Ontogeny dari sindroma ovarii polikistik dan resistensi insulin in utero dan masa kanak-kanak awal

David H. Abbott, Ph.D., a and Fida Bacha, M.D. b Department of Obstetrics and Gynecology and isconsin !ational Primate "esearch #enter, $niversity of isconsin, Madison, isconsin% and b #hildren&s !'trition "esearch #enter, (e)as #hildren&s Hospital, Baylor #ollege of Medicine, Ho'ston, (e)as Abstrak *indroma ovarii poli+isti+ ,PO#*- adalah gangg'an infertilitas hiperandrogeni+ dan +ardiometaboli+ yang prevalen yang mening+at+an resi+o diabetes mellit's tipe . pada /anita. gangg'an ini di/aris+an dan bersifat familial intens. Per+embangan pengobatan mengalami hambatan +arena tida+ adanya etiologi. B'+ti telah banya+ di+etah'i, (estosteron in 'tero yang berlebihan, ditambah dengan hipergli+emia gestasional, berperan dalam diferensiasi P#O* dini ata' amplifi+asi fenotipi+ dari genotipenya. *ifat endo+rin, ovarian yang abnormal, dan hiperins'linemia dapat didete+si se0a+ 'sia . b'lan pada ana+ peremp'an /anita dengan P#O*, dengan pening+atan adipositas dari hiperins'linemia selama ana+1ana+ secara potensial ber+ontrib'si pada hiperandrogenisme dan 2H yang berlebihan pada saat rema0a. (em'an ini mendorong foc's +linis pada mar+er +ana+1+ana+ dini 'nt'+ adipositas dan hiperins'linemia yang menyertai abnormalitas endo+rin adrenal dan ovarian yang mendah'l'i fenotipe P#O* yang dapat didiagnosis. Hal ini mening+at+an +em'ng+inan 'nt'+ intervensi gaya hid'p ata' terape'ti+ sebel'm dan selama +ehamilan ata' selama masa +ana+1+ana+ dan rema0a 'nt'+ meng'rangi manifestasi dari predisposisi P#O* familial geneti+. 3ata +'nci4 androgen fet's berlebihan, hipergli+emia gestasional, pemrograman per+embangan, obesitas pada +ana+1+ana+, resistensi ins'lin. Fenotipe sindroma ovarii polikistik anita dengan sindroma ovarii poli+isti+ ,P#O*- didiagnosis dari paling tida+ d'a dari +riteria di ba/ah ini4 ,5- (estosteron ,(- yang berlebih% ,.- si+l's menstr'asi yang absen ata' intermiten ,6789 disertai dengan 2H yang berlebih-% dan ,:- ovari'm poli+isti+ ,;789 disertai dengan hormone antim'llerian ,AMH- yang berlebihan-. Diagnosis <consens's "otterdam= ini +ini telah ditetap+an sebagai <ba+' emas= 'nt'+ P#O* dalam

seb'ah +onferensi evidence based pada the !ational >nstit'te of Health ,!>H-. Hal ini menghasil+an empat fenotipe P#O* yang berbeda 4 ,5- sem'a tiga +riteria, ,.- ( yang berlebihan dan si+l's menstr'asi yang absen?intermiten% ,:- ( yang berlebihan dan ovari'm poli+isti+% dan ,@- si+l's menstr'asi yang absen?intermiten dan ovari'm poli+isti+. D'a fenotipe yang pertama secara efe+tif me/a+ili +riteria !>H 'nt'+ P#O*. ala'p'n asal dari sem'a fenotipe P#O* masih diperdebat+an, +e0elasan etiologi diranc'+an oleh variabilitas fenotipi+. #ontohnya, berat badan yang ber+'rang, pengobatan sensitisasi ins'lin, dan 'sia yang bertambah masing1masing dapat memperbai+i fenotipe P#O* yang lebih berat dengan +etiga +riteria ata' ( yang berlebihan dan si+l's menstr'asi yang absen?intermiten men0adi fenotipe P#O* yang lebih ringan dengan hanya ( yang berlebih dan ovari'm poli+isti+ ata' si+l's menstr'asi yang absen?intermiten dan ovari'm poli+isti+. *imptomatologi P#O* ter'tama ber+'rang dengan adanya pen'r'nan berat badan bariatric yang s'rgery1enabled. *ebali+nya, obesitas melebih+an presentasi fenotipi+ P#O*. Fa+tor ling+'ngan dan epigeneti+ dapat menghilang+an ata'p'n menyebab+an e+saserbasi fenotipe P#O* tanpa tergant'ng predisposisi geneti+. Dalam +onte+s ini, adalah relevan 'nt'+ mengingat bah/a disf'ngsi reprod'+si dan hiperandrogen mendominasi pada /anita m'da dengan P#O*, seperti pada /anita dengan P#O* pada 'sia yang lebih t'a mengalami gangg'an +ardiometaboli+ yang lebih terlihat. Per+embangan dalam pengobatan P#O*, dan bertambahnya resi+o diabetes mellit's ,DMtipe . serta penya+it +ardiovas+'ler sema+in diperb'r'+ oleh sifat patogeni+ yang tida+ 0elas. Minirevie/ ter+ini menin0a' sifat in 'tero 'nt'+ P#O* dan resistensi ins'lin yang menyertai, ontogeny P#O* rema0a, peran dari resistensi ins'lin dalam patogenesisnya, dan fa+tor +ana+1+ana+ dini ter+ait dengan efe+ obesitas yang dapat mempengar'hi dampa+ dari +omponen herediter. Sifat genetik untuk PCOS Pe/arisan P#O*, ter'tama hiperandrogenisme, tampa+ 0elas pada st'di geneti+ dan pada sa'dara +embar, men'n0'++an pengelompo+an familial dari sindroma ini. 3ini, hanya terdapat sedi+it gen yang rentan terhadap P#O* yang telah diidentifi+asi pada /anita yang memili+i nene+ moyang berasal dari china ata' eropa4 varian aleli+ domain fibrilin1: ,FB!:- ata' DA!!?MADD yang mengand'ng 5A ,DA!!D5A-, dan varian reseptor 2H ,2H"-. FB!: meng+ode protein matri+) e+strasel'ler yang mereg'lasi pensinyalan transforming gro/th factor ,(GF-B. Adalah varian aleli+ ter+ait P#O*, AC, yang

memanifestasi+an fenotipe yang berbeda secara metaboli+, termas'+ resistensi ins'lin. A+spresi FB!:, terbatas pada midgestasi dalam beberapa organ dan 0aringan, termas'+ ovari'm. (ahap gestasional terseb't melip'ti seb'ah periode per+embangan fet's dimana pa0anan ( mengind'+si per'bahan metilasi D!A pada gen yang mereg'lasi (GF1B dan sifat yang menyer'pai P#O* setelahnya. 3arena dera0at dan tipe e+spresi fibrilin ber+ontrib'si terhadap perbedaan elastisitas sel intera+si matri+s e+strasel'ler dan penyimpanan (GF1B, fibrilin dapat memberi+an basis spesifi+ 0aringan gestasional yang relevan 'nt'+ +ema0'an (GF1B yang tersimpan dalam matri+s e+strasel'ler dalam proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis. DA!!D5A mereg'lasi "ab g'anosine triphospate dan terlibat dalam mengat'r vesi+el intrasel'ler, termas'+ e+sostosis yang direg'lasi +alsi'm pada sel pit'itary yang melip'ti e+sostosis gonadotropin. Di dalam ovari'm, varian 2H" dapat menghilang+an ata'p'n memac' stim'lasi 2H pit'itary 'nt'+ prod'+si sel ( stroma dan theca ovari'm, per+embangan foli+el ovari'm, ov'lasi yang diind'+si lon0a+an 2H, dan f'ngsi corp's l'te'm, dan dalam adiposity, varian 2H" mer'bah stim'lasi 2H pada adipogenesis. Darian dalam gen sistem m'ltiorgan ini dapat ber+ontrib'si dalam determinasi geneti+ fenotip P#O* 'nt'+ patofisiologi reprod'+tif dan metaboli+. Bai+ gen ini ata' +andidat gen lain yang lebih sedi+it tida+ ber+aitan dengan mayoritas s'bye+ P#O* adalah pop'lasi st'di, secara potensial did'ga mencermin+an sifat m'ltigeni+ dari P#O* dengan ata' tanpa menyertai +ontrib'si ling+'ngan per+embangan.

PCOS Remaja: Resistensi insulin "esistensi >ns'lin dan?ata' hiperins'linemia adalah +omponen mayor dari P#O* pada /anita de/asa obese dan 0'ga yang +'r's yang mengalami +ondisi ini. Profil yang ser'pa ditem'+an pada rema0a /anita dengan P#O*, dengan 6E89 sensitivitas ins'lin yang lebih rendah dibanding+an dengan s'bye+ +ontrol yang obese dengan 'sia, +omposisi t'b'h, dan adipositas abdominal yang sama. Pening+atan resistensi ins'lin ini ter+ait dengan pening+atan resi+o DM tipe . dan penya+it +ardiovas+'ler pada de/asa m'da. Dalam setting +linis, rema0a /anita dengan P#O* memili+i prevalensi toleransi gl'+osa tergangg' yang tinggi, dengan :89 didiagnosa dengan prediabetes dan 6@9 dengan DM tipe .. Dalam the national Health and !'trition A)amination *'rvey ,!HA!A*- >>>, /anita dengan P#O* adalah @,E +ali lebih m'ng+in 'nt'+ memen'hi +riteria 'nt'+ sindroma metaboli+ dibanding+an +elompo+ /anita +ontrol se'sia setelah mencoco++an

inde+s massa t'b'h ,BM>- dan inde) resistensi ins'lin. Peran resistensi ins'lin dalam pathogenesis P#O* rema0a did'+'ng oleh perbai+an profil hiperandrogeni+ dengan pengg'naan sensitiFer ins'lin, seperti metformin, ata' per'bahan gaya hid'p dengan program pen'r'nan berat badan. (ida+ ada +e0elasan diagnosti+ yang ada 'nt'+ /anita prep'bertas ata' rema0a dengan P#O*, +arena f'ngsi ovari'm berhenti secara imat'r ata' sangat menyer'pai P#O* pada rema0a normal. #armina et al menyaran+an 'nt'+ men'nda diagnosis P#O* pada rema0a hingga mere+a ; . tah'n pasca menarche dan mengalami ; . tah'n si+l's menstr'asi yang absen ata' intermiten. $nt'+ it' pera/atan har's diberi+a 'nt'+ melapor+an rema0a P#O* yang terlibat. *ifat resistensi ins'lin +ana+1+ana+ dan predisposisi rema0a dengan P#O* telah di+ait+an dengan efe+ samping in 'tero dan adrenarche premat're pada masa +ana+1+ana+ a/al, bersama dengan peran mayor dari ri/ayat +el'arga dan obesitas. Pajanan in utero: efek dari lingkungan PCOS iperandrogenik *t'di pada he/an, termas'+ ti+'s, domba, dan monyet, men'n0'++an bagaimana berlebihnya ( fetal, dapat menyertai hipergli+emia gestasional dan hiperins'linemia, menent'+an varietas fenotipe mirip1P#O* pada orang de/asa, termas'+ perbedaan yang ditetap+an oleh +riteria <consens's "otterdam=. (e+nologi saat ini, mem'ng+in+an +'antifi+asi yang aman 'nt'+ pa0anan hormonal fetal man'sia selama midgestasi a/al, sehingga penelitian sifat P#O* fetal pada /anita tergant'ng pada penilaian indire+ ata' o'tcome postnatal dari berlebihnya ( fetal. >b' P#O* ber+ontib'si dalam menai++an +adar ( maternal dalam sir+'lasi pada ling+'ngan gestasional dan pert'basi hal's dalam f'ngsi plasenta, selain hipergli+emia gestasional, yang dapat melemah+an prote+si pada 0aninnya. Gang menari+, +adar ( maternal midgestasi yang nai+ mempredi+si+an +adar AMH yang tinggi pada ana+ rema0a /anita. 3arena AMH yang nai+ adalah tanda dari /anita de/asa dan rema0a dengan P#O* dan bayi bar' lahir dari ib' P#O*, asosiasi terseb't memberi+an d'gaan adanya h'b'ngan lintas generasi antara dera0at hiperandrogenisme maternal dan per+embangan P#O* pada ana+ peremp'an. Hanin peremp'an midgestasi dapat meng+ontrib'si+an +elebihan androgen +eti+a ovari'm fetal dapat memprod'+si dan merespon androgen. 3adat ( cairan amnion midgestasional yang mening+at pada 0anin peremp'an dari ib' dengan P#O* +onsisten dengan s'mber fetal +elebihan ( pada +et'r'nan dengan pening+atan resi+o P#O*.

*t'di perinatal bercamp'r dengan d'+'ngan dari pa0anan ( gestasional sebagai sifat pemrograman fetal 'nt'+ P#O*, +em'ng+inan +arena onset +elahiran secara bervariasi meng'rangi +adar ( dalam darah tali p'sat, sedang+an d'a st'di yang lain men'n0'++an +adar androstenedione dalam darah tali p'sat yang men'r'n. Dalam st'di yang lain yang melibat+an rema0a /anita yang didiagnosis dengan P#O*, termas'+ yang dibahas sebel'mnya, seb'ah prevalensi yang tinggi ,6.C9- dari diagnosis pada 'm'r yang m'da ini, darah tali p'sat men'n0'++an +adar ( yang tida+ mening+at. Dengan ovari'm sebagai seb'ah lo+asi fetal +'nci 'nt'+ berlebihnya ( gestasional pada 'sia midgestasional yang +ritis 'nt'+ diferensiasi organ target, st'di pada saat +elahiran cender'ng terlambat 'nt'+ mendete+si perbedaan hormone yang masih ada. M'ng+in +onsisten dengan +esimp'lan yang tera+hir, d'a st'di pada /anita P#O* yang tida+ hamil men'n0'++an +orelasi positif antara +adar ( de/asa dengan s+or hirs'tisme dan rasio pan0ang 0ari antara 0ari +ed'a dan +eempat, seb'ah sifat antropometri+ yang dibent'+ in 'tero. Monyet yang mengalami mirip P#O* men'n0'++an +orelasi positif analog's antara rasio pan0ang 0ari yang sama dan d'rasi pa0anan ( selama gestasi a/al hingga pertengahan, tetapi tida+ a+hir, men'n0'++an bah/a h'b'ngan pan0ang 0ari pada P#O* mengindi+asi+an pa0anan ( fetal selama gestasi a/al hingga pertengahan. Sulitnya sifat PCOS in utero pada manusia untuk dipa ami *t'di bar'1bar' ini men'n0'++an elevasi +adar ( cairan amnion midgestasional pada ana+ peremp'an dari /anita dengan P#O*, masalah dasar dengan sifat per+embangan P#O* adalah absennya b'+ti 'nt'+ berlebihnya ( fetal. ala'p'n bayi peremp'an yang lahir dari ib' P#O* memili+i pening+atan resi+o mengalami P#O* pada saat de/asa, penelitian masih bel'm mengh'b'ng+an +adar ( fetal pada 0anin peremp'an midgestasional dengan onset P#O* saat de/asa. (ida+ adanya b'+ti, sebagian disebab+an oleh tantangan te+nis dan etis yang diberi+an oleh pengambilan sampel darah dari fet's man'sia midgestasi. <(ida+ adanya b'+ti tida+ sama dengan b'+ti +etiadaan=, /ala'p'n beberapa +ali dianggap begit'. *elan0'tnya, /ala'p'n e+spresi aromatase dalam plasenta P#O* menghilang, dan secara potensial gagal 'nt'+ mencegah berlebihnya ( fetal pada +ehamilan P#O*, dera0at dari aromatase yang menghilang diperl'+an 'nt'+ menyebab+an berlebihnya ( pada 0anin peremp'an masih sangat 0arang. Pada st'di ter+ini pada +ehamilan pree+lamsia hipertensif, di sisi lain, tem'an menyaran+an red'+si +omprehensif pada +emamp'an plasenta 'nt'+ mensintesis estrogen, mengindi+asi+an gangg'an gestasional dari aromatisasi ( yang lebih 'm'm dibanding+an dengan yang terpi+ir sebel'mnya. *ehingga tida+ menge0't+an bah/a

tida+ ada h'b'ngan yang ditem'+an antara +adar ( midgestasi maternal yang tinggi dan per+embangan P#O* selan0'tnya pada ana+ peremp'an. Pa0anan ( pada fetal adalah +'ncinya. Peneliti lain telah meneliti biomar+er postnatal p'tative dari pa0anan ( fetal pada /anita. Gang tera+hir ini, bel'm tervalidasi dengan +adar ( fetal dan dapat secara tida+ tepat dig'na+an 'nt'+ meng'rangi berlebihnya ( fetal pada /anita P#O*, termas'+ rasio dismorfi+ se+s'al pada pan0ang 0ari +ed'a dan +eempat, yang dapat bersifat dimin'tive pada la+i1la+i tetapi 0'ga tida+ +onsisten pada /anita P#O*. Pada monyet, pa0anan ( fetal yang sama yang mengind'+si sifat mirip P#O* tida+ menghilang+an rasio pan0ang 0ari ini. *elan0'tnya, /anita yang hamil dengan la+i1la+i +embaran men'n0'++an e+spresi yang in+onsisten 'nt'+ sifat mas+'linitas, sehingga absennya prevalensi P#O* pada /anita dengan +embaran la+i1la+i b'+an mer'pa+an b'+ti yang +'at 'nt'+ +'rangnya pa0anan ( fetal yang +'rang sebel'm onset P#O*. Fenotipe yang bervariasi pada /anita dengan P#O* 0'ga tida+ men'n0'++an +es'litan 'nt'+ sifat ( fetal yang 'm'm, +arena variabilitas dalam fenotipe mirip P#O* disebab+an oleh pa0anan ( fetal pada model he/an. Hal ini meninggal+an absennya b'+ti berlebihnya ( midgestasi pada fet's peremp'an man'sia, m'ng+in disertai dengan hipergli+emia gestasional, hiperins'linemia fetal, dan se+'elnya. *ampai gap informasi ini dit't'p, m'ng+in dengan menent'+an isi ( dalam ramb't bayi bar' lahir dan mela+'+an penilaian retrospe+tif pa0anan ( gestasional dini, sifat P#O* in 'tero a+an tetap diperdebat+an /ala'p'n telah banya+ b'+ti pada he/an. Pemrograman intrauterine: resistensi insulin *t'di epidemiologis dan +linis yang dila+'+an secara l'as pada pop'lasi de/asa men'n0'++an h'b'ngan antara +e0adian in 'tero, ter'tama restri+si pert'mb'han fetal, dan resi+o DM tipe . dan penya+it +ardiovas+'ler pada man'sia. <pemrograman intra'terine=, ata' sifat fetal, hipotesis mengindi+asi+an bah/a fa+tor in 'tero menyebab+an per'bahan permanen dalam f'ngsi organ dan mempredisposisi+an individ' yang mengalami restri+si pert'mb'han fetal +epada penya+it metaboli+. Pening+atan resi+o 'nt'+ penya+it metaboli+ ini telah di+ait+an dengan pening+atan resistensi ins'lin pada individ' m'da yang terpa0an ling+'ngan in 'tero yang b'r'+ dan +ecil masa +ehamilan ,3M3-. *eb'ah st'di pada bayi ber'sia 5 tah'n men'n0'++an bah/a bayi *GA dengan catch1'p gro/th lebih tida+ sensitive terhadap ins'lin ,dengan ins'lin p'asa yang lebih tinggi dan +adar trigliserid yang tinggi- dibanding+an dengan bayi yang ses'ai masa +ehamilan ,AGA-,

/ala'p'n BM> dan berat badan mere+a lebih rendah. Gambaran ini diranc'+an oleh pengar'h catch1'p gro/th, dengan +adar resistensi ins'lin tertinggi dilapor+an pada ana+1 ana+ dengan berat lahir rendah, tetapi dengan massa lema+ dan BM> yang tinggi pada +ana+1+ana+. #ontoh, pada ana+ prep'bertas 7 tah'n, st'di hiperins'linemia men'n0'++an pen'r'nan sensitivitas ins'lin pada *GA, dibanding+an ana+1ana+ AGA, ter'tama ana+1 ana+ dengan catch1'p gro/th dan BM> yang tinggi. st'di ini mend'+'ng h'b'ngan +esel'r'han antara restri+si pert'mb'han fetal dan pening+atan adipositas dan resistensi ins'lin yang dim'lai pada periode +ana+1+ana+ dini. *elain fa+tor ling+'ngan in 'tero, polimorfisme geneti+ memod'lasi parameter resistensi ins'lin pada individ' *GA yang sebagian dapat men0elas+an dera0at resistensi ins'lin yang bervariasi pada s'bye+ yang terpapar ling+'ngan in 'tero yang b'r'+. Pada +eadaan e+strim lainnya, pemberian n'trisi yang berlebihan pada fet's memberi+an efe+ 0ang+a pan0ang pada obesitas, resistensi ins'lin, dan predisposisi pada gangg'an reg'lasi gli+emia. 3et'r'nan dari ib' dengan diabetes selama +ehamilan memili+i fre+'ensi obesitas +ana+1+ana+ yang lebih tinggi dan onset toleransi gl'+osa tergangg' yang lebih dini dan DM tipe .. (ing+at reg'lasi gl'+osa yang tergangg' adalah 6.89 pada +et'r'nan rema0a dari ib' yang mengalami diabetes selama +ehamilan. "esi+o yang mening+at ini tida+ terbatas pada ib' dengan diabetes selama masa gestasi. Pada st'di Hyperglicemia and adverse Pregnancy O'tcome, seb'ah h'b'ngan ber+elan0'tan telah diamati antara hipergli+emia maternal dalam +isaran nondiabeti+ dan bayi berat lahir rendah dan +adar #1 peptida darah tali p'sat. Dengan adanya efe+ ins'lin pada ovari'm yang termod'lasi dan steroidogenesis adrenal, seb'ah peran dari efe+ intra'terine yang b'r'+ telah menyebab+an resistensi ins'lin dan?ata' hiperins'linemia dapat memberi+an predisposisi rema0a pada P#O*. Pemrograman !ntrauterin: PCOS dan pemberian nutrisi yang kurang atau berlebi *elain h'b'ngan antara +'rangnya n'trisi fetal dan resistensi ins'lin dan hiperins'linemia, seperti ling+'nan in 'tero dapat mempengar'h per+embangan ovari'm dan f'ngsi seperti f'ngsi adrenal. Pemrograman P#O* fetal potens'al, dapat terbatas pada pop'lasi tertent', seperti pada +et'r'nan *panyo dan >ran. anita #atalan post menarche dengan ri/ayat berat lahir rendah, catch1'p gro/th, hiperins'linemis dan p'bertas sebel'mnya memili+i prevalensi P#O* yang mening+at ,E89- yang bermanifestasi seperti oligomenorrhea, hirs'tisme, dan hiperandrogenemia.

Peneliti *panyol 0'ga melapor+an h'b'ngan antara berat lahir rendah, adrenarche premat're, dan p'bertas a/al. H'ga, dalam seb'ah st'di longit'dinal yang relative +ecil ,.1 C tah'n- /anita *GA dari spanyol ,berat lahir I 1. *D- yang mengalami catch1'p gro/th spontan dibanding+an dengan /anita AGA, lebih cender'ng memili+i BM> yang mening+at pada 'sia C tah'n, pening+atan massa otot, dan adipositas abdomen. Hal ini ter+ait dengan +adar leptin yang tinggi, DHAA* yang tinggi, dan *HBG yang rendah dan adipone+tin pada /anita *GA. Peneliti lain melapor+an tida+ adanya h'b'ngan antara berat lahir rendah dan +adar DHAA* ser'm pada ana+ pende+ ber'sia :17 tah'n. *t'di dari prancis tida+ men'n0'++an h'b'ngan antara berat lahir rendah dan adrenarche premat're. H'ga, dalam penelitian pada /anita Prancis yang lebih t'a, mere+a dengan brat lahir rendah lebih hiperins'linemia dibanding+an dengan s'bye+ +ontrol, tetapi tida+ men'n0'++an b'+ti hiperandrogenisme. Di sisi lain, dalam seb'ah +ohort +elahiran di >nggris yang besar mengeval'asi pada 'm'r C tah'n, +adar androgen adrenal berbanding terbali+ dengan s+or *D berat lahir pada tiap 0enis +elamin. *etelah menyes'ai+an berat +ana+1+ana+, ana+1 ana+ yang men'n0'++an +enai+an berat badan postnatal yang cepat dari 8 hingga : tah'n memili+i DHAA* dan +adar androstenedion yang lebih tinggi pada 'sia C tah'n. Dalam st'di retrospe+tif di A'stralia pada C7 ana+1ana+ ,J7 ana+ peremp'an- dengan p'bertas pre+o+s, KE9 mengalami over/height saat diagnosis, :E9 memili+i ri/ayat *GA, dan .@9 memili+i ri/ayat premat'ritas. Dalam st'di terseb't, premat'ritas dan *GA berh'b'ngan dengan p'bertas pre+o+s, seperti obesitas, tanpa melihat berat saat lahir. 3onsisten dengan sifat P#O* dini, st'di oleh >baneF et al men'n0'++an bah/a trapi metformin sebel'm menarche pada /anita dengan p'bertas pre+o+s dan berat lahir rendah dapat men'nda ata' mencegah per+embangan hirs'tism, +elebihan androgen, oligomenorrhea, dan diagnosis P#O* lebih efe+tif dibanding+an dengan terapi metformin d'rasi pende+ setelah menarche. Dengan absennya st'di longit'dinal lain yang secara 0elas menetap+an h'b'ngan antara *GA, adrenarche premat're, dan P#O*, tem'an ini har's diinterpretasi+an dengan se+sama. *t'di pada /anita *GA di *panyol 'tara, mengeval'asi pada 'sia 5@15C tah'n, melapor+an 6.89 '+'ran 'ter's yang lebih +ecil dan 6@89 red'+si pada vol'me ovari'm dibanding+an dengan +ontrol /anita AGA. Asosiasi *GA ini tida+ di+onfirmasi oleh peneliti lain. Dalam st'di lain pada cadangan ovari'm, +adar AMH pada /anita *GA prep'bertal pende+ ber'sia :158 tah'n ,rata1rata K,.@ tah'n- ser'pa dengan st'di pada /anita AGA dengan 'sia dan masa gestasi yang sama, mengindi+asi+an bah/a +'mp'lan foli+el berh'b'ngan dengan stat's *GA. Hal ini tida+ sama dengan tem'an *ir Petermann et al yang men'n0'++an +adar AMH yang lebih tinggi pada bayi *GA dengan

catch1'p gro/th pada 'sia .1: b'lan. Perbedaan ini dapat berh'b'ngan dengan perbedaan 'sia dan efe+ dari catch1'p gro/th yang dini. Masih bel'm 0elas dari st'di ini apa+ah terdapat cadangan foli+'ler ata' f'ngsi pada /anita *GA yang ber'bah, tetapi seb'ah st'di longit'dinal terbar' men'n0'++an +adar AMH bervariasi pada ana+ peremp'an sehat se0a+ +ana+1+ana+ hingga rema0a, sehingga peng'+'ran AMH dapat me/a+ili pop'lasi ovari'm prep'bertal dari foli+el preantral dan antral. Berbeda dari efe+ restri+si pert'mb'han fetal, pemberian n'trisi yang berlebihan in 'tero 0'ga berh'b'ngan dengan resi+o P#O* yang lebih tinggi. Berat lahir yang lebih tinggi pada /anita yang lahir dari ib' yang over/eight adalah sat' fa+tor resi+o mengalami P#O* pada 'sia @81@. tah'n. Pada st'di +ohort +elahiran retrospe+tif pada /anita single, terdapat pening+atan E9 pada resi+o mengalami hiperandrogenisme de/asa 0i+a berat lahir tinggi. Di sisi lain, +'r's pada saat lahir, yang dicermin+an pada inde) ponderal ,berat lahir rendah dibanding+an tinggi badan-, berh'b'ngan dnegan pening+atan resi+o mengalami P#O* dengan +etiga +riteria diagnostic pada orang de/asa. *eperti yang dinyata+an Davies et al, berat lahir yang lebih tinggi dapat ditranslasi+an men0adi resi+o adipositas yang lebih tinggi den 0'ga hiperandrogenisme, +arena 0aringan lema+ bersifat androgenic. *ebali+nya, resi+o P#O* dalam h'b'ngannya dengan inde) ponderal yang rendah dapat mengindi+asi+an h'b'ngan antara +e0adian in 'tero yang b'r'+ dan resistensi ins'lin setelahnya. *ecara +esel'r'han st'di ini mengindi+asi+an bah/a paling tida+ beberapa +omponen metaboli+ dari fenotipe P#O* terprogram in 'tero, ter'tama +ecender'ngan 'nt'+ massa lema+, adipositas visceral, dan resistensi ins'lin yang lebih tinggi. "fek obesitas anak-anak Obesitas berh'b'ngan dengan adrenarche dini dan P#O* selan0'tnya. *+or L BM> yang lebih tinggi berh'b'ngan dengan p'bertas dan p'bertas a/al pada !HA!A*. Obesitas pada ana+, ter'tama obesitas visceral, adalah determinan mayor dari resistensi ins'lin pada 'sia m'da. Dengan adanya f'ngsi sel B yang normal, resistensi ins'lin ter+ompensasi oleh se+resi ins'lin yang mening+at dan hiperins'linemia. Afe+ obesitas pada sensitivitas ins'lin diranc'+an oleh resistensi ins'lin fisiologis pada p'bertas. Hiperins'linemia ini dapat menyebab+an adrenarche premat're, dan hal ini dapat men0adi pre+'rsor P#O* selan0'tnya pada ana+ peremp'an yang terpredisposisi secara geneti+, ter'tama pada mere+a yang fenotipenya diper+'at dengan catch1'p gro/th.

Ana+ peremp'an dari /anita dengan P#O* dieval'asi selama +ana+1+ana+ a/al ,'sia @1C tah'n- dan p'bertas a/al ,'sia 715: tah'n- telah memic' adrenarche dibanding+an dengan ana+ peremp'an dari /anita yang non P#O* dengan tahap p'bertal dan BM> yang sama. Hal ini berh'b'ngan dengan peran hiperins'linemia pada hiperandrogenisme ovarian dan adrenal. Pada ana+ peremp'an dengan resi+o tinggi dengan adrenarche premat're dari +et'r'nan etnis minoritas, +adar androgen berbanding terbali+ dengan sensitivitas ins'lin yang di'+'r dengan tes toleransi gl'+osa intravena. Ana+ peremp'an dengan adrenarche premat're dan sensitivitas ins'lin yang rendah, dibanding+an dengan +elompo+ dengan sensitivitas ins'lin yang relative normal, memanifestasi+an +adar androgen yang distim'lasi A#(H yang lebih tinggi, ( bebas yang lebih tinggi, dan *HBG yang lebih rendah. Pada st'di lain, obesitas perip'bertal pada ana+ peremp'an berh'b'ngan dengan hiperandrogenemia ,(, ( bebas ,ta+ teri+at-, dan DHAA* lebih tinggi, dan DHAA* lebih rendah- dan mening+atnya +adar ins'lin selama tiap tahap per+embangan p'bertal. ( bebas adalah lima +ali lebih besar pada ana+ peremp'an obese p'bertal a/al dibanding+an dengan +ontrol dengan berat badan normal pada tahap p'bertal yang sama. 3adar ins'lin ber+orelasi terbali+ dengan ( bebas setelah menyes'ai+an 'sia, tahap p'bertalm ins'lin, 2H, dan DHAA*. Atiologi hiperandrogenemia pada /anita obese masih tida+ 0elas. 3n'dsen et al melapo r+an variabilitas yang l'as pada +adar ( dengan F score BM> yang berbeda pada /anita obese, men'n0'++an bah/a obesitas sa0a tida+ c'+'p 'nt'+ menyebab+an hiperandrogenemia. Pada st'di mere+a, predi+tor ( bebas, setelah menyes'ai+an F score BM>, 'sia dan tahap p'bertas, mempengar'hi +adar 2H dan ins'lin p'asa. Hal ini +onsisten dengan peran resistensi ins'lin ter+ait obesitas dalam menyebab+an hiperandrogenemia pada /anita ini melal'i efe+ ins'lin pada anita steroidogenesis adrenal dan ovarian, bermanifestasi sebagai adrenarche dini dan P#O* selan0'tnya. Hiperandrogenemia ini a+an memod'lasi +adar gonadotropin. perip'bertal yang obese terb'+ti mening+at+an fre+'ensi 2H tetapi meng'rangi amplit'de 2H, dan /anita (anner :1E mengalami pen'r'nan amplit'do lon0a+an 2H malam hari dibanding+an dengan /anita dengan berat badan normal. Per'bahan ini dapat mencermin+an efe+ inisial obesitas pada lon0a+an 2H. *etelahnya, hiperandrogenemia meng'rangi inhibisi fre+'ensi lon0a+an G!"H oleh progesterone, menyebab+an se+resi lon0a+an 2H cepat dan pening+atan prod'+si androgen ovarian. Per'bahan per+embangan yang ser'pa pada monyet mirip P#O* yang terpa0an ( saat midgestasi a/al dan fenotipe

yang sama pada monyet betina yang terpa0an ( saat perip'bertas +onsisten dengan +enai+an berat badan yang dimediasi ins'lin memperbesat e+spresi P#O* postnatal. "fek Riwayat #eluarga: disfungsi endokrin dan metabolik dimulai saat remaja Prevalensi P#O* mening+at men0adi .81@89 pada +el'arga dengan /anita dengan P#O*. Ana+ peremp'an dan adi+ peremp'an dari /anita dengan P#O* memili+i +adar androgen adrenal dan ovarian yang lebih tinggi m'lai dari rema0a hingga de/asa. *elain it', ana+ peremp'an dari /anita dengan P#O*, dibanding+an dengan s'bye+ +ontrol dengan F1score BM>, rasio pergelangan1pingg'l dan berat lahir yang sama, emn'n0'++an pervalensi hirs'tisme yang lebih tinggi dan vol'me ovari'm yang lebih besar pada tahap per+embangan p'bertal yang berbeda. Aval'asi metaboli+ men'n0'++an +adar ins'lin . 0am yang mening+at selama tes toleransi gl'+osa oral dengan +adar gl'+osa yang sama, dan indi+asi resistensi ins'lin, dibanding+an dengan s'bye+ +ontrol yang dicoco++an (anner dan BM>nya. (ida st'di tambahan meng+onfirmasi onset rema0a ata' prarema0a ini dari respon hiperins'linemia pada ana+ peremp'an ata' sa'dara peremp'an dari /anita dengan P#O* yang menyertai resistensi ins'lin. Pada tahap p'bertas (anner >D dan D, ana+ peremp'an dari /anita dengan P#O* memili+i 2H basal dan 2H yang distim'lasi le'prolide dan +adar 5J1hidro)yprogesterone ,5J1OHP- yang lebih tinggi, *HBG yang lebih rendah, dan inde) androgen bebas yang lebih tinggi. 3adar 5J1OHP yang mening+at direpli+asi+an dalam st'di terpisah pada orang de/asa. *t'di ini mengindi+asi+an abnormalitas yang 'm'mnya berh'b'ngan dengan P#O* pada /anita m'nc'l paling tida+ pada tahap p'bertas a/al dan men0adi lebih manifest dengan progresi p'bertas pada /anita yang terpredisposisi secara geneti+. 3adar ( pada tahap p'bertas (anner >D dan D ber+orelasi positif dengan +adar ins'lin . 0am pada ana+ peremp'an rema0a dari /anita dengan P#O*. *elain it', +adar AMH, seb'ah penanda per+embangan foli+'ler, lebih tinggi pada ana+peremp'an dari /anita dengan P#O* pada sem'a tahap (anner, dan mere+a dengan nilai AMH tertinggi memili+i +onsentrasi F*H yang lebih rendah dan +adar stim'lasi ins'lin yang lebih tinggi pada tahap (anner >, >>, dan >>>. 3elompo+ ana+ premp'an rema0a P#O* dengan +adar AMH lebih tinggi mencermin+an seb'ah +elompo+ pada resi+o abnormalitas metaboli+ yang lebih tinggi saat de/asa. *ecara +esel'r'han, st'di ini +onsisten dengan predisposisi geneti+ pada P#O* bermanifestasi pada +ana+1+ana+ a/al, dengan amplifi+asi fenotipe yang m'ng+in tergant'ng dari dera0at disf'ngsi metaboli+ yang menyertai.

#esimpulan P#O* mer'pa+an gangg'an reprod'+si dan +ardiometaboli+ yang prevalen yang mening+at+an resi+o /anita mengalami infertilitas, DM tipe ., dan penya+it +ardiovas+'ler. 3elainan ini dit'r'n+an dan bersifat familial. Per+embangan pengobatan dis'lit+an oleh absennya me+anisme patogeni+ yang di+etah'i. B'+ti sir+'mstansial telah banya+ dip'bli+asi+an, tetapi, 'nt'+ ( in 'tero yang berlebihan, bersama dengan hipergli+emia gestasional, ber+ontrib'si pada diferensiasi a/al P#O* m'p'n amplifi+asi dari fenotipe. *ifat endo+rin, ovarian yang abnormal, dan hiperins'linemia dapat didete+si se0a+ 'sia . b'lan pada ana+ peremp'an /anita dengan P#O*, dengan pening+atan adipositas dari hiperins'linemia selama ana+1ana+ secara potensial ber+ontrib'si pada hiperandrogenisme dan e+spresi 2H yang berlebihan pada saat rema0a, yang mer'pa+an per+embangan abnormal sebagaimana dit'n0'++an oleh monyet mirip P#O*. (em'an ini mendorong foc's +linis pada mar+er +ana+1+ana+ dini 'nt'+ adipositas dan hiperins'linemia yang menyertai abnormalitas endo+rin adrenal dan ovarian yang mendah'l'i fenotipe P#O* pada rema0a dan de/asa m'da. Mere+a mening+at+an +em'ng+inan 'nt'+ intervensi gaya hid'p ata' terape'ti+ sebel'm dan selama +ehamilan dan?ata' selama rema0a ata' de/asa, mencegah predisposisi geneti+ familial terhadap P#O* dari memanifestasi+an fenotipe diagnostic pada de/asa. *ifat sir+'mstansial dari b'+ti yang mengh'b'ng+an pa0anan ( fetal terhadap per+embangan P#O* postnatal pada man'sia memerl'+an st'di pop'lasi tambahan 'nt'+ meng+larifi+asi a/al androgeni+.