecine-Sciences Flammarion, 1995.
Kaplan JC, Delpech M. Biologie moléculaire et médecine,
2e édition. Paris : Médecine-Sciences Flammarion, 1993 :
386-404.
Sémiologie clinique
Classiquement, la définition du syndrome repose sur une
triade de signes cliniques qui ne sont ni spécifiques, ni
constants.
1. Retard mental et signes neuropsychiques
• La déficience intellectuelle est pratiquement constante
mais de gravité variable allant de l’intelligence subnormale
à la débilité profonde, souvent associée à des troubles du
langage.
• Les troubles psychiatriques sont caractérisés par des
troubles du comportement : instabilité psychomotrice ou
« autisme » retrouvé chez la moitié des enfants de moins
de 30 mois.
• Les signes neurologiques sont définis par un retard psy-
chomoteur avec hypotonie, retard d’acquisition de la sta-
tion assise et difficulté à la marche. Mais il peut n’appa-
raître qu’à l’entrée en milieu scolaire. Une comitialité est
retrouvée dans 20 % des cas, parfois maligne.
2. Syndrome dysmorphique de la face
et du crâne
Il permet d’évoquer le diagnostic en donnant à ces sujets
un « air de famille » : un visage allongé (front haut, hypo-
plasie de l’étage moyen) associé à des lèvres épaisses et de
grandes oreilles mal ourlées.
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3. Macro-orchidie post-pubertaire
Elle s’observe dans 80 % des cas. Elle est généralement
importante, supérieure à 30 mL et isolée, sans anomalie
endocrine. Des signes de dysplasie du tissu conjonctif peu-
vent s’associer (hernies).
• Femmes conductrices
Elles ont un morphotype normal mais 40 à 60 % d’entre
elles ont un retard mental, léger, dominé par un retard
du langage.
Génétique de l’X fragile
La fragilité caractéristique de l’X fut individualisée grâce
à l’analyse du caryotype en milieu révélateur pauvre en
acide folique. Le site fragile « FRAX-A » est localisé en
Xq27.3.
1. Défaut moléculaire
Il correspond à l’amplification anormale d’une séquence
instable de trinucléotides CGG localisés dans le premier
exon (non traduit) du gène FMR 1 entraînant l’inactivation
de ce gène. Ce gène code une protéine cytoplasmique asso-
ciée aux ribosomes pouvant lier des ARN. Elle pourrait
jouer un rôle dans la régulation de la traduction de certains
ARN messagers. Ce nouveau type de mutation instable per-
met d’expliquer le mode inhabituel de transmission, avec
augmentation du risque de développer la maladie au cours
des générations successives dans une même famille (phé-
nomène d’anticipation). La taille de l’amplification
influence l’expression phénotypique. L’amplification évo-
lue différemment selon le sexe du parent transmetteur. Chez
le sujet normal, la répétition est polymorphique (n = 6 à 50
CGG). Les mutations complètes correspondent à des
expansions importantes allant de 230 à plus de 1 000 CGG
et sont associées à une méthylation anormale de la répéti-
tion CGG et des séquences d’ADN environnantes. Ces phé-
nomènes entraînent un retard mental chez 100 % des
hommes, et 40 à 60 % des femmes hétérozygotes. Les pré-
mutations sont des expansions intermédiaires (60 à envi-
ron 200 CGG) non méthylées. Elles n’entraînent pas la
maladie mais semblent la « préparer ». Elles sont retrou-
vées chez les hommes « sains » transmetteurs et chez la
majorité des femmes vectrices sans retard mental. On
remarquera la difficulté d’interprétation des zones inter-
médiaires pour lesquelles les connaissances restent incer-
taines (de 50 à 60 CGG et de 200 à 230).
2. Transmission
L’expression de l’anomalie dépend de l’origine parentale
de la transmission.
• Quand le père transmet la séquence, elle est peu modi-
fiée. Un homme normal transmetteur, donc porteur d’une
prémutation, la transmet, inchangée, à toutes ses filles nais-
sant vectrices. Le risque d’avoir des enfants atteints n’ap-
paraîtra qu’à la génération suivante.
• Quand la mère transmet la séquence, on assiste généra-
lement à une augmentation du nombre de répétitions, soit
par augmentation de la taille de la prémutation, soit en pas-
sant d’une prémutation à une mutation complète. Cette der-
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nière éventualité n’est pas obligatoire mais semble surve-
nir avec une probabilité dépendant de la taille de la pré-
mutation. Plus la taille de la prémutation portée par la mère
est importante, plus le risque d’avoir un enfant avec une
mutation complète est grand (une prémutation de grande
taille, 90 CGG et plus par exemple, entraîne un risque de
transformation en mutation complète supérieur à 50 % pour
chaque grossesse avec l’X pathologique).
3. Retard mental léger avec site fragile FRAX-E
Un second site fragile, beaucoup plus rare, FRAX-E a été
récemment décrit chez des familles avec un retard mental
léger. Il est localisé au même endroit (Xq27.3) et présente
le même biais maternel de transmission de l’expansion. Il
est caractérisé par l’existence d’une expansion identique
au niveau d’un gène voisin récemment identifié : FMR2.
Le retard mental est modéré et les filles en général, ne sont
pas atteintes.
Diagnostic de l’X fragile
La découverte de la mutation responsable du syndrome X
fragile a modifié le conseil génétique permettant le dia-
gnostic de la maladie, la détection des personnes à risque
de la transmettre et le diagnostic prénatal en l’absence de
traitement. On utilise, actuellement, l’analyse de l’ADN
afin de faire le diagnostic (prélèvement de sang périphé-
rique, de villosités choriales ou de cellules amniotiques).
Deux stratégies complémentaires peuvent être utilisées :
l’analyse directe de la mutation et l’analyse indirecte par
étude de la transmission de marqueurs polymorphiques liés
au locus X fragile. L’analyse indirecte est nécessaire pour
l’interprétation fine du résultat d’analyse directe, particu-
lièrement en cas de contamination maternelle d’un prélè-
vement de fœtus féminin (voir : pour approfondir / 1).
1. Analyse directe
• La technique de Southern-Blot permet la mise en évi-
dence des mutations et prémutations par analyse de la
migration de l’ADN après l’action d’enzymes de restric-
tion. Elle permet de connaître la taille de l’expansion et son
état de méthylation, mais cette méthylation est absente au
terme gestationnel habituel d’un prélèvement sur villosi-
tés choriales. Les allèles normaux et les petites prémuta-
tions peuvent être analysés par amplification génique
(PCR) de la zone où se trouve la mutation. Cela permet
d’exclure la présence d’une mutation complète par la détec-
tion de l’allèle maternel normal chez un fœtus masculin,
ou de voir une hétérozygotie chez un fœtus féminin (la
connaissance des allèles des parents est indispensable).
2. Analyse indirecte
Elle repose sur la notion de coségrégation entre le gène
muté et des marqueurs génétiques polymorphiques (micro-
satellites) situés au voisinage du locus morbide de l’X fra-
gile (entourant les répétitions CGG). Il s’agit d’une
méthode fiable si la famille est informative, nécessitant peu
d’ADN, et donnant des résultats rapides. Elle permet de
pister le chromosome X muté maternel et de rassurer rapi-
dement quand le fœtus a hérité de l’haplotype maternel
sain. De rares crossing-over sont possibles expliquant un
faux résultat qui doit être vérifié par analyse directe. ■

Points Forts à retenir
La possiblité d’un diagnostic fiable pour l’X
fragile est à mettre au service des familles pour
éviter une récurrence en attendant une thérapie
efficace. Cela oblige à penser à ce diagnostic
devant un retard mental, en particulier chez le
garçon, et a fortiori devant une forme familiale.
POUR APPROFONDIR
1 / Conseil génétique
• La loi de bioéthique du 29 juillet 1994 rend obligatoire la consultation
du conseil génétique avant tout acte de diagnostic prénatal.
• Elle exige qu’une information adaptée à chaque cas et comprenant une
explication des risques et des limites de chaque examen proposé soit déli-
vrée au préalable.
• Et elle oblige, de la part du médecin, de recueillir un consentement écrit
du patient pour lequel est entreprise une étude génétique spécifique.
• Comme c’est souvent le cas pour les maladies génétiques, les progrès
réalisés dans la connaissance du gène apportent actuellement des possi-
bilités diagnostiques avant de déboucher sur une solution thérapeutique.
Pédiatrie
• Cette situation très conflictuelle de la médecine et l’évolution socio-
médicale depuis la loi sur l’interruption volontaire de grossesse de 1975,
ont conduit à une « anti-médecine », le diagnostic prénatal, quand il
conduit à une interruption de grossesse. Celle-ci est alors faite dans le but
de soulager les parents d’une grande souffrance, mais au détriment d’une
vie, c’est une décision éthiquement difficile qui doit être prise directe-
ment avec chaque couple.
• Ce diagnostic ne peut pas être une fin en soi mais n’est qu’une étape
temporaire en attendant le succès de la thérapie génique. Comme tout
défaut génétique « constitutionnel » dû à l’anomalie d’une protéine struc-
turelle, l’espoir thérapeutique repose sur l’utilisation du gène normal,
comme « médicament ». Chaque traitement génétique nécessite l’élabo-
ration d’un vecteur adapté au gène transféré et à son fonctionnement ulté-
rieur. L’immense taille du gène DYS constitue un obstacle majeur à son
intégration dans un vecteur et à son transport vers les cellules atteintes.
POUR EN SAVOIR PLUS
Cossée M, Moutou C, Biancalana V et al. Le syndrome X
fragile est encore méconnu : efficacité du diagnostic
moléculaire chez les proposants avec retard mental. Arch
Pediatr 1997 ; 4 : 227-36.
Forestier F, Schorderet DF. Diagnostics prénatals et bio-
logie moléculaire. Éditions Médicales Internationales,
1997.
Mandel JL, Biancalana V. Diagnostic anténatal du syn-
drome X fragile. Chapitre 5.
Romana SP, Gérard B. Indications de l’analyse des chro-
mosomes et de l’ADN pour le diagnostic des maladies
génétiques. Nouvelle question de l’internat, numéro 261.
Rev Prat (Paris) 1997 ; 47 : 1241-52.
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