BIODISPONIBILITATEA SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE DIN FORME FARMACEUTICE ADMINISTRATE PE CALE ENTERAL Cile de administrare la nivel enteral

Calea enteral constituie calea natural, foarte important, utilizat n scopul realizrii aciunii sistemice, dar i locale.

Fiecare segment prezint caracteristici care explic modul de aciune al SM dintr-o form farmaceutic cu eliberare imediat sau modificat.

Cile de administrare i absorbie prezente pe tractul gastrointestinal

Calea de administrare

Observaii Administrarea unui medicament n cavitate, n vederea obinerii unui efect local sau sistemic; este inclus calea bucal; termenul bucofaringian este utilizat doar cnd termenii specifici (gingival, sublingual) nu se aplic; este exclus calea oral. Administrarea unui medicament pe i n interiorul dinilor. Administrarea n alveola dentar ntre dini i gingie Administrarea unui medicament pe gingii. Administrarea unui medicament n 3 stomac sau duoden, utiliznd un dispozitiv adecvat.

Bucofaringian

Dentar Periodontal Gingival Gastroenteral

Cile de administrare i absorbie prezente pe tractul gastrointestinal

Calea de administrare

Observaii Administrarea unui medicament n laringofaringe, n vederea obinerii unui efect local (anestezic). Administrarea unui prin nghiire. medicament

Laringofaringian

Oral Orofaringian Sublingual

Administrarea unui medicament n orofaringe. Administrarea unui medicament sub limb, n vederea obinerii unui efect sistemic. Administrarea unui medicament n rect, n vederea obinerii unui efect local sau sistemic.

Rectal

Absorbia i biodisponibilitatea SM din preparate administrate n cavitatea bucal

Cavitatea bucal reprezint calea de administrare a unor medicamente cu aciune sistemic (sau local) prin absorbie la nivelul mucoasei bucale sau sublinguale. Administrat pe aceeai cale (cale oral per os) medicamentul este nghiit i este expus inactivrii n tractul gastrointestinal, metabolizrii hepatice presistemice sau n peretele intestinal, fluctuaiilor tranzitului intestinal, intercalaiilor cu alimentele sau alte medicamente, genernd diferene de BD. Straturile de celule care alcatuiesc mucoasa bucala ii confera functia de bariera de protectie nu este absoluta si anumite regiuni ale cavitatii bucale prezinta o permeabilitate care o face utila in terapia medicamentoasa sistemica si locala. Dup specificitatea funcional a unor zone, mucoasa bucal prezint importante variaii morfologice i structurale:

mucoasa masticatorie (intervine n compresia mecanic a alimentelor) cu epiteliu cheratinizat; mucoasa marginal (bordant), cu epiteliu necheratinizat; mucoasa specializat (suprafaa ventral a limbii i papilele gustative).

Irigarea mucoasei bucale este asigurat de ramificaiile terminale ale arterei maxilare, faciale i sublinguale i de numeroase anastomoze. Sngele venos ajunge prin vena jugular, vena subclavicular la vena cav superioar, nct o SM absorbit prin mucoasa bucal este condiionat de proprietile fizico-chimice ale acesteia i de permeabilitatea locului de aplicare; sunt avantajate substanele lipofile cu mas molecular mic ce pot traversa o zon cu epiteliu subire, necheratinizat prin difuzie pasiv. Regiuni epiteliale permeabile, favorabile absorbiei sunt mucoasa palatin, mucoasa ce acoper faa intern a obrajilor pentru care au fost concepute 6 sistemele mucoadezive.

Avantaje ale administrarii medicamentelor la nivelul mucoasei bucale: Evitarea inactivarii SM in tractul gastrointestinal Evitarea primului pasaj hepatic Vascularizatie bogata pH-ul salivei nu modifica proprietatile SM, iar cantitatea de saliva secretata este favorabila dizolvarii SM Posibilitatea de aplicare a sistemelor bucoadezive ca medicamente cu actiune prelungita sau cu actiune locala.

Sfera bucal include urmatoarele ci de administrare:

Bucofaringian administrarea unui medicament in cavitatea orala pentru un efect local sau sistemic Dentar administrarea unui medicament pe si in interiorul dintilor Gingival administrarea unui medicament la nivelul gingiilor Laringofaringian administrarea unui medicament in laringofaringe pentru un efect local (anestezic) Orofaringian administrarea unui medicament in orofaringe (gat) pentru un efect local Sublingual administrarea unui medicament sub limba pentru un efect sistemic Oral administrarea unui medicament prin nghiire.

PREPARATE BUCOFARINGIENE Preparatele bucofaringiene sunt forme lichide, semisolide i solide ce conin una sau mai multe SM destinate s elibereze i s dizolve n vederea absorbiei la nivelul cavitii bucale i a se obine un efect local sau sistemic. Preparatele destinate obinerii unui efect sistemic sunt concepute pentru a fi absorbite ntr-unul sau mai multe locuri ale mucoasei orale (preparatele sublinguale). Preparatele mucoadezive sunt destinate a fi reinute n cavitatea oral, prin aderen la epiteliul mucoasei i pot modifica absorbia sistemic a SM la locul de aplicare (prelungit). Preparatele destinate obinerii unui efect local pot fi concepute pentru administrarea pe o anumit parte a cavitii orale ca gingia (preparatele gingivale) sau faringiale (preparate laringofaringiene sau orofaringiene). O caracteristic a majoritii preparatelor bucofaringiene o constituie posibilitatea ca o anumit cantitate de SM s fie nghiit i absorbit n tractul gastrointestinal.

FR X- Suplimentul 2004 prevede urmtoarele preparate bucofaringiene:

Solutie pentru gargarisme Solutie concentrata pentru gargarisme Pulbere solubila pentru gargarisme Comprimat solubil pentru gargarisme Solutie bucofaringiana Suspensie bucofaringiana Picaturi bucofaringiene Spray bucofaringian Spray sublingual Apa de gura Comprimat solubil pentru apa de gura Solutie gingivala Gel bucofaringian Pasta bucofaringiana Gel gingival Pasta gingivala Capsula bucofaringiana Comprimat sublingual Comprimat bucal mucoadeziv
10

Comprimat bucal Pastil (lozenge) -form farmaceutic solid, dur (bomboan tare) de supt, administrat n vederea obinerii unui efect local. -form farmaceutic dozat, comprimat, de supt, adminitrat n vederea obinerii unui efect sistemic sau local. -form farmaceutic solid, de consisten moale, de supt administrat n vederea obinerii unui efect local.

Comprimat de supt

Pastila moale

Preparate dentare Soluie dentar Suspensie dentar Emulsie dentar Gel dentar Past de dini Pulbere dentar Creion dentar Implant dentar

-implantul dentar se plaseaz ntre gingie i dinte (n alveola 11 dentar/membrana periodontal)

Preparatele bucofaringiene lichide i semisolide care conin particule insolubile, respectiv suspensii, trebuie s asigure omogenitatea i o mrime a particulelor controlat i adecvat modului de utilizare.
Picaturile bucofaringiene, spray-urile bucofaringiene sau sublinguale se prezinta sub forma de solutii, emulsii sau suspensii destinate obtinerii unui efect local sau sistemic. Se aplica prin instilare sau pulverizare in cavitatea orala sau intr-o anumita parte a cavitaii orale Pulverizare sub limba (spray sublingual) Pulverizare in faringe (spray orofaringian) Preparatele bucofaringiene solide (unidoza): comprimate, pastile, capsule, granule homeopatice, comprimate mucoadezive, reprezint formele cele mai utilizate, avnd un dozaj precis i condiii speciale de administrare, dizolvare i absorbie.
12

Comprimatele bucale

Au forma rotunda, ovala, convexa, cu suprafete netede Sunt destinate a fi plasate pe mucoasa obrazului Contin SM: antiseptice, antiiflamatoare, dezinfectante, antimicrobiene, antimicotice Pentru a prelungi timpul de dizolvare si absorbtie se recurge la: Alegerea proportiei de liant Excluderea dezagregantului din formulare Acoperirea granulatului cu solutii peliculogene (substante grase, ceruri) Drajefiere cu mult zahar Presiune de comprimare ridicata

13

Comprimatele bucale mucoadezive, alte preparate solide sau semisolide mucoadezive conin SA i polimeri hidrofili care ader la mucoasa bucal pe peretele obrajilor sau ntre buze i cerul gurii. Polimerii carboxivinilici sau derivaii de celuloz se mbib treptat cu saliv i se lipesc de mucoas elibernd substana activ pentru a realiza o aciune prelungit, local sau general. Sub aceasta forma farmaceutica se prelucreaza diferite SM: antiseptice, anestezice, antimicotice, antivirale. Sistemele mucoadezive sunt concepute si pentru a realiza o eliberare prelungita sau controlata a SM se asigura niveluri plasmatice pe tot parcursul perioadei de administrare. BD la acest nivel depinde de: concentratia in preparatul mucoadeziv, suprafata de control cu mucus, coeficient de permeabilitate al membranei, timp de contact si aderenta pe mucoasa.
14

Pastilele, lozenges, comprimatele de supt contin SM cu actiune antiseptica, expectoranta, dezinfectanta, vitamine. Se urmareste ca preparatele cu actiune locala sa mentina SM la nivelul mucoasei bucale, faringiene, laringiene si sa nu fie transferata usor prin esofag in stomac. In studiile de BD ale unor comprimate administrate bucal, sublingual s-a obtinut o curba a concentratiei plasmatice cu doua peak-uri, ceea ce dovedeste doua absorbtii succesive: la nivelul mucoasei sublinguale la nivel gastrointestinal, ceea ce presupune ca o parte din medicament este ingerat. Granulele homeopate indicate n terapia homeopatic dup principii diferite de medicina alopat; se recomanda a fi plasate numai sub limb pentru a se dizolva repede i a trece n circulaia general fr a interfera cu alimente, buturi.
15

Administrarea medicamentelor pe cale oral

Avantajele cii orale de administrare a medicamentelor: comoditate i compliana; posibilitatea de autoadministrare, fr ajutorul cadrelor medicale; varietate de formulri adaptate dup vrsta pacientului; aciunea terapeutic poate fi sistemic (imediat, accelerat, prelungit, controlat); absorbia substanei se poate dirija la nivel de stomac (formulri gastrosolubile), intestinul subire (formulri gastrorezistente); aciunea local se realizeaz la nivelul cavitii bucale (preparate dentare, faringiene, etc) mucoasei digestive (pansamente gastrice), intestinale (purgative antiparazitare), colon (antiinflamatoare), mucoasei rectale (hemoroizi, fisuri anale); recomandare n stri cronice i acute; mai puin n urgen la pacieni incontieni, cu vomismente.
16

Eliberarea i dizolvarea SM din forme farmaceutice convenionale, administrate pe cale oral.

17

Cu cat operatiile de formulare si preparare sunt mai elaborate, cu atat evolutia SM in organism va fi supusa unor procese care sa asigure eficienta medicamentului. Calea de administrare per os se refera la inghitirea medicamentului in stare lichida, semisolida, sau solida, cu scurte perioade de trecere prin cavitatea bucala si esofag, o prima stationare in stomac, duoden, apoi in intestinul subtire si gros spre ultimul segment de evacuare, mucoasa rectala. Esofagul nu participa la absorbtia SM care traverseaza rapid (1020 sec.) aceasta portiune a tractului digestiv. Administrarea formelor solide orale (comprimate, capsule) in pozitie culcata poate produce iritatii sau ulceratii esofagiene datorita aderentei medicamentului la mucoasa. De aceea, la medicamentele cu astfel de probleme (alendronat, doxiciclina) se recomanda administrarea in pozitie verticala si cu multa apa.
18

Absorbia substanei medicamentoase n stomac

Stomacul - dilatare a tubului digestiv; secret pepsinogen, acid clorhidric, mucus i gastrin. Sucul gastric din stomacul gol are un pH = 1,5 i, 3,5 dup ingestia de alimente. Rolul principal al stomacului - digestia alimentelor n prezena sucului gastric, favorizat de contraciile peristaltice produse de musculatura stomacului. Componentele solide i lichide ale coninutului gastric sunt evacuate cu viteze diferite din stomac prin sfincterul pilor n duoden. Viteza de golire a lichidului depinde de temperatura lor: mai repede pentru cele cu temperatura de 37 C i mai lent pentru lichidele reci sau fierbini. Factorii care modific viteza de golire gastric sunt dependeni de vrsta individului, sex, obezitate, poziia corpului, de proprietile solidelor alimentare (valoare caloric, volum, vscozitate, osmolaritate, aciditate).
19

Stomacul gol ( jeun) este parcurs de contracii slabe, ciclice, care se repet la 1-2 ore. Aciunea complet se desfoar n patru faze ce se propag de la esofag la cecum: I - contracii foarte slabe, timp de 45-60 minute; II - contraciile peristaltice cresc n frecven i intensitate timp de 30-45 minute; III - activitate maxim cu trei contracii pe minut, timp de 5 pn la 15 minute; IV - faza de tranziie scurt, pn la 5 minute, cu revenirea la prima faz.

20

Golirea gastrica a formelor farmaceutice solide orale depinde de marimea si densitatea lor: solidele cu dimensiuni mici vor fi evacuate cu lichide n timpul digestiei; de la o anumit mrime trebuie asigurat deschiderea complet a pilorului ceea ce este posibil n cursul fazei a treia sau la sfritul digestiei. solidele cu diametru de 7 mm pot fi repede evacuate din stomac; comprimatele cu diametru de 13 mm, mai lent; cele cu diametru egal sau mai mare de 15 mm staioneaz mai mult, mai ales pe stomacul gol. Densitatea mare a solidelor fa de fluidul gastric poate fi un avantaj dac reinerea n stomac este ntr-o zon deprtat de pilor. Solidele cu densitate inferioar fa de lichidul digestiv pot s se menin la suprafa i fiind departe de pilor sunt evacuate lent, n timp. Pentru astfel de solide, timpul de stationare gastrica devine aleatoriu si depinde daca subiecul sta in pozitia culcat (pe spate, pe dreapta sau pe stanga).
21

Absorbia SM n stomac este limitat de:

timpul scurt de staionare, pH-ul sucului gastric suprafaa restrns de absorbie vascularizaie slab

Acest segment de absorbie nu este indicat pentru substanele care:

se degradeaz n mediu acid, provoac iritaii gastrice, se pot absorbi cu uurin n alt zon a tubului digestiv.

22

Mediul acid al sucului gastric favorizeaza absorbia acizilor slabi, existeni n proporie ridicat sub form neionizat, liposolubil, capabil s traverseze membrana peretelui gastric. n cazul acizilor slabi, cu dizolvare lent n mediul gastric se recurge la creterea vitezei de dizolvare prin asociere cu o substan alcalin ce va mri pH-ul n jurul particulelor. Ex. in formularea comprimatelor cu acid acetilsalicilic se utilizeaza carbonat monosodic care faciliteaza dizolvarea si diminua efectul iritant la nivelul stomacului. Alegerea srii ntr-o formulare medicamentoas solid oral are n vedere solubilitatea i stabilitatea acesteia n mediul gastric. Dintre srurile penicilinei V sarea de potasiu prezint cea mai bun solubilitate i biodisponibilitate n comparaie cu forma acid.
23

Degradarea produs de sucul gastric asupra unor SM a sugerat modificarea chimic. Esterii eritromicinei: stearat, etilsuccinat, sunt foarte puin solubili n mediul acid; nu se desfac n stomac i numai la intervenia esterazelor din intestin se formeaz eritromicina baz cu activitate antimicrobian. Levodopa este metabolizata in stomac de o enzima (decarboxilaza) in metabolitii: metoxidopa, acid fenilcarboxilic.

Intarzierea golirii gastrice poate creste descompunerea substantei levodopa scade BD acesteia

24

Absorbia substanelor medicamentoase n intestinul subire

Intestinul subire este locul principal al absorbiei majoritii alimentelor i medicamentelor administrate pe cale oral. Intestinul subtire cuprinde: Duodenul, legat de stomac prin pilor, este un fragment de intestin care neutralizeaza acizii Jejunul si ileonul suprafata considerabila de absorbtie (aprox. 100 m2 ), pH = 5-8, destinate absorbtiei nutrimentelor, mai ales in zona terminala, ileo-cecala).

25

Caracteristicile majore care intervin n activitatea intestinului sunt: - suprafaa mare cu celule specializate n producerea sucului intestinal a crui compoziie realizeaz un pH neutru-alcalin; - vascularizaia sistemic care duce sngele la ficat, locul unor biotranformri pentru unele SM; - prezena limfei cu rol imunologic dar i n absorbia grsimilor i a substanelor prin pinocitoz; - secreia biliar i cea pancreatic confer o compoziie n enzime i alte substane ce particip la digestia alimentelor i la absorbia medicamentelor; - mobilitatea intestinal care prin contraciile segmentare i de propulsare nainteaz componentele alimentare nedigerate n intestinul gros; - intervenia alimentelor (lichide i solide) pot influena absorbia medicamentelor n sensul creterii sau scderii BD i, uneori, a prelungirii aciunii. 26

Anumite SM sunt metabolizate la nivelul intestinului subire, ceea ce a impus ca doza pe cale oral s fie mai mare dect doza parenteral pentru a obine efectul terapeutic cu aceeai intensitate. Exemple de substane care sufer biotransformari n intestin sunt: epinefrin, hidrocortizon, levodopa, progesteron, salbutamol. Moleculele care trec peretele intestinal sunt direcionate prin vena port pn la ficat pentru a ajunge n circulaia sistemic. Transformrile care au loc la primul pasaj hepatic modific BD medicamentelor administrate pe cale oral. Cantitatea de substanta metabolizata variaza de la individ la individ si modifica intensitatea actiunii Exemple de substane metabolizate la nivel hepatic sunt numeroase: codeina, lidocaina, metoprolol, propanolol, morfina. Evitarea barierei hepatice poate avea loc prin creterea debitului sanguin datorit unor alimente. Pentru a evita biotransformrile hepatice, presistemice, se recomand o alt cale de administrare: sublingual sau rectal, prin care SM ajung n circuitul sanguin, prin vena jugular sau venele hemoroidale inferioare i mijlocii care nu ajung la ficat.
27

Absorbia substanelor medicamentoase n colon

Intestinul gros continu intestinul subire prin: cecum si colon cu prile sale componente: ascendent, transvers, descendent, sigmoid i segmentul terminal-rectul. Intestinul gros are rol n reinerea apei i electroliilor i la evacuarea reziduurilor alimentare. Colonul prezinta o suprafata de absorbtie mult mai mica (1,3 m2) comparativ cu intestinul subtire, dar timpul de stationare al substantelor la acest nivel este mai prelungit.

28

Colonul prezinta o serie de caracteristici:

poziia i alctuirea special, cu o mucoas interioar prin a crei microvili se mrete suprafaa de absorbtie; prezena vaselor de snge i limfatice, celule specializate limfocite T, macrofage; flora microbian aerob i anaerob care pornete din cec i intervine asupra fibrelor alimentare i a polizaharidelor; deplasarea apei i ionilor de clor, sodiu, potasiu din interiorul lumenului ctre spaiile intercelulare; existena mucinei din mucus care n funcie de reacia de sulfatare provoac boli specifice (Crohn, colita ulceroas); motilitatea colonului produce contracii segmentare n prima jumtatea a colonului i propulsive n colonul distal, cu efecte ntro mai bun absorbie i apoi n creterea tranzitului.

29

Tranzitul intestinal, mai ales prin colon, este variabil la acelasi individ, in aceeasi zi sau intre indivizi cu acelasi regim alimentar si se desfasoara pe parcursul a 10-12 ore pana la catava zile. Variabilitatea depinde de: Momentul ingerarii alimentelor Compozitia si valoarea calorica a acestora Prezenta fibrelor n acest segment pot fi absorbite substanele care nu se dizolv prea uor sau care se administreaz ca forme farmaceutice cu dezagregare progresiv sau gastrorezistente. Stationarea prelungita poate favoriza transformarile produse de enzimele sau bacteriile prezente in colon.

30

Variaiile de pH, prezena enzimelor n secreiile digestive, metabolismul produs de microorganismele florei intestinale sunt elemente capabile s degradeze SM i s reduc BD. Sulfasalazina se utilizeaza in afectiuni ale colonului, iar sub actiunea enzimelor bacteriene care se produc in colon molecula se descompune in acid 5-aminosalicilic cu actiune antiinflamatoare sulfapiridina cu actiune antiseptica Calea rectal de administrarea a medicamentelor nu poate rezolva afeciunile colonului, motiv pentru care se utilizeaz formulri orale gastrorezistente care vor elibera substana la nivelul cecului i a colonului ascendent. Cercetari recente mentioneaza utilizarea peletelor (sisteme microparticulate) care administrate pe cale orala pe stomacul gol sunt retinute pe suprafata colonului peste 10 ore.
31