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Inhibiteurs de l\u2019enzyme
de conversion de l\u2019angiotensine
771
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
Cardiologie - Pathologie vasculaire
b 374
Syst\u00e8me r\u00e9nine-angiotensine

Le syst\u00e8me r\u00e9nine-angiotensine constitue une cha\u00eene enzy- matique et hormonale, dont le premier maillon est repr\u00e9- sent\u00e9 par la r\u00e9nine, s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e au niveau de l\u2019appareil juxta- glom\u00e9rulaire du rein et lib\u00e9r\u00e9e dans le sang. Cette premi\u00e8re enzyme hydrolyse l\u2019angiotensinog\u00e8ne, produit par le foie et circulant dans le sang, pour donner naissance \u00e0 l\u2019angio- tensine I, d\u00e9capeptide inactif.

La deuxi\u00e8me enzyme cl\u00e9 de ce syst\u00e8me est l\u2019enzyme de conversion de l\u2019angiotensine (ECA), qui poss\u00e8de un double r\u00f4le : celui de \u00ab convertir \u00bb l\u2019angiotensine I en sa forme active, l\u2019angiotensine II (AII), mais \u00e9galement celui de d\u00e9grader la bradykinine aux propri\u00e9t\u00e9s vasorelaxantes. L\u2019enzyme de conversion de l\u2019angiotensine se trouve prin- cipalement \u00e0 la surface des cellules endoth\u00e9liales; c\u2019est une prot\u00e9ine ancr\u00e9e dans la membrane et poss\u00e9dant deux sites actifs. Une certaine quantit\u00e9 de l\u2019enzyme est \u00e9galement lib\u00e9r\u00e9e dans la circulation.

L\u2019angiotensine II agit au niveau de r\u00e9cepteurs sp\u00e9cifiques. Les r\u00e9cepteurs dits AT1 sont les mieux connus, ils sont pr\u00e9- sents au niveau des cellules musculaires lisses des vais- seaux, du myocarde et du cortex surr\u00e9nalien, leur stimula-

Principes et r\u00e8gles d\u2019utilisation
Dr Jean-Christophe EICHER, Pr Jean-\u00c9ric WOLF
Centre de cardiologie clinique et interventionnelle, CHRU Le Bocage, 21034 Dijon cedex

\u2022 L\u2019enzyme de conversion de l\u2019angiotensine est
une enzyme cl\u00e9 du syst\u00e8me r\u00e9nine-angiotensine-
aldost\u00e9rone, permettant la formation de l\u2019hormone
active angiotensine II qui occupe une position
centrale dans les m\u00e9canismes de r\u00e9tention
hydrosod\u00e9e et de vasoconstriction.
\u2022 Le d\u00e9veloppement de m\u00e9dicaments inhibant cette
enzyme a permis d\u2019enrichir les traitements
antihypertenseurs d\u2019une classe m\u00e9dicamenteuse
tr\u00e8s efficace, et surtout de transformer le pronostic
de l\u2019insuffisance cardiaque congestive chronique
et de l\u2019infarctus du myocarde. Ils ont \u00e9galement
un effet protecteur r\u00e9nal dans la n\u00e9phropathie
diab\u00e9tique.
\u2022 Bien tol\u00e9r\u00e9s en r\u00e8gle g\u00e9n\u00e9rale, leurs principaux
effets secondaires sont l\u2019hypotension
et l\u2019insuffisance r\u00e9nale, et leur introduction se doit
d\u2019\u00eatre prudente et progressive, notamment dans
certaines situations \u00e0 risque.

Points Forts \u00e0 comprendre

tion par l\u2019angiotensine II induit une vasoconstriction par lib\u00e9ration du calcium du r\u00e9ticulum endoplasmatique, et une s\u00e9cr\u00e9tion d\u2019aldost\u00e9rone. Quant aux r\u00e9cepteurs AT2, pr\u00e9- sents \u00e9galement au niveau des cellules vasculaires, leur r\u00f4le est encore mal \u00e9lucid\u00e9. L\u2019angiotensine II est donc une puis- sante hormone vasoconstrictrice, agissant de mani\u00e8re directe au niveau des r\u00e9cepteurs ATI, et indirecte en favo- risant la lib\u00e9ration de noradr\u00e9naline au niveau des termi- naisons nerveuses sympathiques. Elle est \u00e9galement res- ponsable d\u2019une r\u00e9tention hydrosod\u00e9e, par l\u2019interm\u00e9diaire de la s\u00e9cr\u00e9tion d\u2019aldost\u00e9rone, et par une stimulation du syst\u00e8me arginine-vasopressine. Enfin, elle poss\u00e8de des pro- pri\u00e9t\u00e9s trophiques induisant la croissance des cellules mus- culaires, elle participe donc probablement au d\u00e9veloppe- ment de l\u2019hypertrophie ventriculaire gauche et vasculaire.

L\u2019aldost\u00e9rone est un min\u00e9ralocortico\u00efde s\u00e9cr\u00e9t\u00e9 par le cor- tex surr\u00e9nalien, les 3 principaux facteurs r\u00e9gissant sa s\u00e9cr\u00e9- tion sont la kali\u00e9mie, l\u2019angiotensine II et l\u2019ACTH. Cette hor- mone agit sur le tubule distal et le tubule collecteur du n\u00e9phron, en favorisant l\u2019excr\u00e9tion du potassium contre une r\u00e9absorption de sodium. Par ailleurs, on lui reconna\u00eet une reponsabilit\u00e9 dans la fibrose interstitielle myocardique et vasculaire qui s\u2019installe au cours de l\u2019hypertension art\u00e9rielle.

Vasodilatation
NO
Prostacycline
Bradykinine
Produits
de d\u00e9gradation
Angiotensinog\u00e8ne
R\u00e9nine
Angiotensine I
Angiotensine II
S\u00e9cr\u00e9tion
d'aldost\u00e9rone
Vasoconstriction
Stimulation
sympathique
R\u00e9tention hydrosod\u00e9e
Augmentation
de la pression art\u00e9rielle
IEC
ECA

NO : monoxyde d'azote
IEC : inhibiteur de l'enzyme de conversion
ECA : enzyme de conversion de l'angiotensine

Syst\u00e8me r\u00e9nine-angiotensine
et actions des inhibiteurs
de l\u2019enzyme de conversion

772LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
INHIBITEURS DE L\u2019ENZYME DE CONVERSION DE L\u2019ANGIOTENSINE
inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion

Les inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion (IEC) de l\u2019an- giotensine II sont utilis\u00e9s depuis la fin des ann\u00e9es 1970. Ils ont d\u2019abord \u00e9t\u00e9 introduits pour traiter l\u2019hypertension art\u00e9- rielle, puis l\u2019insuffisance cardiaque. Plus r\u00e9cemment, on leur a reconnu une utilit\u00e9 dans le postinfarctus, dans la n\u00e9phropathie diab\u00e9tique, et dans l\u2019ath\u00e9roscl\u00e9rose. Le chef de file de cette classe m\u00e9dicamenteuse est le captopril, com- portant un groupement thiol (SH) auquel on a attribu\u00e9 cer- tains effets secondaires ; rapidement, de nouvelles mol\u00e9- cules ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9es, comportant pour la plupart un groupement carboxyle (COOH) \u00e0 la place du groupement thiol, et il en existe actuellement une dizaine.

Indications
Inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion
et hypertension art\u00e9rielle

L\u2019efficacit\u00e9 des inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion dans le traitement de l\u2019hypertension art\u00e9rielle est largement d\u00e9montr\u00e9e. Actuellement, lorsque l\u2019on veut d\u00e9buter un trai- tement antihypertenseur, les recommandations de l\u2019OMS

sont de choisir entre 5 classes m\u00e9dicamenteuses d\u2019effica- cit\u00e9 th\u00e9rapeutique \u00e9quivalente : un\u03b2-bloquant, un diur\u00e9- tique, un inhibiteur calcique, un\u03b1-bloquant, ou un inhibi- teur de l\u2019enzyme de conversion (les 2 premi\u00e8res \u00e9tant cependant les moins co\u00fbteuses et les mieux valid\u00e9es dans le temps).

Les inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion diminuent la
pression art\u00e9rielle par divers m\u00e9canismes .
\u2022 Ils bloquent la formation d\u2019angiotensine II, ce qui
entra\u00eene :
\u2013 un effet vasodilatateur direct ;
\u2013 une diminution de la s\u00e9cr\u00e9tion d\u2019aldost\u00e9rone et donc un
effet natriur\u00e9tique.
\u2022 Ils inhibent la kininase II responsable de la d\u00e9grada-
tion de la bradykinine, ce qui potentialise l\u2019effet vasodi-
latateur de cette mol\u00e9cule, et ils stimulent la s\u00e9cr\u00e9tion de
prostaglandines vasodilatatrices (PGI2 et PGE2).
\u2022 Enfin, ils diminuent la participation du syst\u00e8me nerveux
sympathique dans le contr\u00f4le du tonus vasculaire.

Outre leur efficacit\u00e9 sur la baisse des chiffres tensionnels, et ind\u00e9pendamment de l\u2019importance de cette baisse, ces m\u00e9dicaments ont un effet sur l\u2019hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Chez l\u2019hypertendu, on sait que l\u2019augmen-

Caract\u00e9ristiques des inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion
disponibles sur le march\u00e9
Principe
Noms
Groupe
Indications
Pr\u00e9sentation
Posologie
Voie
actif
commerciaux
chimique
(AMM)
d\u2019\u00e9limination
B\u00e9naz\u00e9pril
Briem
COOH
HTA
cp 5 et 10 mg
10-20 mg
rein
Cibac\u00e8ne
Captopril
Lopril
SH
HTA
cp 25 et 50 mg
50-100 mg
rein
Captolane
Insuff. cardiaque
jusqu\u2019\u00e0 150

post-IDM
n\u00e9phropathie
diab\u00e9tique

Cilazapril
Justor
COOH
HTA
cp 2,5 mg
2,5 mg
rein
\u00c9nalapril
Renitec
COOH
HTA
cp 5 et 20 mg
10-20 mg
rein
Insuff. cardiaque
Fosinopril
Fozitec
Phosphory
HTA
cp 10 et 20 mg
10-20 mg
rein (50 %)
Insuff. cardiaque
foie (50 %)
Lisinopril
Zestril
COOH
HTA
cp 5 et 20 mg
5-20 mg
rein
Prinivil
Insuff. cardiaque
post-IDM
P\u00e9rindopril
Coversyl
COOH
HTA
cp 2 et 4 mg
2-4 mg
rein
Insuff. cardiaque
Quinapril
Acuitel
COOH
HTA
cp 5 et 20 mg
10-20 mg
rein
Korec
Insuff. cardiaque
Ramipril
Triatec
COOH
HTA
gl 1,25-2,5
2,5-5 mg
rein (70 %)
et 5 mg
foie (30 %)
Trandolapril
Odrik
COOH
HTA
gl 0,5 et 2 mg
2 mg
rein (30 %)
Gopten
foie (70 %)
AMM : autorisation de mise sur le march\u00e9 ; HTA : hypertension art\u00e9rielle ; IDM : infarctus du myocarde.
773
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
Cardiologie - Pathologie vasculaire

tation de la masse ventriculaire gauche est le meilleur fac- teur pr\u00e9dictif de la survenue de complications cardiovas- culaires. Cette hypertrophie ventriculaire gauche est au moins en partie li\u00e9e aux effets de l\u2019angiotensine II sur la croissance des cardiomyocytes, ce qui explique la r\u00e9duc- tion tr\u00e8s significative de masse ventriculaire gauche obser- v\u00e9e avec les inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion. Il existe \u00e9galement des arguments pour conf\u00e9rer \u00e0 ces m\u00e9dicaments un r\u00f4le dans la pr\u00e9vention de la fibrose myocardique et coronaire, et dans la diminution de l\u2019\u00e9paisseur des parois art\u00e9rielles.

Inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion
et insuffisance cardiaque

De nombreuses \u00e9tudes ont d\u00e9montr\u00e9 l\u2019int\u00e9r\u00eat majeur de cette classe th\u00e9rapeutique dans le traitement de l\u2019insuffi- sance cardiaque congestive chronique. Il est clairement \u00e9ta- bli que le pronostic de l\u2019insuffisance cardiaque est direc- tement corr\u00e9l\u00e9 au degr\u00e9 d\u2019activation du syst\u00e8me r\u00e9nine-angiotensine et du syst\u00e8me nerveux sympathique. En inhibant la vasoconstriction et la r\u00e9tention hydrosod\u00e9e induite par les syst\u00e8mes neuro-hormonaux, les inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion permettent d\u2019interrompre le cercle vicieux qui p\u00e9rennise l\u2019insuffisance cardiaque.

Ils am\u00e9liorent significativement les param\u00e8tres h\u00e9mody- namiques (pression auriculaire droite, pression art\u00e9rielle pulmonaire, pression capillaire pulmonaire, r\u00e9sistances vasculaires syst\u00e9miques, d\u00e9bit cardiaque), la fonction ven- triculaire gauche (fraction d\u2019\u00e9jection), et les capacit\u00e9s fonc- tionnelles (classe NYHA, dur\u00e9e de l\u2019exercice).

Mais l\u2019int\u00e9r\u00eat majeur de cette classe th\u00e9rapeutique est leur effet sur le pronostic et la survie. Ce sont surtout les essais CONSENSUS et SOLVD qui ont \u00e9tabli de mani\u00e8re \u00e9cla- tante que l\u2019\u00e9nalapril, en association au traitement digitalo- diur\u00e9tique, diminuait la mortalit\u00e9 par rapport au traitement conventionnel seul. D\u2019autres essais avec d\u2019autres inhibi- teurs de l\u2019enzyme de conversion ont montr\u00e9 qu\u2019il s\u2019agis- sait d\u2019un effet de classe non limit\u00e9 au seul \u00e9nalapril. L\u2019ana- lyse des sous-groupes montre que la baisse de mortalit\u00e9

s\u2019effectue essentiellement par un ralentissement de la pro- gression de l\u2019insuffisance cardiaque, bien qu\u2019une tendance \u00e0 la diminution des morts subites, des infarctus et des acci- dents vasculaires c\u00e9r\u00e9braux soit not\u00e9e. L\u2019efficacit\u00e9 des inhi- biteurs de l\u2019enzyme de conversion est d\u2019autant plus pro- nonc\u00e9e que l\u2019alt\u00e9ration de la fonction ventriculaire est plus importante, le b\u00e9n\u00e9fice le plus marqu\u00e9 \u00e9tant observ\u00e9 pour des fractions d\u2019\u00e9jection du ventricule gauche inf\u00e9rieures ou \u00e9gales \u00e0 25 %. Enfin, cette efficacit\u00e9 est d\u00e9montr\u00e9e m\u00eame aux stades asymptomatiques de la maladie : dans la branche dite \u00ab pr\u00e9ventive \u00bb de l\u2019\u00e9tude SOLVD (fraction d\u2019\u00e9jection du ventricule gauche\ue000 35 %, classes 1-2 de la NYHA), l\u2019\u00e9nalapril entra\u00eenait une diminution de 37 % du risque de majoration de l\u2019insuffisance cardiaque, et une diminution de 36 % de celui d\u2019hospitalisation pour insuf- fisance cardiaque (la r\u00e9duction de mortalit\u00e9 n\u2019\u00e9tait pas significative).

Inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion
et postinfarctus

Apr\u00e8s infarctus du myocarde, le ventricule gauche subit des modifications de structure. Ce \u00abremodelage\u00bb ventri- culaire gauche comporte un amincissement pari\u00e9tal au niveau de la zone infarcie, favorisant sa dilatation, ainsi qu\u2019une hypertrophie compensatrice au niveau du tissu sain. Ces m\u00e9canismes, permettant initialement de maintenir le

Contre-indications
des inhibiteurs de l\u2019enzyme
de conversion

Femme enceinte ou allaitant.
Allergie connue (\u0153d\u00e8me de Quincke).
Intol\u00e9rance absolue (toux rebelle et invalidante, aggravation rapide
d\u2019une insuffisance r\u00e9nale).
Pr\u00e9cautions d\u2019emploi
St\u00e9nose bilat\u00e9rale des art\u00e8res r\u00e9nales ou st\u00e9nose sur rein unique.
Insuffisance r\u00e9nale chronique, d\u00e9shydratation, hypotension.
Diur\u00e9tiques, AINS, sels de potassium.
Grandes \u00e9tudes concernant l\u2019utilisation des inhibiteurs de l\u2019enzyme de conversion
dans l\u2019insuffisance cardiaque
\u00c9tude
Classes NYHA
M\u00e9dicament utilis\u00e9
Suivi moyen
R\u00e9duction du
(dose)
risque de mortalit\u00e9
CONSENSUS
IV
\u00c9nalapril
6 mois
27 %
(COoperativeNorthScandinavian
(5 \u00e0 20 mg x 2/j)
ENalapril SUrvival Study)
SOLVD
\u00c9nalapril
(StudiesOfLeftVentricular
(2,5 \u00e0 10 mg x 2/j)
Dysfunction)
patients symptomatiques
II \u00e0 IV
41 mois
16 %
patients asymptomatiques
I \u00e0 II
37 mois
18 %

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