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UNIVERSIDAD NACIONAL FEDERICO VILLARREAL FACULTAD DE MEDICINA HIPLITO UNANUE

BASES MOLECULARES DE LA TRANSMISIN NERVIOSA PARKINSON Y ALZHEIMER

Docente: Blga. Mercedes Palomino Garca Integrantes: Matos Guerra, Jos Luis Matta Reyes, Jos Meja Gutirrez, Guillermo Melgarejo Huerta, Alembert Mendoza Rodrguez, Arturo Mercado Vilcara, Christopher Navarro Flores, Alba

2013

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Contenido
INTRODUCCIN ............................................................................................................................ 2 CANALES INICOS....................................................................................................................... 3 POTENCIALES ELECTRICOS DE LA MENBRANA ............................................................. 6 TRANSMISIN DEL IMPULSO NERVIOSO ........................................................................... 8 Sinapsis elctrica ................................................................................................................ 9 Sinapsis qumica.................................................................................................................. 9 FISIOLOGA DE LOS NEUROTRANSMISORES ................................................................. 10 ENFERMEDAD DE PARKINSON ............................................................................................ 15 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) ................................................................................... 18 ANEXOS ......................................................................................................................................... 20 BIBLIOGRAFA ............................................................................................................................. 24

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INTRODUCCIN
La mente, producto de la actividad del cerebro, y su trabajo es el resultado de mltiples conexiones sinpticas, las cuales estn codificadas y orientadas y organizadas por una programacin gentica. Lo que vamos a ver ahora es neurotransmisin, como se sabe el cuerpo est formado por cuatro tejidos que es el tejido conectivo, tejido epitelial, tejido muscular y tejido nervioso; cada uno de estos tejidos tienen caractersticas importantes, por ejemplo el tejido muscular y tejido nervioso son tejidos que son muy excitables que significa esto? que van a estar ntimamente relacionados con la unin de biocalcio por ejemplo o van a transmitir informacin o van a transmitir impulso. Pero esta vez hondaremos en lo que vendra a ser el sistema nervioso que est formado por unas clulas especiales: LAS NEURONAS y LAS CELULAS DE SOSTEN, cada una de estas clulas tiene una caracterstica especial. Podramos tener la pregunta de Cmo son las neuronas son grandes o pequeas? Y diramos que son grandes e incluso en algunos artculos dicen que pueden llegar a tener una distancia de 1 a 1.5 metros. Su origen es por las clulas madres neuronales, estas clulas madres neuronales botan dos ramas: las clulas progenitoras de neuronas que originan a las neuronas y las clulas progenitoras de glas que van a originar a las distintas clulas de sostn. Podemos ver que las neuronas tienen un cuerpo soma o pericarin que tienen la maquinaria metablica para poder sintetizar las sustancias que van a ser que estas neuronas estn ;tienen ncleo ,organelas e incluso cuando hay una tincin basfila se ven unos cuerpos bien tincionados llamados los cuerpos de nissil que son ribosomas, y por ah unos retculos endoplasmticos rugoso; tenemos las prolongaciones cortas que vendran a ser las dendritas que su principal funcin es recoger la informacin del medio externo neuronal; luego tenemos las prolongaciones largas que vendran a ser los axones y estos axones lo que hacen es llevar la informacin de las neuronas al medio extra neuronal y hay una estructura especial que es el cono axnico que es donde se origina el potencial de accin o el impulso. Las seales de entrada llegan a ella a travs de las sinapsis situadas fundamentalmente en las dendritas neuronales, pero tambin en el soma celular .Segn los diversos tipos de neuronas, las conexiones sinpticas proceden de las fibras aferentes pueden ser tan solo unos cientos o llegar hasta 200.000. Por el contrario la seal de salida viaja por el nico axn que abandona la neurona .A continuacin, este axn da origen a numerosas ramas independientes que se dirigen a otras zonas del sistema nervioso o de la periferie neuronal. Un rasgo especial de la mayora de las sinapsis consiste en que normalmente la seal circula solo circula en sentido antergrado (desde el axn de una neurona procedente hasta las dendritas en la membrana celular de las neuronas ulteriores) esto obliga a la seal a viajar en la direccin exigida para llevar a cabo las funciones nerviosas especficas.

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CANALES INICOS
1. Definicin: Los canales son estructuras proteicas incluidas en la membrana celular que permiten el paso de sustancias. Los canales ms estudiados y relevantes en la clula son aquellos que permiten el paso de iones. 2. Tipos de canales inicos 2.1. Canales voltaje dependiente: Son aquellos que se abren en respuesta a cambios en el potencial elctrico a travs de la membrana plasmtica. Su principal funcin es la transmisin de impulsos elctricos (generacin del potencial de accin) debido a cambios en la diferencia de cargas elctricas en ambos lados de la membrana. Entre los principales tenemos: 2.1.1. Canales de iones potasio: Los canales de K+ involucrados en el potencial de accin, estn conformados por 4 monmeros. Cada uno de estos monmeros est formado a la vez por 6 segmentos transmembranales. La regin del poro se encuentra comprendida entre los segmentos S5 y S6, al igual que los canales de Na+ activados por voltaje. El segmento S4 conforma la regin sensora del potencial, que le confiere la caracterstica de ser activados por voltaje. A diferencia de los canales de Na+, su cintica de activacin es ms lenta, pero no se ha demostrado que tengan un estado inactivo. Estos canales son los responsables de la fase de repolarizacin del potencial de accin. 2.1.2. Canales de iones sodio: Los canales de Na+ y Ca2+ involucrados en el potencial de accin, estn conformados por 4 zonas llamadas dominios. Cada uno de estos dominios se forma de 6 segmentos transmembranales (S1 a S6). La regin del poro, es decir aquella que da lugar al paso de los iones, se encuentra comprendida entre los segmentos S5 y S6. El segmento S4 conforma la regin sensora del potencial, que le confiere la caracterstica de ser activados por voltaje. Particularmente para el canal de Na+, la secuencia de aminocidos que se encuentra entre los dominios III y IV, conforma lo que se conoce como la regin de inactivacin del canal. Esta inactivacin es la caracterstica que permite dividir al potencial de accin en dos regiones claramente marcadas: el perodo refractario absoluto y el perodo refractario relativo.

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Este canal oscila entre tres estados abierto, cerrado, e inactivo. El estado cerrado como el inhibido son estados no conductivos, sus propiedades cinticas son distintas .En estado de reposo, el canal se Na+ activable por voltaje se encuentra cerrado. Cuando se impone un estmulo umbral, el canal de Na+ abre su compuerta de activacin dando lugar a la fase de despolarizacin. Posterior a esto, el canal se inactiva, cerrando su compuerta de inactivacin. Mientras que los canales de Na+ permanezcan inactivos, ningn estmulo podr hacer que el potencial de accin vuelva a ocurrir (perodo refractario absoluto). En la medida que transcurre el tiempo, el canal de Na+ pasa de nuevo al estado cerrado. En este estado, estmulos mayores al estmulo umbral podrn desencadenar un nuevo potencial de accin (perodo refractario relativo). Cuando todos los canales vuelvan a su estado cerrado, el canal vuelve a su conformacin de reposo, estando listo para el inicio de un nuevo potencial de accin. 2.1.3. Canales de iones cloro: Son canales permeables a un anin. Se oponen a la excitabilidad normal y ayudan a la clula despolarizada a repolarizarse. Desempean funciones de regulacin de pH intracelular, del volumen celular y en el control de la secrecin de lquido en glndulas secretoras y epitelios. La apertura del canal de cloro cambia muy poco el potencial de la membrana. Esto se debe a que el potencial de equilibrio del cloro est muy cerca del potencial de reposo. El cloro es un in negativo, y el potencial negativo de la membrana tiende a impedir la entrada en la clula de este in. Esta fuerza electrosttica se equilibra casi exactamente con el gradiente de concentracin, que tiende a introducir cloro en la clula. 2.1.4. Canales de iones calcio: En las clulas en reposo, la concentracin intracelular de Ca2+ es 20.000 veces menor que su concentracin en el medio extracelular; por otro lado, el interior celular es electronegativo (-50 a -60 mV), es decir, que existe un gradiente electroqumico que favorece la entrada de iones Ca2+ en la clula. Sin embargo, en una clula en reposo, la membrana celular es muy poco permeable al Ca2+, por lo que la entrada del mismo a favor de este gradiente es reducida. Ahora bien, durante la activacin celular, la concentracin intracelular de Ca2+ aumenta como consecuencia de la entrada de Ca2+ extracelular a travs de la membrana, bien a travs de canales voltaje-dependientes. La entrada de Ca2+ a travs de los canales voltaje-dependientes de la membrana celular participa en la regulacin de numerosos procesos biolgicos: gnesis del potencial de accin y la duracin

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de ste, acoplamiento excitacin-contraccin, liberacin de neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento, entre otros. 2.1.5. BOMBA DE SOCIO Y POTASIO: Es importante porque en los canales inicos se da el paso de iones debido a la fuerza de difusin y la fuerza electrosttica, en el caso de los canales inicos de sodio y los canales inicos de potasio se equilibran y mantienen el potencial en reposo , pero esto conducira al agotamiento de las diferencias de concentracin extracelular-intracelular de cada uno de estos dos iones, lo cual eventualmente resultara en la abolicin del potencial de reposo. Entonces es cuando aparece la bomba metablica ya que en ocasiones, un ion es transportado de manera activa a travs de una membrana en una direccin que desafa estos factores. Para realizar esto se da un transporte activo con gasto de ATP. Esta bomba transporta Na+ hacia fuera de la clula y K+ hacia dentro y es muy costosa. 2.2. Canales ligando dependiente: Son aquellos que se abren en respuesta a la unin de determinados neurotransmisores u otras molculas. Este mecanismo de abertura es debido a la interaccin de una substancia qumica (neurotransmisor u hormonas) con una parte del canal llamado receptor, que crea un cambio en la energa libre y cambia la conformacin de la protena abriendo el canal Los ligandos regulan la apertura de canales de los receptores. Estos canales son llamados ligando dependientes y son importantes en la transmisin sinptica. Los canales ligando dependientes tienen dos mecanismos de abertura: Por unin del neurotransmisor al receptor asociado al canal (receptores ionotrpicos, receptores activados directamente) Por unin del neurotransmisor al receptor que no est asociado al canal. Esto provoca una cascada de eventos enzimticos, una vez que la activacin de protenas G promueve la abertura del canal debido a la actuacin de enzimas fosforiladoras.

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POTENCIALES ELECTRICOS DE LA MENBRANA

El interior de la membrana est cargado negativamente con respecto al exterior. Esta diferencia de voltaje (la diferencia de potencial) constituye el llamado potencial de reposo de la membrana. Cuando el axn es estimulado, el interior se carga positivamente con relacin al exterior. Esta inversin de la polaridad se denomina potencial de accin. El potencial de accin que viaja a lo largo de la membrana constituye el impulso nervioso. Potencial de Reposo En el interior de la membrana existe mayor concentracin de K+ y protenas con carga negativa. Neurona polarizada elctricamente.

Potencial de Accin El potencial de accin de una neurona tiene 3 fases: Despolarizacin de la Membrana. Repolarizacin de la Membrana. Potencial de Reposo.

Impulso Nervioso Es el potencial de accin que viaja a lo largo de la membrana de la neurona, que incluye, Despolarizacin, Repolarizacin y Potencial de Reposo. Despolarizacin: Cuando la neurona recibe un estmulo, el potencial de membrana se invierte, es decir, el lado interno de la membrana se torna positivo mientras el lado externo, negativo. Repolarizacin: Una vez que la neurona emite el impulso nervioso debe volver al inicial potencial de reposo, se inactivan los canales de sodio y se activan los canales de potasio. Interior Negativo/ Exterior Positivo. En este momento la neurona no puede recibir informacin.

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Hiperpolarizacin: La salida de K+ excede el potencial de reposo normal y brevemente se vuelve ms negativo, es decir 80 a - 90 mV.

Periodos refractarios Periodo refractario absoluto: Es el momento en que la entrada de Na+ y la salida de K+ tiene las concentraciones de estos iones al revs de lo normal, lo que impide que se genere un nuevo potencial de accin. Periodo refractario relativo: Es el tiempo que tarda la Bomba Na+ en volver a restablecer el potencial de reposo normal, se puede conducir un impulso, pero debe ser Supraumbral.

Conduccin del Impulso Nervioso Existen 2 tipos de propagacin: Conduccin Continua Conduccin Saltatoria Conduccin Continua: Se produce una despolarizacin progresiva de cada zona adyacente de la membrana del axn. Ocurre una Onda de Despolarizacin. Conduccin Saltatoria: Potencial de Accin salta de un nodo de Ranvier a otro, por lo cual es proceso es ms rpido. Esto se produce a que la vaina de mielina acta como aislante.

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TRANSMISIN DEL IMPULSO NERVIOSO

Las neuronas presentan distinto reparto de aniones y cationes: en el interior hay protenas cargadas negativamente y in potasio, mientras que en el exterior existe una alta concentracin en iones de calcio y sodio. La permeabilidad de la membrana es variables y puede haber un pequeo flujo de estos iones. El in cloro puede entrar para igualar las concentraciones pero tiende a salir para igualar cargas. El desequilibrio de cargas e iones es controlado por la bomba sodio-potasio. Hay una diferencia de potencial de reposo que mantiene entre el interior y el exterior de la clula. Si el estmulo tiene potencia suficiente para superar un umbral determinado, se produce una excitacin de la membrana y se rompe el potencial de reposo y se activa el potencial de accin. Se abren unos canales sensibles al voltaje que permiten el flujo masivo del sodio del exterior al interior. Estos canales son de naturaleza proteica, que tras un estmulo, modifican su conformacin para permitir la entrada masiva de in sodio. En la regin donde entra sodio se vuelve positivo y el exterior se vuelve negativo; slo hay flujo de cationes en un punto por lo que la membrana se despolariza en un punto. La entrada de in sodio no se prolonga en el tiempo, dura unas milsimas de segundo, cerrndose la entrada de este in. En este momento se produce la apertura de un canal, saliendo masivamente cargas positivas de in potasio. Llega un momento que se equilibran las cargas positivas que entran y salen, pero el in potasio sigue saliendo, teniendo lugar as la re polarizacin en ese punto; interior negativo y exterior positivo. En un punto la membrana se ha despolarizado y repolarizado. La despolarizacin de ese punto provoca la despolarizacin del punto siguiente y la apertura de un segundo canal. Este proceso se sucede a lo largo de toda la membrana. As se transmite el estmulo por todo el axn. La conduccin es de tipo elctrico y se basa en la despolarizacin y repolarizacin. Los puntos ya repolarizados no pueden ser activados otra vez instantneamente porque est actuando la bomba de sodio-potasio. Los axones son largos para que los puntos se recuperen y la transmisin sea ms rpida. Es ms rpida cuando hay vainas de mielina porque hay menos puntos que recuperar. Llega el estmulo al botn Terminal del axn; el calcio penetra en los axones y esto produce que las vesculas se aproximan a la membrana y por un proceso de exocitosis expulsan los neurotransmisores que sern captados por los receptores de membrana del elemento postsinptico. Las vesculas una vez vacas regresan al botn donde se rellenan de protones y una vez que se forma el neurotransmisor, ste se introduce en la vescula a cambio de liberar protones. La neurona vuelve a estar preparada para transmitir el estmulo. El neurotransmisor se va a degradar, pero a nivel de la neurona se vuelven a sintetizar y se produce un cambio en el neurotransmisor, salen protones y entran sustancias neurotransmisoras.

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Sinapsis elctrica Una sinapsis elctrica es aquella en la que la transmisin entre la primera neurona y la segunda no se produce por la secrecin de un neurotransmisor, como en las sinapsis qumicas (vase ms abajo), sino por el paso de iones de una clula a otra a travs de uniones gap, pequeos canales formados por el acoplamiento de complejos proteicos, basados en conexinas, en clulas estrechamente adheridas. Las sinapsis elctricas son ms rpidas que las sinapsis qumicas pero menos plsticas; por lo dems, son menos propensas a alteraciones o modulacin porque facilitan el intercambio entre los citoplasmas de iones y otras sustancias qumicas. En los vertebrados son comunes en el corazn y el hgado. Una ventaja muy importante en la sinapsis elctrica es que la comunicacin es ms rpida en la sinapsis elctricas que en las qumicas, debido a que los potenciales de accin pasan a travs del canal proteico directamente sin necesidad de la liberacin de los neurotransmisores. Sinapsis qumica La sinapsis qumica se establece entre clulas que estn separadas entre s por un espacio de unos 20-30 nanmetros(nm), la llamada hendidura sinptica. La liberacin de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso (o potencial de accin), y se produce mediante un proceso muy rpido de secrecin celular: en el terminal nervioso presinptico, las vesculas que contienen los neurotransmisores permanecen ancladas y preparadas junto a la membrana sinptica. Cuando llega un potencial de accin se produce una entrada de iones calcio a travs de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los iones de calcio inician una cascada de reacciones que terminan haciendo que las membranas vesiculares se fusionen con la membrana presinptica y liberando su contenido a la hendidura sinptica. Los receptores del lado opuesto de la hendidura se unen a los neurotransmisores y fuerzan la apertura de los canales inicos cercanos de la membrana postsinptica, haciendo que los iones fluyan hacia o desde el interior, cambiando el potencial de membrana local. El resultado esexcitatorio en caso de flujos de despolarizacin, o inhibitorio en caso de flujos de hiperpolarizacin. El que una sinapsis sea excitatoria o inhibitoria depende del tipo o tipos de iones que se canalizan en los flujos postsinpticos, que a su vez es funcin del tipo de receptores y neurotransmisores que intervienen en la sinapsis. La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que llegan por todas las sinapsis que se relacionan con cada neurona (1000 a 200.000) determina si se produce o no la descarga del potencial de accin por el axn de esa neurona.

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FISIOLOGA DE LOS NEUROTRANSMISORES

QUE SON? Un neurotransmisor (o neuromediador) es una biomolcula que transmite informacin de una neurona (un tipo de clula del sistema nervioso) a otra neurona consecutiva, unidas mediante una sinapsis. El neurotransmisor se libera por las vesculas en la extremidad de la neurona presinptica durante la propagacin del impulso nervioso, atraviesa el espacio sinptico y acta cambiando el potencial de accin en la neurona siguiente (denominada postsinptica) fijndose en puntos precisos de su membrana plasmtica. Debemos tener en claro la diferencia entre un neurotransmisor y una hormona. Un neurotransmisor al ser liberado solo comunica a una clula (neurona) cercana, mediante sinapsis. En cambio una hormona se comunica con otra clula sin importar lo lejos que est, viajando a travs del torrente sanguneo. FUNCIONAMIENTO La neurona que libera el neurotransmisor se le llama neurona presinptica. A la neurona receptora de la seal se le llama neurona postsinptica. Dependiendo del tipo de neurotransmisor liberado, las neuronas postsinpticas son estimuladas (excitadas) o desestimuladas (inhibidas). Cada neurona se comunica con muchas otras al mismo tiempo. Puesto que una neurona puede enviar o no un estmulo, su comportamiento siempre se basa en el equilibrio de influencias que la excitan o la inhiben en un momento dado. Las neuronas son capaces de enviar estmulos varias veces por segundo. Cuando llega un impulso nervioso al extremo de los axones, se produce una descarga del neurotransmisor en la hendidura sinptica, que captan los receptores especficos situados en la membrana de la clula postsinptica, lo que provoca en esta la despolarizacin, y en consecuencia, un impulso nervioso nuevo. Los neurotransmisores pueden clasificarse segn su tamao en: Neurotransmisores de pequeo tamao: aminocidos (glicina, cido glutmico, cido asprtico), derivados de aminocidos (GABA, histamina, serotonina y catecolaminas ) acetilcolina , ATP. Neuropptidos, compuestos por ms de 3 aminocidos: somatostatina, vasopresina, oxitocina. Muchos de estos neuropptidos actan tambin como hormonas, conocindose como neurohormonas. Los neurotransmisores tienen mecanismos de sntesis, almacenamiento, degradacin e inactivacin. Poseen receptores especficos que pueden ser bloqueados por los frmacos. Tiempo atrs se crea que cada tipo de neurona produca y liberaba un solo neurotransmisor (Ley de Dale), hoy se ha demostrado que liberan por lo menos dos.

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Una neurotransmisor puede indentificar a una neurona especfica, pero una sola neurona puede producir y secretar ms de un NT. NEURORECEPTORES Asociacin neurotransmisor-receptor: El efecto que un neurotransmisor obtiene en una celula depende del tipo de receptor al que se une. Por es motivo en mismo NT puede tener efectos inhibitorios o excitatorios de acuerdo al receptor al que se una. Como es el caso de la acetilcolina, la cual puede tener efectos inhibitorios sobre el sistema nervioso parasimpatico si se une a los receptores muscarnicos, mientras que si se une a los receptores nicotnicos tendra efectos excitatorios sobre el sistema muscular. Los neurorreceptores pueden ser: Receptores ionotrpicos: Los receptores que producen potenciales postsinapticos rapidos son canales con control de puertas por ligando. Estos son receptores acoplados con canales. Porque la misma molcula funciona como receptor y como canal ionico. El receptor de acetilcolina de la unin neuromuscular es el modelo del canal de control de puertas por ligando y contiene cinco subunidades homologas que rodean un canal ionico central que se abre para permitir el flujo de los iones Na+ y K+ a travs de la membrana. Producen una respuesta rpida al abrir o cerrar canales inicos, que producen despolarizaciones, generando potenciales de accin, respuestas excitatorias; producen hiperpolarizaciones o respuestas inhibitorias. En el primer caso, actan canales de cationes monoinicos como los de Sodio y Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los que se activan. Receptores metabotrpicos: Muchos receptores de neurotransmisin actan a travez de segundos mensajeros y desencadenan cascadas metablicas en las neuronas postsinapticas. Estos efectos de los receptores metabotropicos suelen ser lentos y prolongados. Los receptores acoplados a protenas G son los principales en las sinapsis metabotropicas. Todos los receptores acoplados a protenas g tienen 7 segmentos de transmembrana y estn relacionados desde el punto de vista evolutivo. Estos receptores actan a travez de estas protenas. Las protenas G tienen tres subunidades, en condiciones normales la subunidad se activa cuando se separa de las subunidades y . Una protena G activada estimula a un efector intracelular para producir un segundo mensajero intercelular.

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Estos segundos mensajero, como AMP cclico, Calcio, y fosfolpidos se liberan por el mecanismo de transduccin de seales. Estos segundos mensajeros activan protenas quinasas, las cuales, fosforilan activando o desactivando canales al interior de la clula. En el caso de una despolarizacin, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de hiperpolarizacin, los mismos canales son abiertos produciendo el aumento de cationes intracelulares. Bloqueadores de receptores: Son frmacos que compiten con los NT por el sitio de unin disminuyendo su efectividad. La unin al receptor es el punto de partida de todos los procesos postsinpticos y si existe una interferencia a este nivel, se producir un impacto sobre toda la actividad neural.

MECANISMOS DE ELIMINACIN DE NEUROTRANSMISORES Degradacin enzimtica. Existe un enzima en el espacio sinptico capaz de degradar (romper la molcula) el neurotransmisor, de manera que ya no habr neurotransmisor en el espacio sinptico (ser otra molcula, y por lo tanto ya no podr unirse al receptor). Recaptacin. El neurotransmisor es inactivado al ser transportado al interior de la neurona pre-sinptica. Es devuelto al interior de la neurona pre-sinptica por medio de un mecanismo de transporte activo de alta afinidad. Estas potenas transfieren al neurotransmisor al interior del botn terminal. Se dice que es de "alta afinidad" porque reconoce muy fcilmente al neurotransmisor, permitiendo transportar muchas molculas de neurotransmisor en poco tiempo. Y es activo porque hay gasto de energa (va contra gradiente). La recaptacin puede ser neuronal, pero tambin glial. En este ltimo caso las protenas transportadas estn en la membrana de las clulas gliales que rodean las neuronas (astrocitos, normalmente). Esto permite que sea ms rpida, ya que el neurotransmisor ir tanto al botn terminal como a las clulas gliales vecinas. Autorreceptores Se encuentran en la membrana presinaptica. Se ligan a los NT cuando hay una saturacin de concentracin en la hendidura sinptica, produciendo una retroalimentacin de la concentracin presinaptica e inhiben una posterior liberacin.

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NEUROTRANSMISORES MS IMPORTANTES Acetilcolina La acetilcolina es un ster de colina y cido. Esta es sintetizada por la enzima colinacetilasa que la une a un grupo acetilo de la acetil-coenzima A., que proviene de la glucosa a travs de seguidos pasos metablicos que ocurren en las mitocondrias. La acetilcolina es secretada por las neuronas en diferentes reas del encfalo pero especficamente por las clulas piramidales de la corteza motora por motoneuronas que inervan los msculos esquelticos, por las neuronas preganglionares del sistema autnomo y por las neuronas postganglionares del sistema parasimptico. En la mayora de los casos la acetilcolina tiene un efecto excitador, sin embargo se sabe que puede tener efectos inhibidores sobre algunas terminaciones parasimpticas perifricas, como es el caso de la inhibicin del corazn por el nervio vago. Norepinefrina Es secretada por neuronas cuyos cuerpos celulares estn situados en el tronco enceflico y el hipotlamo. Concretamente las neuronas que se encuentran en el locus ceruleus envan fibras nerviosas a diferentes zonas del encfalo y ayudan a regular el humor y la actividad de la mente, aumentando por ejemplo el estado de alerta. Tambin secretan norepinefrina la mayora de las neuronas postganglionares del sistema nervioso simptico, para excitar o inhibir rganos segn sea el caso. Dopamina Es secretada por neuronas de la sustancia negra, clulas de los ganglios simpticos y el hipotlamo. Como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la L-tirosina, luego la enzima tirosina-hidroxilasa la transforma en 1dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y la DOPA- descarboxilasa en dopamina. Tiene un efecto inhibitorio. Tambin sus receptores participan en efectos farmacolgicos, incluyendo agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos. Y en patologas neurolgicas y psiquitricas, como la esquizofrenia y adiccin a drogas. Dentro del grupo de las catecolaminas tambin se encuentra la noradrenalina la cual se sintetiza a partir de la dopamina por medio de la enzima dopamina-bhidroxilasa. La adrenalina, que es la otra sustancia que pertenece a este grupo, se sintetiza a partir de la noradrenalina por la transferencia de grupos metilos por medio de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa.

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Serotonina Es secretada por los ncleos que se encuentran en el rafe medio del tronco enceflico y que se proyectan hasta las astas dorsales de la medula y el hipotlamo. La serotonina acta como inhibidor de las vas del dolor en la medula, tambin ayuda en la regulacin del sueo y el humor. Esta sustancia corresponde a la 5-hidroxitriptamina y se sintetiza a partir de la hidroxilacin y descarboxilacin del triptofano y la enzima encargada de este proceso es la triptofano hidroxilasa. cido gamaaminobutrico (GABA) Es el principal neurotransmisor inhibidor a nivel de la sinapsis. Es secretado por las terminaciones nerviosas de la mdula, el cerebelo y los ganglios basales. Este neurotransmisor se sintetiza a partir del cido glutmico con ayuda de la enzima carboxilasa glutmica. El GABA, junto con los dems neurotransmisores inhibitorios, abre los canales de cloro, hiperpolariza la membrana postsinptica y disminuye as la actividad neuronal. Glicina Es secretada en las sinapsis de la medula. Al igual que el GABA tiene un efecto inhibidor. Esta inhibicin puede ser revertida por la presencia de estricnina. Los aminocidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC. Estn presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.

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ENFERMEDAD DE PARKINSON 1.
QU ES? La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que conduce a una incapacidad progresiva, producido a consecuencia de la destruccin de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra, esta prdida neuronal produce una marcada disminucin en la disponibilidad cerebral de dopamina, principal sustancia sintetizada por estas neuronas, originndose una disfuncin en la regulacin de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento. La EP tambin puede desencadenar alteraciones en la funcin cognitiva, en la expresin de las emociones y en la funcin autnoma.

2.

ETIOLOGA

La etiologa de la EP an es desconocida, sin embargo han surgido mltiples hiptesis patognicas. Entre ellas la formacin de radicales libres, los cuales reemplazan el electrn que les falta reaccionando con el hierro en un proceso llamado oxidacin. Las pruebas de que los mecanismos oxidativos pueden ocasionar o contribuir a la EP incluyen el hallazgo de que los pacientes con la enfermedad tienen niveles elevados de hierro en el cerebro, en especial en la materia gris, y niveles decrecientes de ferritina, que sirve como mecanismo protector rodeando o formando un crculo alrededor del hierro y aislndolo. Otros cientficos han sugerido que la enfermedad de Parkinson puede ocurrir cuando una toxina externa o interna destruye selectivamente las neuronas dopaminrgicas. Una teora relativamente nueva explora el papel de los factores genticos en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. De un 15 a un 25 por ciento de los pacientes de Parkinson tienen un familiar cercano que ha experimentado sntomas de Parkinson. Por ltimo, otra teora propone que la enfermedad de Parkinson ocurre cuando, por causas desconocidas, el desgaste de las neuronas productoras de dopamina normal, relacionado con la edad, se acelera en ciertas personas. Esta teora se sustenta en el conocimiento de que la prdida de mecanismos protectores antioxidativos est asociada con la enfermedad de Parkinson y el envejecimiento. Muchos investigadores creen que una combinacin de estos cuatro mecanismos dao oxidativo, toxinas ambientales, predisposicin gentica y envejecimiento acelerado - finalmente se identificarn como causas de esta enfermedad.

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3.

FISIOPATOLOGA

La caracterstica patolgica de esta enfermedad es la prdida pronunciada de neuronas productoras de dopamina que se localizan en la substancia nigra pars compacta (SNpc); estas clulas normalmente liberan dopamina en sus terminales axnicas en el cuerpo estriado y forman parte del sistema extrapiramidal de regulacin motora, por lo mismo, su prdida se traduce en los trastornos del movimiento. El desarrollo de la forma idioptica de la EP se ha asociado con la exposicin a factores ambientales, aunque tambin hay formas familiares o hereditarias; en estos casos la enfermedad se ha asociado a mutaciones en los genes que codifican para protenas como -sinuclena y parkina. En los pacientes que carecen de una clara carga gentica los mecanismos patognicos son difciles de entender, debido a la variedad de factores que participan, entre los que estn toxinas ambientales, estrs oxidativo y disfuncin mitocondrial. Sin embargo, la ruta final comn de los mecanismos patgenos que deterioran a las neuronas de la substancia nigra es la muerte neuronal, proceso en el que participa de manera importante el estrs oxidativo dependiente de la dopamina. En algunas formas familiares de la EP se han encontrado protenas mutantes, en particular en la protena -sinuclena; la prdida de la funcin normal de esta protena, aunada al efecto txico de sus formas alteradas, favorece la acumulacin de dopamina en los sitios donde se sintetiza y acumula, como son el citoplasma y terminales nigroestriatales, donde inician cambios neurodegenerativos en los sujetos con EP.

4.

PARKINSONISMOS

El concepto de parkinsonismo como expresin clnica de la disfuncin de las vas dopaminrgicas nigroestriadas, adems de la mejor comprensin de las alteraciones neuropatolgicas subyacentes en los pacientes con parkinsonismo, han permitido una mejor clasificacin. La clasificacin ms prctica agrupa en siete grupos a los procesos que pueden afectar la sustancia negra y sus proyecciones al cuerpo estriado: Parkinsonismo primario: La enfermedad de Parkinson (EP), Parkinson idioptico, o parlisis agitante, es reconocida como la forma prototipo de parkinsonismo. Parkinsonismo postencefaltico: Representa la secuela clsica de la encefalitis letrgica, de la que muy pocos pacientes la sobreviven hasta hoy da. Parkinsonismo iatrognico: Relacionado con la indicacin de frmacos antipsicticos antidopaminrgicos, que siendo de amplio uso, se presenta ms

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relacionado con la administracin de dosis altas e indicacin prolongada en pacientes psiquitricos. Parkinsonismo plus: Los sntomas y signos de parkinsonismo pueden presentarse en asociacin con otras afecciones degenerativas del sistema nervioso central de presentacin relativamente infrecuente. Parkinsonismo juvenil: Aunque la EP idioptica puede comenzar en pacientes menores de 45 aos, es importante reconocer este grupo y considerar diagnsticos diferenciales distintos. Parkinsonismo sintomtico o secundario: Se presenta en asociacin a trastornos que siendo frecuentes, por localizacin ocasional comprometen el mesencfalo y la sustancia negra. Pseudoparkinsonismos: Que incluye a un conjunto de afecciones con signos extrapiramidales, como el Temblor esencial benigno.

5.

SNTOMAS

El diagnstico de EP, que es generalmente clnico, puede llegar a revestir una gran complejidad. Esta dificultad en la diagnosis es corriente que aparezca en los primeros estadios de la enfermedad, cuando los sntomas que el paciente presenta pueden ser atribuidos a otros trastornos. Evolucin (Estados de Hoehn & Yahr) Estado I: Los sntomas y signos son unilaterales Estado II: Los sntomas se han hecho bilaterales Estados III y IV: Graves limitaciones en realizar tareas simples Estado V: Invalidez plena, la marcha ya no es posible

6.

TRATAMIENTO

Esta es una patologa crnica que, de momento, no tiene curacin. El objetivo del tratamiento es reducir la velocidad de progresin de la enfermedad, controlar los sntomas y los efectos secundarios derivados de los frmacos que se usan para combatirla. La dopamina no puede administrarse directamente ya que no puede pasar la barrera entre la sangre y el cerebro. Por este motivo se ha desarrollado una serie de frmacos que favorecen la produccin de esta sustancia o retrasan su deterioro y que se administran en funcin de la gravedad de los sntomas, los frmacos ms utilizados son: Levodopa, Bromocriptina, Seleglina, Pergolida, etc. Tambin existen tratamientos quirrgicos y fsicos.

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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

El Alzheimer es una enfermedad degenerativa y progresiva que se da a nivel del cerebro. Este mal es el tipo ms comn de demencia que afecta a las personas mayores (a partir de 60 aos aproximadamente). Provoca un deterioro en la memoria, en el pensamiento y en la conducta de la persona, afectando gravemente su capacidad de llevar a cabo sus actividades de la vida diaria. La primera descripcin de esta enfermedad se llev a cabo en 1907 por el mdico alemn Alois Alzheimer, de quien tom su nombre. La EA se manifiesta lentamente, afecta primeramente las reas del cerebro encargadas del pensamiento, la memoria y el lenguaje. Ocasionando dificultades para recordar hechos que recientemente han ocurrido o los nombres de las personas que conoce. Con el transcurrir del tiempo, los sntomas empeoran, pueden volverse ansiosos o agresivos o deambular por lugares desconocidos. La enfermedad es irreversible; hoy en da no se cuenta con ningn tratamiento para detener la enfermedad. Sin embrago, existen algunos frmacos que ayudan a impedir que los sntomas empeoren por un cierto tiempo. Se sabe que el Alzheimer va destruyendo poco a poco las neuronas del cerebro, el paso de informacin entre las clulas y por ende, el contacto con el mundo. ETIOLOGA Y PATOLOGA Hoy en da, an no se conoce con certeza cuales son las causas del Alzheimer. Se conocen tres principales hiptesis: por el dficit de la acetilcolina, la acumulacin de amiloide o protenas tau y por los trastornos metablicos. La hiptesis colinrgica es en la cual se basan la mayora de tratamientos actualmente; seala que la Enfermedad de Alzheimer es producida por una disminucin en la sntesis de la acetilcolina. Se piensa tambin que es por el dficit de la enzima colineacetiltransferasa (CAT), que es la encargada de catalizar la sntesis de acetilcolina a partir de la colina y la acetilcoenzima A. Otra hiptesis est relacionada con una anormal acumulacin de las protenas betaamiloide (A) y protenas tau en el cerebro. El principal componente de estos depsitos amiloideos es el pptido beta-amiloide de 42 aminocidos (A42), cuya produccin depende mucho de la accin de la -secretasa; a su vez estas enzimas dependen de las presenilinas (PSEN). Son un grupo de molculas peptdicas que se sintetizan generalmente en el cerebro, hay de dos tipos: PSEN1 y PSEN2. Su funcin principal consiste en el procesamiento proteoltico de numerosas protenas de membrana de tipo 1, como la APP (Amyloid Precursor Protein) formando parte de la -secretasa. A travs de la regulacin de esta enzima, se determinan la forma de A que se genera, llevando a su acumulacin en los tejidos del cerebro. En casos particulares, el Alzheimer puede ser ocasionado por mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, se transmite de padres a hijos, por lo que es comn que los pacientes de edades precoces tengan antecedentes familiares. Se ha relacionado el Alzheimer de inicio temprano con mutaciones en el cromosoma 21 (que contiene el gen de la APP) y los cromosomas 14 y 1 para PSEN1 Y PSEN2 respectivamente, ocasionando el aumento de la concentracin de A. Mientras tanto el Alzheimer de inicio tardo est relacionado con mutaciones en el gen de la apolipoprotena E.

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En la Enfermedad de Alzheimer, an no se conoce que proceso es el responsable de la divisin en varios fragmentos por enzimas que catalizan un proceso de protelisis. La fibra de beta-amiloide es uno de estos fragmentos, el cual se deposita fuera de las neuronas en formaciones microscpicamente densas conocidas como placas seniles. Los depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal. Esto es un apoyo a la hiptesis tau; las protenas tau hiperfosforiladas adoptan formas anormales distribuyndose en largas hileras, que luego forman ovillos de neurofibrillas dentro de los somas de las neuronas. Al ocurrir esto, los microtbulos pasan a desintegrarse colapsando el sistema de transporte de las clulas nerviosas. Este fenmeno ocasiona las primeras disfunciones en la comunicacin bioqumica entre las neuronas, llevndolas a su muerte. TRATAMIENTO Anticolinestersicos: Se revisan los posibles abordajes farmacolgicos que podran ayudar a prevenir o retrasar la muerte celular, los cuales actan sobre los mecanismos de produccin de los ovillos neurofibrilares o el depsito de la protena b-amiloide. Al revisar las principales caractersticas de la neurotransmisin colinrgica, ayuda a entender las aproximaciones teraputicas que se han aplicado para tratar de incrementar para tratar de incrementar esta neurotransmisin colinrgica deficitaria, entre las que destaca la atencin centrada recientemente en la inhibicin de la enzima AChE que, al prevenir la hidrlisis de la acetilcolina, aumenta la biodisponibilidad del neurotransmisor en las sinapsis colinrgicas. Entre los medicamentos ms empleados se tiene el Acirept (Donepezilo), que tambin se conoce como Eranz, se tiene al Exelon (Rivastigmina). Los recientes estudios han confirmado la produccin de nuevos medicamentos como el metrifonato (Memobay) y la galantamina (Reminyl), mostrando mejoras en los sntomas cognitivos y conductuales. El Tacrine ya dej de usarse principalmente por los problemas hepticos que ocasionaba. Debemos tener en cuenta, que el uso de estos medicamentos no son con el objetivo de curar la enfermedad (hasta el momento no se conoce cura alguna para detener la enfermedad), se usan simplemente para mantener a la persona con una mayor lucidez y tranquilidad durante el tratamiento. Ahora, estos frmacos pudieran funcionar solamente en lo que es la primera y parte de la segunda etapa de la enfermedad. Actualmente un nuevo frmaco se encuentra bajo experimento, se trata de la Memantine que acta sobre el sistema de mensajes de envo del cerebro. Se est probando en humanos y al parecer hace ms lento el progreso de la enfermedad de Alzheimer en una etapa avanzada. Hoy en da ms que los medicamentos, la mejor alternativa para tratar al enfermo es con amor, compresin, cario y respeto; brindndole una mejor calidad de vida.

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ANEXOS

Diagrama esquemtico de un canal inico. 1 dominios de canal (normalmente son cuatro por canal), 2 - vestbulo exterior, 3 - filtro de selectividad, 4 - dimetro del filtro de selectividad, 5 - sitio de fosforilacin, 6 - membrana celular.

Los canales inicos de la membrana permiten el flujo de la corriente, ya que la bicapa lipdica es un buen aislante elctrico. Cuando estn abiertos, los canales inicos permiten que iones especficos difundan a favor de gradiente electroqumico. Esta difusin produce un flujo de corriente que puede cambiar el potencial de membrana. Los canales inicos permiten el pasaje de iones K+ o de Na+; algunos estn permanentemente abiertos, y otros se abren como respuesta a algn estmulo.

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Estructura de una neurona clsica, donde se observa las uniones entre las dendritas de una neurona con el extremo terminal del axn de otra (sinapsis).

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Fases del Alzheimer

Etapa leve: Muestran prdida mnima de la memoria y cambios de humor, y son lentos para aprender y reaccionar.

Etapa moderada: Ellos olvidan los acontecimientos recientes y su historia personal, y cada vez son ms desorientados y desconectados de la realidad. Ellos ya no pueden estar seguros solos y pueden deambular. Mientras los pacientes de la enfermedad de Alzheimer se hacen ms conscientes de esta prdida de control, se pueden hacer depresivos, irritables e inquietos o apticos y aislados.

Etapa grave: Durante esta fase final, la gente puede perder la capacidad para alimentarse a s misma, hablar, reconocer personas y el control de las funciones corporales. Su memoria se agrava y puede llegar a ser casi inexistente.

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Generacin de estrs oxidativo por el metabolismo de la dopamina, y su participacin en el proceso neurodegenerativo. En las neuronas dopaminrgicas el metabolismo de la dopamina puede ocurrir espontneamente por auto-oxidacin o puede ser catalizada por la monoaminoxidasa (MAO), ambas reacciones generan perxido de hidrogeno (H2O2). El H2O2 por s slo no daa a la neurona, aunque induce citotoxicidad al formar radicales libres hidroxilo.

-sinuclena

y el almacenaje intravescular de la dopamina (DA). Esquema de una terminal presinptica de una neurona dopaminrgica, en la que es posible observar la funcin de la sinuclena en el almacenaje de la DA. Una vez sintetizada, la DA es secuestrada en las vesculas. En los casos en los que es deficiente el secuestro, la DA se oxida y forma en el citoplasma perxido de hidrogeno (H2O2), radicales speroxido (O) y DA-quinona, que son productos altamente citotxicos.

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