Review Article Sex Differences in Drug Disposition

1. Pengantar Inti dari obat pribadi adalah identifikasi faktor yang mempengaruhi proses penyakit dan terapi [1,2]. Akibatnya, karakteristik farmakokinetik dan farmakodinamik obat dalam populasi yang beragam sangat penting dalam meningkatkan efektivitas terapi dan meminimalkan efek samping [3]. Bagi sebuah obat untuk bekerja, perlu untuk mencapai dan mempertahankan konsentrasi obat minimal di organ target. Melebihi konsentrasi yang efektif akan meningkatkan risiko efek samping. Oleh karena itu, konsentrasi obat harus dipertahankan pada kisaran terapeutik. Banyak faktor yang mempengaruhi konsentrasi obat dalam sirkulasi, serta konsentrasi di lokasi aksi, dan menentukan hasil yang dihasilkan [4]. Jenis kelamin, khususnya, dapat mempengaruhi bagaimana tubuh menangani obat serta apa yang obat lakukan untuk tubuh. Makalah ini, yang meneliti perbedaan jenis kelamin dalam farmakokinetik dan farmakodinamik, merupakan update pengetahuan saat ini tentang topik ini dan mencakup literatur yang diterbitkan sampai Oktober 2010 [5]. Kata kunci yang digunakan adalah: seks / perbedaan gender, farmakokinetik, farmakodinamik, kejadian efek samping obat, dan perbedaan jenis kelamin dalam metabolisme obat / eliminasi. Semua naskah terakhir berkaitan dengan publikasi mengenai manusia saja, ditulis dan diterbitkan dalam bahasa Inggris. 1.1. Perbedaan jender Vs Perbedaan jenis kelamin. Gender, sebuah konstruksi sosial, yang dinyatakan dalam maskulinitas dan feminitas. Hal ini didefinisikan oleh cara orang melihat dirinya sendiri dan bagaimana mereka mengharapkan orang lain untuk berperilaku. Jender sangat ditentukan oleh budaya. Perbedaan jenis kelamin dihasilkan dari klasifikasi organisme berdasarkan komposisi genetik serta organ reproduksi dan fungsi [6]. Pria dan wanita berbeda dalam respon terhadap terapi obat dan eksposur pekerjaan, akibat dari perbedaan dalam berat badan, tinggi badan, luas permukaan tubuh, air tubuh total, dan jumlah air ekstraseluler dan intraseluler. Farmakokinetik dan farmakodinamik juga disebabkan oleh perbedaan yang terlihat antara jantan dan betina [5, 7-9]. 1.2. Latar Belakang Umum. Sejak farmakokinetik, farmakodinamik, dan tanggapan selama uji klinis berbeda antara pria dan wanita, peraturan dan bimbingan US FDA digunakan untuk memastikan bahwa kedua jenis kelamin terwakili dalam semua tahap uji klinis dan produk medis ditandai untuk memperingatkan dokter dan pasien akan respon obat terhadap jenis kelamin. Pada tahun 1999, National Institutes of Health menerbitkan "Agenda untuk Penelitian Kesehatan Perempuan untuk Abad 21," menyimpulkan bahwa seks-terkait perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik harus dikaji lebih lanjut. Dalam upaya untuk mengatasi kesenjangan dalam pengetahuan mengenai kerja obat pada wanita, lebih banyak perempuan yang sekarang termasuk dalam uji klinis. Laporan NIH Biennial dari Direktur tahun 2006-2007 melaporkan bahwa pada tahun 2006, dari 624 luar

sekolah dan intramural fase protokol penelitian klinis III (499.430 peserta), 63% adalah perempuan [10, 11]. Lebih banyak perhatian saat ini sedang ditarik menuju cara-cara di mana terapi klinis dapat disesuaikan menurut jenis kelamin, usia, berat badan, dan genotipe untuk menghasilkan hasil terbaik [12] 2. Perbedaan Seks pada efek samping (obat) Sistem pelaporan efek samping FDA (AERS) adalah database sukarela dari efek samping. Berdasarkan analisis data AERS dan sumber data lainnya, perempuan mengalami lebih banyak efek samping daripada laki-laki, dan secara umum, ini efek samping bersifat lebih serius [13-17]. Kantor Akuntansi Umum AS (GAO) terakhir menarik sepuluh obat dari pasar selama periode 1 Januari 1997 hingga Desember 2000; delapan dari sepuluh ditarik karena resiko efek samping lebih besar pada wanita [18]. Seks terkait perbedaan dalam frekuensi pelaporan efek samping mungkin karena faktor farmakokinetik atau farmakodinamik, polifarmasi, atau perbedaan dalam melaporkan pola [19] (Tabel 1). Wanita umumnya lebih kecil dan memiliki komposisi tubuh yang berbeda dari pria, dosis yang dianjurkan dapat mengakibatkan konsentrasi obat yang lebih tinggi atau area di bawah kurva waktu konsentrasi (AUC) pada wanita karena obat memiliki klierens yang lebih rendah dan volume distribusi yang lebih kecil (Vd) [20]. Atau, faktor farmakodinamik dapat meningkatkan sensitivitas perempuan untuk obat tertentu [21]. Dalam hal ini, konsentrasi obat bebas dan obat terikat akan sama pada pria dan wanita, tetapi wanita akan merespon lebih besar atau lebih kecil. Hal ini juga mungkin bahwa perbedaan seks antara laki-laki dan perempuan sama dalam efek samping, tetapi bahwa wanita mengalami kejadian yang lebih parah. Penjelasan lain yang masuk akal mungkin dikaitkan dengan pola resep, wanita menelan obat lebih banyak daripada pria, meningkatkan risiko efek samping dari obat-obat interaksi.

3. Perbedaan Seks pada Farmakokinetik 3.1. Penyerapan Obat dan Bioavailabilitas. penyerapan Obat dan bioavailabilitas dipengaruhi oleh faktor-obat dan rute spesifik (oral, dermal, dubur, vagina, intramuskular, intravena, intra-arteri, intratekal, dan intraperitoneal). Rute penyerapan terjadi di seluruh permukaan tubuh, seperti saluran pencernaan, saluran pernapasan, atau kulit, yang berbeda pada pria dan wanita. Misalnya, penyerapan obat terjadi di lokasi yang berbeda di seluruh saluran pencernaan, dan tingkat penyerapan dipengaruhi oleh waktu transit usus, kelarutan lipid dari agen, pH di lokasi penyerapan, dan ionisasi dan berat molekul dari agen [5] . waktu transit berbeda secara signifikan pada pria dan wanita, dengan rata-rata waktu transit lebih pendek pada pria (44,8 jam) dibandingkan pada wanita (91,7 jam) [22]. Sementara konsumsi serat menurunkan waktu transit, transit pada usus perempuan biasannya lebih lama [22]. Perbedaan jenis kelamin juga ada pada komposisi asam empedu, yang dapat mempengaruhi kelarutan berbagai obat. Pria memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari asam kolat, sedangkan wanita memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari asam chenodeoxycholic [23].

Peneliti lain telah dimanfaatkan multidrug koktail untuk menilai ketersediaan hayati dan metabolisme di seluruh usia dan jenis kelamin [25]. Keuntungan dari pendekatan ini adalah kemampuan untuk fenotipe beberapa sitokrom P450 (CYP) enzim termasuk CYP1A2,, 2C19 2D6, 2E1, dan 3A4 (meskipun perbedaan dalam metabolisme usus dan hati dan transportasi dapat menyulitkan interpretasi data). Dengan menggunakan pendekatan ini, para peneliti menyarankan bahwa kegiatan CYPs 2C19,, 2D6 dan 3A4 yang setara dan bahwa kegiatan CYPs 1A2 dan 2E1 yang menurun pada wanita dibandingkan pada pria. Namun, dengan menggunakan baik ditandai sampel hati manusia, kelompok lain peneliti mengamati ~ 2 kali lipat lebih besar hati CYP3A4 aktivitas pada wanita, menunjukkan perbedaan jenis kelamin dalam metabolisme lulus pertama dan bioavailabilitas [26]. Analisis 24 studi dari CYP3A4 substrat mengamati bahwa izin lebih besar pada wanita dibandingkan pria selama 15 substrat (60%) [27]. Data ini berbeda menunjukkan bahwa seks perbedaan dalam penyerapan dan bioavailabilitas masih belum terselesaikan. Selain perbedaan seks di bioavailabilitas, penting untuk mempertimbangkan bahwa makanan interaksi (misalnya, jus jeruk), motilitas usus dan waktu transit, pH usus, sekresi empedu dan flora usus, sirkulasi enterohepatik dan kontrasepsi oral diferensial dapat mempengaruhi ketersediaan hayati dari narkoba pada pria dan wanita [28, 29]. Sebagai contoh, baru-baru ini mengamati bahwa glikol polietilen meningkatkan bioavailabilitas ranitidine pada pria dan wanita menurun dalam [30]. Perbedaan jenis kelamin bioavailabilitas Siklosporin A juga telah diamati setelah makan kaya lemak: bioavailabilitas menurun pada wanita dan bioavailabilitas meningkat pada laki-laki [31]. Telah dihipotesiskan bahwa, karena perbedaan kadar lemak subkutan, bioavailabilitas obat transdermal diberikan berbeda pada wanita [32]. Selain itu, perempuan memiliki lebih respiratoryminute ventilasi dan volume tidal rendah, yang dapat mengakibatkan penurunan konsumsi obat aerosol inhalasi, seperti ribavirin dan siklosporin, walaupun hanya data terbatas yang tersedia sejauh ini [23, 33]. Tabel 1: Disarankan alasan untuk perbedaan jenis kelamin dalam pelaporan adverse event. Alasan perbedan jenis kelamin Wanita penggunaanya overdosis Alasan farmakologis Farmakokinetik Faktor farmakologis Perbedaan jenis kelamin pada volume distribusi Perbedaan jenis kelamin dalam mengikat protein obat Perbedaan jenis kelamin pada transportasi, fase 1, fase 2 dan metabolisme Perbedaan jenis kelamin pada target obat (i) jumlah reseptor (ii) reseptor pengikat (iii) transduksi sinyal setelah mengikat reseptor. Obat-obat diinduksi perubahan farmakokinetik

Wanita lebih sensitif

Farmakodinamik

Wanita diresepkan berbagai macam obat

Interaksi obat-obat

farmakodinamik 3.1.1. Lambung dan Enzim hepatik. Bagian penting dari bioavailabilitas termasuk enzim lambung dan hati dan protein transportasi yang obat oral berinteraksi dengan sebelum mencapai sirkulasi sistemik [34, 35]. Lambung dan hati enzim dan transporter mengubah seluruh program pembangunan, membentuk dasar untuk perbedaan jenis kelamin [36]. Proses metabolisme dan transportasi sangat penting untuk keberhasilan atau kegagalan obat yang dikembangkan untuk penggunaan oral [35]. Obat oral sukses adalah larut, permeabel, dan buruk dimetabolisme oleh enzim usus dan hati. Misalnya, bioavailabilitas alkohol lebih besar pada wanita dibandingkan pria, dengan Cmaks dan AUC yang lebih besar. Ini dapat sebagian berasal perbedaan aktivitas alkohol dehidrogenase Vd dan lambung [37]. 3.1.2. Transportasi Protein. Protein transportasi memainkan peran penting dalam mengangkut obat masuk dan keluar dari semua sel dan akibatnya terlibat dalam ekskresi urin hepatobilier dan [34]. Jaringan distribusi dan eliminasi jalur, serta efikasi dan toksisitas obat, dijelaskan dalam banyak kasus oleh protein transportasi. Salah satu contoh menarik adalah neurotoksisitas paclitaxel, yang tampaknya tergantung pada variasi fenotipik dan genotipik pada CYP3A4 / 5, serta protein transpor (OATP 1B1 / 3 dan PGP), yang bervariasi dengan seks [38]. Variabilitas dalam ekspresi usus protein transportasi dapat mengakibatkan perbedaan jenis kelamin dalam konsentrasi obat dalam plasma. Sebagai contoh, pglikoprotein (PGP), sebuah membran protein transporter triphosphatase adenosin ditemukan dalam konsentrasi tinggi di enterosit dari usus kecil, dikode oleh themultidrug transporter-1 gen resistensi (MDR1) dinyatakan dalam usus manusia, hati dan jaringan lainnya [39]. PGP, dinyatakan dalam jumlah yang lebih banyak pada laki-laki, telah terbukti mengurangi konsentrasi intraselular obat-obatan tertentu di usus dengan mengangkut mereka keluar dari enterosit dan kembali ke lumen usus. Hasil mekanisme ini dalam obat yang berulang kali terkena usus obat-enzim metabolisme [23, 40]. Hormon seks sintetis dan endogen telah terbukti untuk mengatur ekspresi PGP dan menghambat fungsi PGP pada dinding usus, meningkatkan penyerapan obat [41]. Transporter serap seperti H + / transporter anion organik dan ditripeptide mengangkut polipeptida (OATP) memfasilitasi penyerapan obat, sementara transporter penghabisan seperti PGP kadang-kadang bekerja sebagai hambatan penyerapan obat [42]. Perbedaan jenis kelamin juga dipamerkan oleh serotonin 5 - HT1A reseptor serotonin dan transporter (5-HTT), yang merupakan target untuk selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), obat psikotropika yang digunakan dalam pengobatan depresi, kecemasan, dan kepribadian disorders.Women telah secara signifikan lebih tinggi 5-HT1A reseptor dan bawah 5-HTT potensi mengikat seluruh daerah otak kortikal dan subkortikal dan menunjukkan korelasi positif antara 5-HT1A reseptor dan 5-HTT potensi mengikat bagi hippocampus. Jadi, seks perbedaan dalam 5-HT1A reseptor dan 5-HTT potensi mengikat dapat mengakibatkan perbedaan biologis dalam sistem serotonin, sehingga berkontribusi untuk perbedaan jenis kelamin dalam prevalensi gangguan kejiwaan seperti depresi dan kecemasan [43]. 3.1.3. Enterohepatic dan Penanganan Ginjal Obat atau Metabolit. Cairan lambung umumnya lebih asam daripada perempuan pada laki-laki (pH 1,92 vs pH 2,59), dan aliran

basal dan maksimal cairan lambung dan sekresi asam keduanya tinggi inmen [44]. Mengurangi hasil pH dalam penurunan penyerapan asam lemah dan penyerapan peningkatan basa lemah. Penyerapan antidepresan, yang sebagian besar merupakan basa lemah, sangat meningkat pada wanita, lebih ditingkatkan dengan tingkat lebih lambat dari pengosongan lambung dan waktu transit usus berkepanjangan [45]. Ginjal bertanggung jawab atas pemeliharaan air / elektrolit keseimbangan, sintesis, metabolisme, dan sekresi hormon, dan ekskresi produk-produk limbah dari metabolisme serta obat yang paling dan xenobiotik. The ginjal manusia menunjukkan perbedaan yang berhubungan dengan seks dalam subunit dari glutathione-S-transferase isoenzyme [46]. Besi juga memiliki perbedaan yang signifikan antara pria dan wanita dalam penyerapan gastrointestinal. Pada laki-laki remaja dan perempuan, telah menunjukkan bahwa 45% dari besi tertelan dimasukkan ke dalam eritrosit oleh perempuan dibandingkan dengan 35% pada laki-laki (besi diatur permukaan determinan -0,78) [47, 48]. 3.2. Distribusi. Setelah diserap dan dalam sirkulasi, obat yang paling mengikat protein plasma. Distribusi merupakan fungsi dari beberapa karakteristik komposisi fisiologis dan tubuh. Perbedaan jenis kelamin dalam parameter dapat menjelaskan perbedaan dalam konsentrasi obat di situs target dan menghasilkan respon yang berbeda-beda. Namun, perbedaan dalam protein mengikat antara pria dan wanita umumnya jarang terjadi, dan masih ada hubungan meyakinkan antara protein-pengikat perbedaan dan seks-spesifik ADR, dengan pengecualian lignocaine dan diazepam [48]. Rata-rata, tubuh air total, air ekstraselular, air intraseluler, total volume darah, volume plasma, dan volume sel darah merah lebih besar untuk laki-laki. Oleh karena itu, jika seorang pria rata-rata dan rata-rata seorang wanita yang terkena dosis yang sama dari obat watersoluble, Vd akan meningkat dalam diri manusia, sehingga mengurangi konsentrasi obat. Untuk lipid-larut obat, umumnya ada suatu peningkatan Vd pada wanita. Alkohol, obat larut dalam air, memiliki Vd yang lebih kecil pada wanita dibandingkan pria, memproduksi Cmaks lebih tinggi pada wanita [49]. Nilai-nilai Vd dari salbutamol (albuterol) dan ofloksasin telah terbukti secara signifikan lebih besar pada laki-laki, kemungkinan besar karena perbedaan jenis kelamin dalam massa tubuh tanpa lemak [50]. Rekening hati untuk persentase yang lebih besar dari massa tubuh tanpa lemak pada wanita dibandingkan dengan laki-laki. Saat ini diyakini bahwa livermass lebih besar dan lebih kecil VD diamati dalam rekening wanita untuk tingkat yang lebih cepat dari penghapusan alkohol dari darah [51]. Perbedaan jenis kelamin dalam distribusi darah dan aliran darah regional juga dapat berdampak farmakokinetik. Secara umum, nilai referensi untuk aliran darah istirahat untuk organ dan jaringan selama 35 tahun laki-laki dan perempuan menunjukkan perbedaan yang signifikan sebagai persentase dari cardiac output. Misalnya, aliran darah ke otot rangka lebih besar untuk pria dan jaringan adiposa lebih besar bagi perempuan. Perbedaan ini mungkin mencerminkan perbedaan sexbased dalam persentase dari total massa tubuh yang diwakili oleh masing-masing jaringan [52]. Distribusi darah juga akan berdampak tingkat clearance. Wanita menunjukkan penurunan tingkat aliran darah hati yang, meskipun jumlah CYP3A4 lebih tinggi dan aktivitas, dapat mengakibatkan klirens obat yang lebih rendah [45].

Mengikat protein utama untuk berbagai obat dalam plasma albumin, 1-asam glikoprotein (AAG), dan globulin . AAG tingkat dan AAG glycosylations bervariasi dalam hubungan dengan estrogen endogen dan eksogen, merangsang glikosilasi hati dari protein dan dengan demikian menurunkan tingkat plasma AAG. Konsentrasi Albumin tidak konsisten bervariasi berdasarkan jenis kelamin [53]. Estrogen juga meningkatkan kadar serummengikat globulin (sex hormone-binding globulin-, kortikosteroid-binding globulin, dan tiroksin-binding globulin) [54]. Seks terkait perbedaan dalam mengikat plasma senyawa tertentu tercantum pada Tabel 2. Variasi tingkat plasma mengikat dapat mengubah fraksi (aktif) bebas dari narkoba. Pemantauan obat terapeutik adalah pengukuran obat tertentu untuk mempertahankan konsentrasi obat yang relatif konstan beredar. Obat yang dipantau cenderung memiliki "berbagai terapi" sempit-jumlah obat yang dibutuhkan untuk menjadi efektif tidak jauh dari jumlah yang menyebabkan efek samping yang signifikan dan / atau tanda-tanda toksisitas. Mempertahankan konsentrasi obat dalam kisaran terapeutik tidak sesederhana memberikan dosis standar obat. Seringkali, jika kenaikan fraksi gratis, ada pergeseran dari obat ke jaringan / target atau izin yang lebih tinggi resultan, dengan konsentrasi total tidak berubah, misalnya, phenytoin. 3.2.1. Tubuh Komposisi. Lemak tubuh sebagai persentase dari total berat badan lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria dan meningkat pada usia di kedua jenis kelamin [55]. Nilai total dari lemak adalah 13,5 kg dalam laki-laki dewasa dan 16,5 referensi kg untuk wanita dewasa referensi [56]. Proporsi yang lebih besar dari lemak tubuh pada wanita dapat meningkatkan beban tubuh lipidsoluble, toxicants perlahan dimetabolisme. Perbedaan lemak tubuh dan aliran darah organ pada wanita telah terlibat dalam timbulnya tindakan lebih cepat dan durasi berkepanjangan blokade neuromuskuler pada wanita (misalnya, vecuronium dan rocuronium) [57,58]. Perbedaan dalam konten lemak tubuh dan dalam mengikat protein bertanggung jawab untuk berhubungan dengan seks perbedaan farmakokinetik dalam distribusi diazepam (fraksi bebas: pada wanita 1,67% dibandingkan 1,46% pada laki-laki). Wanita telah terbukti memiliki Vd lebih besar dibandingkan laki-laki (Vd = 1,87 berbanding 1,34 L / kg) [59]. Beberapa studi telah mengamati bahwa ketika dosis dikoreksi dengan berat badan, beberapa perbedaan jenis kelamin terlihat pada farmakokinetik menghilang [20]. Hal ini menunjukkan berat badan (dan dengan kesimpulan, komposisi) mungkin bertanggung jawab untuk beberapa perbedaan terlihat pada disposisi obat. Sebuah studi baru-baru ini meneliti konsentrasi plasma dari klindamisin antibiotik dalam dua puluh empat subjek laki-laki dan perempuan. Konsentrasi plasma yang lebih tinggi terlihat pada wanita. Namun, ketika dosis mg 600 dinormalisasi dengan berat badan individu, konsentrasi plasma antara laki-laki dan perempuan sebanding [60]. Aliskirin, penghambat renin antihipertensi, serta flukonazol, obat antijamur, keduanya tampaknya memerlukan penyesuaian dosis berdasarkan berat badan [61, 62]. Selanjutnya, farmakokinetik citalopram tidak menampilkan perbedaan antara pria dan wanita ketika disesuaikan dengan berat dosis dan tubuh [63].

3.2.2. Keluaran jantung. Cardiac output dan distribusi regional aliran penting untuk disposisi obat. Cardiac output umumnya standar dan dilaporkan sebagai indeks jantung, yang sama untuk kedua jenis kelamin antara 18 dan 44 tahun. Distribusi curah jantung, atau aliran darah regional, mirip untuk pria dan wanita untuk beberapa organ (adrenal 0,3%, 5% tulang, otak 12%, paru-paru 2,5%, 5% kulit, dan tiroid 1,5%, dilaporkan sebagai persen cardiac output) dan berbeda untuk orang lain (adiposa: laki-laki = 5%, perempuan = 8,5%; hati: lakilaki = 4%, perempuan = 5%, ginjal: laki-laki = 19%, perempuan = 17%; hati: laki-laki = 25% , perempuan = 27%, otot: laki-laki = 17%, perempuan = 12%), mencerminkan berdasarkan jenis kelamin perbedaan komposisi tubuh [64]. 3.3. Obat Metabolisme. Obat metabolisme (biotransformasi) terjadi terutama di hati, serta di situs extrahepatic seperti saluran usus, paru-paru, ginjal, dan kulit. Hepatosit dan selsel usus mengekspresikan tingkat signifikan CYP3A dan II fase enzim seperti difosfat uridin glucoronosyltransferase (UGT), yang secara signifikan dapat memberikan kontribusi pada metabolisme lulus pertama obat oral banyak (lihat pembahasan di atas pada bioavailabilitas). Lipid kelarutan, mengikat protein, dosis, dan rute dari eksposur semua mempengaruhi laju biotransformasi. Meskipun variasi yang besar dalam metabolisme obat antar individu, koreksi untuk tinggi, berat badan, luas permukaan, dan komposisi tubuh menghilangkan beberapa tapi tidak semua "sexdependent" perbedaan. Namun, seks yang tergantung perbedaan dalam biotransformasi telah diamati untuk obat-obatan seperti nikotin, chlordiazepoxide, flurazepam, aspirin (asam asetilsalisilat), dan heparin [65-69]. 3.3.1. Sitokrom P450 (CYP) Group. Enzim utama yang terlibat dalam metabolisme obat milik CYPs. Ini adalah keluarga besar enzim terkait bertempat di retikulum endoplasma halus sel. Sementara enzim CYP dibahas dalam makalah ini semuanya dikode oleh kromosom autosomal, adalah mungkin bahwa seks-terkait perbedaan dalam farmakokinetik timbul dari variasi dalam regulasi ekspresi dan aktivitas enzim CYP melalui pengaruh hormonal endogen. Untuk ulasan yang berhubungan secara khusus dengan enzim CYP, silakan lihat [23, 70-76]. 3.3.2. Hati dan Metabolisme extrahepatic. Senyawa tertelan dapat tetap tidak berubah (dan mungkin terakumulasi dalam kompartemen penyimpanan) atau, berdasarkan derajat mereka lipofilisitas dan polaritas, theymay menjadi tometabolism subjek. Hepatic metabolisme obat dibagi menjadi dua reaksi enzimatik biasanya berurutan: Tahap I dan II fase reaksi. Beberapa enzim CYP menunjukkan jelas berhubungan dengan seks perbedaan (Tabel 3). Secara umum, senyawa lipofilik memiliki kecenderungan untuk melewati membran biologis dan / atau disimpan dan sering rentan terhadap tahap I jenis metabolisme [77]. Seks terkait perbedaan telah ditunjukkan untuk beberapa CYPs, dengan aktivitas yang lebih tinggi pada wanita untuk CYP3A4 (Tabel 3) [78]. Sebuah analisis studi sebelumnya diterbitkan dari 14 obat yang berbeda menunjukkan bahwa perempuan yang ditampilkan ratarata 20-30% peningkatan clearance untuk obat yang CYP3A substrat dibandingkan laki-laki [27]. Pada tahun 2009, Lutz dan rekan menunjukkan untuk pertama kalinya dalam populasi Kaukasia bahwa penanda endogen untuk CYP3A aktivitas rasio metabolisme dari 6

hydroxycortisol -to kortisol ditemukan dalam air seni-secara signifikan meningkat pada wanita dibandingkan dengan laki-laki [79]. Dengan mempelajari aktivitas hormon seks, sebagai konsekuensi dari manipulasi fisiologis, patologis, atau farmakologis, peneliti sekarang percaya bahwa banyak perubahan yang terlihat dalam enzim CYP mungkin spesifik gender [36]. Ekspresi seks tergantung dari CYP3A4 diduga diatur oleh jenis kelamin tertentu pola temporal pelepasan hormon pertumbuhan plasma oleh kelenjar hipofisis. Pria menampilkan pola berdenyut sementara perempuan menunjukkan pola yang lebih berkelanjutan rilis. Hormon pertumbuhan peraturan CYP3A4 telah dilihat dalam budaya primer hepatosit manusia, CYP3A4 protein dan mRNA yang disebabkan oleh pengobatan terus menerus dengan hormon pertumbuhan dan ditekan dengan pengobatan berdenyut [80]. CYP3A4 aktivitas, bagaimanapun, belum terlihat bervariasi sepanjang siklus menstruasi, menunjukkan bahwa hormon seks mungkin tidak bertanggung jawab atas specificexpression gender diamati [23]. Antihistamin, khususnya, telah ditunjukkan untuk menunjukkan jenis kelamin tertentu perbedaan farmakokinetik. Mereka bertindak sebagai substrat CYP2D6, yang telah ditunjukkan untuk menunjukkan penghapusan metabolisme lebih lambat pada wanita. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa wanita lebih rentan terhadap efek sedasi dan mengantuk dari antihistamin dibandingkan laki-laki. Perbedaan gender dalam ekspresi PGP dalam otak juga mungkin mendasari efek samping obat penenang sering dialami oleh perempuan [23]. Namun, bahkan jika ada perbedaan jenis kelamin benar dalam farmakokinetik obat, hanya beberapa obat menunjukkan konsentrasi plasma secara signifikan berbeda pada wanita. Sebuah kajian komprehensif generasi kedua (atipikal) antipsikotik menyimpulkan bahwa meskipun seks perbedaan dalam kasus efek samping belum diteliti dengan baik, beberapa efek samping seperti kenaikan berat badan, hiperprolaktinemia, dan efek jantung, sangat bermasalah bagi perempuan [81] . Kebanyakan penelitian yang terakhir menunjukkan bahwa clozapine dan olanzapine yang berhubungan dengan penambahan berat badan lebih besar daripada antipsikotik atipikal lainnya dan bahwa efek samping yang serius seperti sindrom metabolik (yang mencakup peningkatan adipositas hiperglikemia, viseral, hipertensi dan dislipidemia disebabkan oleh antipsikotik atipikal) lebih sering pada wanita. Meskipun wanita berada pada risiko yang lebih rendah kematian jantung mendadak, mereka memiliki risiko yang lebih tinggi dari diinduksi panjang sindrom QT dari antiarrhythmic dan, mungkin obat antipsikotik, [82, 83]. Ini efek buruk telah terlihat dengan obat yang menghambat jantung tegangan-gated saluran kalium, memperpanjang repolarisasi dan interval QT [23]. Metabolisme bahan kimia dapat diperkirakan dengan tingkat metabolisme basal. Untuk segala usia, rata-rata, pria memiliki tingkat metabolisme yang lebih tinggi daripada wanita basal. Karena metabolisme jaringan adiposa berbeda dari jaringan otot, beberapa perbedaan antara pria dan wanita disebabkan compositionmetabolism tubuh jaringan adiposa [84]. Sebuah tingkat metabolisme basal yang lebih rendah per satuan luas permukaan tubuh

mencerminkan massa tubuh yang lebih rendah pada wanita ramping karena komponen otot yang lebih kecil rangka [85]. Hepatic clearance obat adalah fungsi aliran darah hati dan aktivitas enzim hati. Meskipun curah jantung dan aliran darah hati yang lebih rendah pada wanita dibandingkan pada pria normal per m2/kg, seks perbedaan dalam enzim hati juga memainkan peran utama dalam menentukan jenis kelamin-kegiatan yang berhubungan dengan farmakokinetik. Pada permukaan canalicular hepatosit, PGP akan mengarahkan ekskresi bilier obat-obatan tertentu, dan ekspresinya telah ditemukan untuk menjadi dua kali lipat lebih rendah pada wanita dibandingkan pada pria. Akibatnya, wanita pajangan meningkat dan berkelanjutan konsentrasi intraseluler PGP substrat, peningkatan aktivitas hati obat-enzim metabolisme, dan clearance sehingga peningkatan obat [23]. Banyak yang diketahui tentang ekspresi PGP meskipun saat ini dianggap dikendalikan dan diatur oleh hormon seks. 3.4. Obat Eliminasi. Dua proses, metabolisme dan eliminasi, bertanggung jawab baik secara terpisah atau bersama-sama untuk inaktivasi obat. Tanpa alat, obat akan terus beredar di seluruh tubuh kita, mengikat reseptor berbagai dan mengganggu proses fisiologi penting lainnya. Obat umumnya dihilangkan dari tubuh oleh ginjal, hati, paru atau rute. Akibatnya, obat dapat dihilangkan dari tubuh dalam keringat, air mata, air susu ibu, dan udara kadaluarsa. Rute yang paling umum adalah melalui feses dan urin. Ginjal adalah organ ekskresi utama obat baik senyawa induk obat atau metabolit obat. Ada perbedaan jenis kelamin yang dikenal di semua filtrasi tiga besar ginjal fungsiglomerulus, sekresi tubular dan reabsorpsi tubular. Klirens ginjal umumnya lebih tinggi pada pria [86, 87]. Sebuah studi baru pada penyerapan transdermal dari fentanyl, manajemen nyeri obat untuk pasien kanker, menemukan bahwa terutama pada dosis tinggi, ekskresi fentanil yang nyata menurun pada wanita. Gender juga memiliki dampak yang signifikan terhadap penghapusan torasemide loop diuretik, memberikan kontribusi ke tingkat yang lebih tinggi dari reaksi obat yang merugikan pada wanita. Rawat inap karena ADR dari diuretik lebih banyak terjadi pada wanita, terlepas dari perbedaan suku resep antara kedua jenis kelamin [88]. Disesuaikan untuk usia, indeks massa tubuh (BMI), dan modifikasi diet pada penyakit ginjal (MDRD), izin lisan dari torasemide adalah rata-rata sepertiga lebih rendah pada wanita, berhubungan dengan 30% -40% lebih tinggi berarti AUC24 dan Cmax nilai dalam perempuan dibandingkan pada laki-laki [88]. Fungsi ginjal adalah penting untuk eliminasi. Bahan kimia dapat diekskresikan ke dalam urin melalui filtrasi glomerular, difusi pasif, dan sekresi aktif. Peningkatan aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulus meningkatkan laju eliminasi obat dibersihkan oleh ginjal. Ketika standar untuk luas permukaan tubuh, aliran darah ginjal, filtrasi glomerulus, sekresi tubular, dan tubular reabsorpsi semua lebih besar pada pria dibandingkan pada wanita [89, 90]. 3,5. Anestesi dan Opioid. Seks tergantung perbedaan antara tiga utama opioid reseptor subtipe-mu, delta, dan kappa-telah dipelajari secara ekstensif. Subtipe reseptor opioid kappa mungkin sex-ketergantungan dimodulasi oleh MC1R, gen yang mengkodekan untuk

melanocortin-1 reseptor. Wanita dengan dua atau lebih alel varian dari gen ini lebih responsif terhadap pentazocine daripada wanita dengan satu atau tidak ada varian gen. Fenomena antinociceptive tidak terlihat pada pria [91]. Morfin, suatu agonis reseptor opioid mu-, telah terbukti lebih kuat dan juga menunjukkan onset lebih lambat dan offset pada wanita [92]. Selain itu, perempuan dianggap lebih sakit dan diperlukan dosis yang lebih besar dari morfin untuk mencapai efek yang sama seperti laki-laki antinociceptive [93]. Hal ini dapat dijelaskan dengan mengikat reseptor yang lebih tinggi muopioid di berbagai daerah otak kortikal dan subkortikal dipamerkan pada wanita dibandingkan pada pria. Menurut tinjauan 2009 yang komprehensif tentang seks-spesifik pengaruh pada nyeri, wanita tampaknya tidak hanya lebih sensitif terhadap rasa sakit tetapi juga lebih rentan terhadap kondisi sakit kronis, luas, dan postprocedural [94]. Merancang dan menyesuaikan rencana pengobatan untuk nyeri tentu mungkin perlu mempertimbangkan seks. 3.6. Self-Administered Obat. Perbedaan jenis kelamin farmakokinetik obat diberikan diri dan ketergantungan obat juga telah dieksplorasi. Secara biologis, diyakini bahwa hormon seks dan gonad mendasari banyak perbedaan terlihat pada kepekaan obat, perilaku adiktif, dan kerentanan terhadap penyalahgunaan narkoba. Secara umum, perempuan tampaknya lebih rentan terhadap sifat menguntungkan dan tergantung dari cannabinoids, alkohol, opioid, dan kokain. Banyak model hewan dari pengaruh gender pada penyalahgunaan zat telah mengkonfirmasi temuan klinis [95]. Dengan populasi yang terus tumbuh menggunakan obat selfadministered dan kebutuhan mendesak untuk secara efektif mengatasi dan mengobati penyalahgunaan zat, studi klinis yang lebih besar berfokus pada topik ini harus dilakukan.

4. Seks Perbedaan farmakodinamik Untuk antihistamin kortisol dan generasi pertama, tampaknya ada perbedaan jenis kelamin yang signifikan di farmakodinamik. Karena wanita lebih sensitif terhadap penekanan kortisol, mereka juga mungkin lebih sensitif terhadap efek pada basofil dan limfosit T helper [96-98]. Hal ini menarik karena keseimbangan dalam perbedaan jenis kelamin di kedua farmakokinetik dan farmakodinamik, menunjukkan bahwa laki-laki dan perempuan harus menerima dosis yang sama dan jadwal pengobatan. Sebuah studi epidemiologi baru-baru ini menunjukkan bahwa perempuan yang dirawat karena penyakit alergi menampilkan tingkat menurunkan eosinofil dan IgE dibandingkan laki-laki [23]. Selain itu, tampaknya ada ekspresi yang lebih rendah dari ERK / MAPK signaling gen, ekstravasasi leukosit, presentasi antigen, dan kemokin sinyal pada wanita dibandingkan pada laki-laki [23]. Perbedaan jenis kelamin juga dapat mempengaruhi farmakodinamik obat kardiovaskular. Digoxin terapi telah terbukti berbeda berdasarkan jenis kelamin dan dikaitkan dengan peningkatan kematian allcause kalangan perempuan [99]. 5. Sex-Kondisi Tertentu Yang Dampak Farmakokinetik dan farmakodinamik 5.1. Pengaruh Hormon Seks. Ada banyak contoh yang mendukung anggapan bahwa seks berdampak hormon wanita obat-jalur metabolisme. Misalnya, druginduced panjang sindrom QT memiliki tingkat yang lebih tinggi dari kejadian pada wanita, terutama selama

fase ovulasi dari siklus menstruasi dibandingkan dengan fase luteal [100]. Telah ditetapkan bahwa ada dampak seks basal regulasi hormonal pada saluran kalium jantung dan bahwa dalam obat-diinduksi perpanjangan QT, obat-hormon interaksi yang terlihat pada dosis tertentu menyebabkan blokade dalam saluran [101-103]. Kepekaan yang meningkat terhadap opioid pada wanita telah secara konsisten diamati. Kita sekarang tahu bahwa kepadatan reseptor opioid dan fungsi dopaminergik dipengaruhi oleh hormon wanita, yang mengarah ke tingkat yang lebih tinggi ADR pada wanita di bawah anestesi [104], seperti kesulitan pernapasan dan meningkatkan rasa sakit kronis. Selain itu, hormon seks juga telah terlibat dalam fungsional mengubah reseptor GABA, target obat bius [105]. Estrogen memiliki membran, sitosol, dan sasaran nuklir [106]. Estrogen telah ditunjukkan untuk mengikat dan mengatur saluran ion membran dan reseptor, seperti jantung ATP-K + saluran jantung dan reseptor opioid. Reseptor estrogen adalah target sitosol yang berfungsi untuk memicu aktivasi kinase hilir [107]. Target nuklir termasuk reseptor hormon seperti ER, yang secara langsung memodulasi ekspresi CYP1B1 [108]. Sebuah tinjauan baru pada perbedaan jenis kelamin dalam farmakokinetik antidepresan menyoroti kemungkinan hormon-obat persaingan untuk enzim metabolisme hati. Karena estrogen merupakan substrat untuk CYP3A4 dan CYP1A2, metabolisme antidepresan dapat berdampak signifikan selama fase luteal akhir dari siklus menstruasi atau dengan terapi penggantian estrogen [45]. 5.2. Perubahan Tingkat Hormon Seks. Peningkatan kadar estrogen dan progesteron mengubah aktivitas enzim hati, yang dapat meningkatkan akumulasi obat atau mengurangi penghapusan beberapa obat. Hormon steroid Perempuan dan prolaktin berperan dalam autoimunitas. Peraturan imunitas dan interaksi antara hipotalamus-hipofisis-adrenal dan hipotalamus-hipofisis-gonad sumbu berkontribusi pada 2 - sampai 10-kali lipat insiden dan keparahan autoimun / peradangan penyakit pada wanita dibandingkan dengan laki-laki. Kebanyakan penyakit autoimun yang terdeteksi pada wanita usia subur. Perubahan metabolik juga dapat bergantung pada kadar hormon yang berubah selama siklus menstruasi, dengan penggunaan kontrasepsi oral, selama kehamilan, atau selama menopause. Sebagai contoh, beberapa wanita asma telah memburuk gejala sebelum atau selama menstruasi [109]. Peningkatan stres oksidatif pada wanita telah digambarkan selama latihan fisik yang intensif, khususnya pada wanita pascamenopause [110]. Selain itu, kadar hormon seks selama siklus menstruasi yang berkaitan dengan aktivasi enzim hati tertentu dan tingkat clearance obatobatan tertentu. Kafein dan clearance teofilin, misalnya, lebih tinggi selama fase folikuler awal dan berkepanjangan selama fase mid-luteal [39]. Meskipun hormon seks yang berpikir untuk memainkan peran yang dominan dalam modulasi berdasarkan jenis kelamin perbedaan farmakokinetik, penelitian yang meneliti hal ini telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Izin midazolam (CYP3A4 mencerminkan aktivitas metabolik) gagal menunjukkan fluktuasi selama siklus menstruasi [111]. Demikian pula, studi eletriptan (untuk mengobati migrain) menunjukkan tidak ada siklus-terkait yang berhubungan dengan seks atau menstruasi perbedaan [112]. 5.3. Menopause. Ada data yang bertentangan yang ada pada perubahan farmakokinetik pada wanita yang berkaitan dengan status menopause. Untuk menguji menopause yang

berhubungan dengan perubahan dalam usus atau hati CYP3A4 kegiatan, beberapa penelitian membandingkan farmakokinetik midazolam, eritromisin, dan izin prednisolon pada wanita pra-menopause dan dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam metabolisme obat sesuai dengan status menopause [113]. 5.4. Penggunaan Data Farmakokinetik. Data yang diperoleh pada perbedaan jenis kelamin dalam penyerapan, metabolisme distribusi, dan penghapusan memungkinkan eksplorasi perbedaan jenis kelamin dalam disposisi dan respon terhadap bahan kimia dan obat-obatan. Hasil dari uji klinis berfokus pada Odha perempuan telah menyarankan bahwa ada relevan secara klinis yang berhubungan dengan seks perbedaan dalam keberhasilan dan keamanan terapi obat (Tabel 4) [114].

6. Kesimpulan Pria dan wanita mungkin berbeda dalam farmakokinetik dan farmakodinamik obat tertentu. Oleh karena itu, penting untuk memahami perbedaan jenis kelamin mereka dalam disposisi obat dan respon, karena mereka dapat mempengaruhi keamanan dan efektivitas obat. Untuk meminimalkan efek samping terapi, dokter dan farmasi industrymust menetapkan tujuan yang jelas untuk terapi obat pilihan sebelum perawatan perempuan. Ini harus ditentukan jika penanganan harus dinilai dengan tanda dan gejala klinis atau hasil uji laboratorium apakah toksisitas obat akan dievaluasi oleh klinis atau penilaian laboratorium, dan apa yang menentukan durasi yang tepat pengobatan. Selain itu, dokter harus menyadari dan memahami prinsip-prinsip farmakologi klinis dan penyerapan, disposisi, metabolisme, dan eliminasi yang berlaku bagi obat pilihan. Secara khusus, dokter meresepkan harus memahami hubungan antara dosis obat, konsentrasi obat dan efek biologis yang diinginkan di lokasi aksi, mekanisme aksi obat, dampak dari obat yang dipilih pada tanda-tanda pasien, gejala efek samping, dan laboratorium pengujian. Secara umum, data tentang perbedaan jenis kelamin sebagian besar diperoleh dengan analisis post hoc, sehingga kesimpulan yang dapat ditarik terbatas. Untuk pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme dasar perbedaan jenis kelamin, masa studi skala besar calon harus dirancang dengan fokus utama pada topik ini. Meskipun kami telah mampu mengartikulasikan banyak perbedaan jenis kelamin dalam penyerapan obat, metabolisme, dan eliminasi, masih diperlukan untuk mengidentifikasi ADR spesifik perbedaan ini dapat menyebabkan serta mekanisme di balik perbedaan terlihat pada farmakokinetik dan farmakodinamik antara kedua jenis kelamin . Secara khusus, potensi kompetitif hormoninteraksi obat dapat memberikan kita dengan mekanisme yang lebih rinci di balik perbedaan farmakokinetik terlihat antara jenis kelamin. Studi genetik lebih lanjut dalam konteks toksisitas obat dan ADR akan memberikan kontribusi untuk pemahaman kita tentang gender spesifik farmakokinetik. Data yang lebih spesifik akan membantu untuk menentukan sejauh mana perbedaan-perbedaan ini akan memiliki implikasi untuk manajemen klinis.