Antivirus

Wening Sari, Dr., M,Kes

 Virus influenza, cacar, campak, herpes, diare, hepatitis, AIDS, SARS, Flu burung morbiditas & mortalitas Virus tidak dapat berkembang biak / replikasi secara mandiri harus masuk dalam sel hidup dan menggunakan : Energi Jalur replikasi DNA/RNA sel Host Jalur sintesa protein

Pendahuluan

Antivirus sebaiknya diberikan sesegera mungkin setelah sel terinfeksi virus Sebagian besar antivirus bersifat virostatic tidak menghancurkan seluruh virus tapi menghambat sebagian (sementara) replikasi virus Agar antivirus optimal daya tahan tubuh host harus baik sehingga sistem imunnya dapat mengeliminasi / mencegah replikasi virus.

Prinsip Mekanisme Kerja (1)

Menghambat proses replikasi virus: Adsorpsi virus ke sel (pengikatan, attachment) Penetrasi virus ke sel Pengupasan / uncoating /dekapsidasi Transkripsi tahap awal (HIV: reverse transcription) Translasi tahap awal (integrasi) Replikasi genom virus Transkripsi tahap akhir Assembly virus (+ budding & maturasi virus) Pelepasan virus

Prinsip Mekanisme Kerja (2)

Menghambat Enzim Reverse transcriptase : ubah virus RNA DNA Integrase : incorporate DNA virus ke kromosom sel host Protease : hidrolisis protein virus menjadi sub unit yang lebih kecil Neuraminidase : pelepasan virus

Penggolongan Antivirus
Antinonretrovirus
Antivirus untuk herpes Antivirus untuk influenza Antivirus untuk hepatitis B & C (GIT2)

Antiretrovirus
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI) Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) Protease inhibitor Viral entry inhibitor

Antivirus berdasarkan mekanisme kerjanya Hambat ion chanel M2 (proses uncoating) : Amantadin, rimantadin Hambat sintesis DNA / RNA: Asiklovir, valasiklovir, fansiklovir, gansiklovir, foscarnet Nucleosida reverse transcriptase inhibitor/NRTI: zidovudin, stavudin, didanosin, lamivudin, zalsitabin Non NRTI :Nevirapin, delavirdin, efavirens Protease inhibitor : saquinavir, ritonavir, indinavir Neuraminidase inhibitor : oseltamivir, zanamivir

Asiklovir (1)
Prodrug efek antivirus + setelah dimetabolisme Asiklovir trifosfat Asiklovir (timidin kinase / fosfotransferase) asiklovir monofosfat (kinase seluler) asiklovir difosfat (kinase seluler) asiklovir trifosfat berkompetisi dg 2-deoksiguanosin trifosfat (subtrat DNA polimerase virus) hambat sintesis DNA virus

Asiklovir (2)
BSO : oral, intravena, topikal Biovaibilitas oral 10-30%, kadar puncak plasma 0,4-0,8g/ml (200mg) & 1,6g/ml (800mg) Waktu paruh 3-4 jam, bersihan lewat ginjal ES: topikal iritasi mukosa, rasa terbakar oral mual, diare, rash, nyeri kepala, jarang : neurotoksik & insufficiency renal

Indikasi Asiklovir
Herpes simplek (HS): Efektif pd awal infeksi , 5x200mg/hr 10 hr gejala << , waktu penyembuhan singkat. Topikal tdk efektif utk H.simplek yg kambuhan. Asiklovir IV (30mg/kg/hari): HS berat, ensefalitis VHS, HS pd pasien imunosupresi Herpes varicela- zoster (HVZ): Efektif dalam 24 jam onset (5 x 800mg/hr; 7 hr), Zoster ophtalmicus: komplikasi << Citomegalovirus (CMV): Tidak efektif jika infeksi sdh terjadi Efektif utk profilaksis CMV pd pasien transplantasi

Famsiklovir & Pensiklovir

Famsiklovir prodrug pensiklovir asiklovir dalam hal aktivitas & potensinya terhadap virus HS-1 & 2, HVZ, Epstein-Barr HVZ ; asiklovir,tp pemulihan neuralgia pasca herpes lebih cepat Pensiklovir topikal : efektif herpes labialis ES: nyeri kepala, diare, mual. Hewan coba: toksisitas testis, manusia (-)

Gansiklovir (1)
Gansiklovir (fosfotransferase) gansiklovir monofosfat Enzim fosfotransferase dihasilkan oleh sel yang terinfeksi sitomegalovirus (CMV) efektif untuk CMV, CMV pada penderita AIDS Efektif jg untuk: HS, HVZ, EB

Gansiklovir (2)
Tersedia IV & oral, T 1/2 2-4 jam ES: mielosupresi (neutrepenia) 1 mggu stlh terapi; reversibel, toksisitas SSP; sefalgia, kejang, perub mental (jarang) Hewan coba dosis tinggi: karsinogenik & embriotoksik

Foscarnet
Bioavaibilitas oral rendah & intoleransi GIT hanya tersedia IV Konsentrasi dlm LCS 43-67% dr kadar stedy state, obat dapat mengendap di tulang s/d 30% Indikasi : retinitis, esofagitis & kolitis CMV, serta HVZ yg resisten asiklovir ES: insufisiensi ginjal, hipo/hiperkalsemia & fosfatemia, toksisitas SSP: sefalgia, halusinasi, kejang

Vidarabin
Topikal (3%) efektif : keratokonjuntivitis akut, keratitis superfisial, keratitis epitel kambuhan krn HS-1 & 2 IV; ensefalitis HS, herpes neonatus, HVZ pasien imunocompromise ES; anoreksia, mual, muntah, diare, berat badan turun Hewan coba; teratogenik & onkogenik Interaksi obat : alopurinol risiko toksik

Antivirus Influenza
Penghambat kanal ion M2: amantadin & rimantadin Kanal M2 merupakan pintu masuk ion ke virion selama proses uncoating Penghambat enzim neuraminidase: oseltamivir & zanamivir analog asam Nasetilneuraminat reseptor permukaan sel virus influenza

Amantadin & Rimantadin (1)

Aktivitas rimantadin 4-10 x >> amantadin Absorbsi oral baik, distribusi luas, kadar dlm sekresi nasal & saliva = dlm serum, melalui ASI, ekskresi melalui urin Indikasi: pencegahan & terapi Influenza A, avian flu (banyak yg resisten) ES: SSP; cemas, sulit berkonsentrasi, insomnia, nafsu makan <<, gangguan GIT. Pd rimantadin ES lebih jarang Neurotoksik jk amantadin diberikan bersama antihistamin, antikolinergik / psikotropik terutama pada lansia

Amantadin & Rimantadin (2)

Amantadin: 200mg/hr, rimantadin 300mg/hr profilaksis 70-90% Inf. A, efikasi tampak pd pandemi influenza, cegah infeksi nosokomial influenza Profilaksis segera diberikan saat influenza teridentifikasi disuatu area / komunitas dan berlanjut selama periode risiko (4-8 mggu) Dewasa: Durasi demam & gejala sistemik <<, anak : demam <<

Oseltamivir & Zanamivir (1)

Hambat replikasi virus Influenza A & B Zanamivir: biovaibilitas oral , diberikan intranasal 10mg 2 x sehari, 5 hari Oseltamivir: prodrug, diaktifkan dlm usus & hati, T 6-10 jam, 75 mg 2 x sehari,5 hr, Jika diberikan < 36jam onset mengurangi keparahan s.d 40%, durasi kesakitan 30%

Oseltamivir & Zanamivir (2)

Replikasi virus influenza dalam traktus respirasi mencapai puncaknya 24 & 72 jam setelah onset penyakit obat seperti inhibitor neuraminidase harus diberikan sedini mungkin ES: mual, muntah, diare, bronhitis, nyeri abdominal, nyeri kepala, pusing, pemberian osetalmivir setelah makan mengurangi mual

Antivirus Hepatitis (1)

Hepatitis Virus A, B, C, D, E, G, H Penyebab utama penyakit hati kronik Masalah kesehatan global 400 juta orang di dunia terinfeksi hepatitis B kronis & 500 ribu meninggal/tahun; 120 juta orang terinfeksi hepatitis C Hepatitis virus yang tidak diobati sirosis, kegagalan fungsi hati, hepatoma

Antivirus Hepatitis (2)

Hepatitis Akut tidak perlu antivirus Hepatitis B kronis: * Hepatitis C kronis: ~ Interferon ~ Interferon ~ Lamivudin ~ Ribavirin ~ Adefovir dipivoxil ~ Entecavir Masalah utama dalam terapi antivirus pada hepatitis kronis keamanan, efek samping dan resistensi Tujuan terapi: supresi HBV DNA, kadar alanine aminotransferase N, nekrosis-inflamasi jaringan hepar<< Objektif jangka panjang: mencegah sirosis, penyakit hati stadium akhir, karsinoma hepatoseluler

Interferon (1)
Protein alami yg disintesis oleh sel-sel sistem imun sbg respon terhadap inducer (virus, bakteri, parasit, sel kanker) efek: antivirus, imunomodulator,antiproliferatif 3 jenis INF efek antivirus paling poten : INF-, , ; INF- aktivitas antivirus<< imunoregulator >> Mekanisme antivirus INF menghambat : penetrasi, uncoating, sintesis mRNA, translasi protein, assembly & pelepasan virus

Interferon (2)
Absorbsi: oral: buruk. IM/SK 80%, kadar puncak plasma 4-8 jam Absorbsi INF- bervariasi IM/SK INF- kadarnya dlm plasma dpt diabaikan T eliminasi INF- 2jam, INF- /INF- rekombinan 0,5/1jam Induksi INF efek biologik bertahan lama aktivitasnya tdk mudah diprediksikan sebagaimana pengukuran farmakokinetika

Interferon (3)
ES: stlh bbrp jam Injeksi INF 1-2jt U / > sindr. influenza akut: demam, menggigil, headache, kepala,mialgia,atralgia, mual, muntah, diare. Demam reda 12jam antipiretik preterapi Terjd toleransi bertahap pd sebag besar pasien Injeksi INF intralesi (kondiloma akuminata) sindr.influenza, nyeri pd suntikan, lekopenia ES utama INF sistemik dosis th/: supresi sumsum tlg blkg (granulositopeni, trombositopeni), neurotoksik (somnolen, confusion, gangguan perilaku, terkadang kejang)

Interferon (4)
ES lain: BB<<,disfungsi tiroid, kardiotoksik INF dpt sebabkan: kadar enzim2 hepar & trigliserida , alopesia, proteinuria, azotemia, pembentukan autoatibodi & hepatotoksik INF mempengaruhi fertilitas; keamanan pd kehamilan belum terbukti INF M<< metabolisme obat melalui sistem P-450 kadar obat tertentu (mis: teofilin) INF M toksisitas obat yg toksik terhadap sist hemopoetik, mis: zidovudin

Indikasi Interferon (1)

Hepatitis Virus (HV): Tidak efektif u/ HV B & D akut. HVB Kronis HBV DNA (-), HBeAg (-), perbaikan biokimia & histopatologis 25-50% pasien. Utk respon yg bertahan dosis sedang-tinggi (5jtU/hr;10jtU 3x/mggu) slm 4-6 bln. Efektif: gromerulonefritis, sindr,nefrotik terkait HVB HVC akut risiko HVC kronis <<. HVC kronis RNA virus plasma (-), enzim hepar normal 50%, perbaikan histopatologis. Namun, 50% pasien kambuh 1-2 bln setelah terapi stop

Indikasi Interferon (2)

Papillomavirus; Injeksi intralesi Kondiloma akuminata kambuhan (36-62% <<), Verruca vulgaris ukuran << HIVINF mpy efek antiretroviral. Kombinasi INF & Zidovudin efektifitas sementara & mielotoksisitas . INF efektif utk penderita HIV dg trombositopenia & resisten thdp zidovudin Virus Herpes & CMV INF efek serologis & klinis namun manfaat << & ES >> dibanding antivirus konvensional

Lamivudin (1)
Secara struktural mirip Zalsitabin; merupakan agonis nukleosida Absorbsi cepat peroral, bioavaibilitas 80%, T eliminasi 2,5 jam, ekskresi 70%:urin ES: secara umum dpt ditolerir, tidak sebabkan neuropati perifer, Dapat diberikan untuk anak 2-17 th, keamanan untuk ibu hamil tidak diketahui, tidak dapat mencegah penularan dr ibu bayi

Lamivudin (2)
Kurang poten utk HIV, namun efek sitotoksik selulernya sangat rendah dibandingkan zalsitabin HVB kronis terapi jangka lama: memperbaiki survival & m<< risiko Ca hepatoseluler, fibrosis lanjut & sirosis. Resistensi: 15-25% pasien dlm 1 thn, 7080% setelah 4 tahun

Ribavirin (1)
Menghambat replikasi virus RNA & DNA Bioavaibilitas oral 40-45% M bersama mkn berlemak; dpt diberikan oral, IV & intranasal (aerosol) ES: aerosol iritasi ringan konjungtiva, rash, bersin2. Sistemik anemia & supresi sumsum tlg blk yang terkait dosis . Oral kronik: limfopenia, gangguan GI, nyeri kepala, letargi, insomnia, gang mood Uji Preklinik: teratogenik, embriogenik, onkogenik & gonadotoksik. Ibu hamil jgn dekat2 pasien yg mendpt terapi ribavirin aerosol

Ribavirin (2)
Indikasi : Aerosol;Bronkiolitis & pneumonia krn RSV /Respiratory syncytial virus, paramyxovirus, parainfluenza, Influenza berat pd pasien imunosupresan, HIV efektifitas tidak konsisten HVC kronis, efektif jika dikombinasi dgn INF Kontraindikasi: kerusakan ginjal lanjut Durasi pengobatan 24-48 mggu

Adefovir dipivoxil (1)

Merupakan antivirus Nucleosida reverse transcriptase inhibitor/NRTI Semula ditujukan utk HIV tidak disetujui karena toksisitas renal >> pd dosis 60-120mg Disetujui utk terapi hepatitis B kronis pd pasien dewasa yang replikasi virusnya aktif, P kadar serum aminotransferases ( ALT) yg menetap atau secara histopatologis aktif Kelebihannya dibandingkan lamivudin: resistensi jarang (terapi 144 minggu belum resisten)

Adefovir dipivoxil (2)

Absorbsi oral baik, bioavaibilitas oral 59%, kadar puncak plasma 1-4 jam, eksresi melalui ginjal ES: asthenia, nyeri kepala, nyeri perut, sindrom flu, nyeri punggung, diare, dispepsi, faringitis, batuk, P alanin aminotranferase, atralgia

Entecavir
Utk terapi infeksi hepatitis B kronis pd pasien yg menunjukkan tanda2 kerusakan hepar Entecavir merupakan analog nukelosida Efek M<< jumlah virus hepatitis B dlm tubuh resistensi << Bioavaibilitas oral 100% (tablet / larutan), makanan hambat absorbsi,Kadar puncak plasma 0,5 1,5 jam, metabolisme di hepar, ekskresi : ginjal ES: nyeri kepala, pusing, mengantuk, diare, mual, muntah, nyeri ulu hati, insomnia

Peringatan utk penggunaan NRTI

Eksaserbasi hepatitis akut yg berat dilaporkan dpt terjadi pd pasien yg menghentikan terapi anti hepatitis B fungsi hepar selalu diawasi dgn ketat, klinis & laboratoris s.d beberapa bulan terapi dihentikan Asidosis laktat & hepatomegali dengan steatosis, termasuk kasus fatal, pernah dilaporkan pada pengguna NRTI Pd pasien dgn risiko / mempunyai penyakit gangguan fungsi ginjal pemberian kronik adefovir / entecavir dapat sebabkan nefrotoksik butuh penyesuaian dosis.

 Terima kasih.