HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK

HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK

STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS
STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS OBAT
BIOLOGIS OBAT
Oleh:
Siswandono
LaboratoriumKimiaMedisinal
Agar Agar berinteraksi berinteraksi dengan dengan reseptor reseptor dan dan menimbulkan menimbulkan respons respons biologis biologis, ,
molekul molekul obat obat harus harus mempunyai mempunyai struktur struktur dengan dengan derajat derajat kespesifikan kespesifikan
tinggi tinggi. .
Interaksi Interaksi obat obat- -reseptor reseptor dipengaruhi dipengaruhi oleh oleh : :
a. a. Distribusi Distribusi muatan muatan elektronik elektronik dalam dalam obat obat dan dan reseptor reseptor
b. b. Bentuk Bentuk konformasi konformasi obat obat dan dan reseptor reseptor. .
Aktivitas Aktivitas obat obat tergantung tergantung pada pada : :
a. a. Stereokimia Stereokimia molekul molekul obat obat. .
b. b. Jarak Jarak antar antar atom atom atau atau gugus gugus. .
c. c. Distribusi Distribusi elektronik elektronik dan dan konfigurasi konfigurasi molekul molekul. .
Perbedaan Perbedaan aktivitas aktivitas farmakologis farmakologis dari dari stereoisomer stereoisomer
disebabkan disebabkan oleh oleh : :
a. a. Perbedaan Perbedaan dalam dalam distribusi distribusi isomer isomer dalam dalam tubuh tubuh. .
b. b. Perbedaan Perbedaan dalam dalam sifat sifat- -sifat sifat interaksi interaksi obat obat- -reseptor reseptor. .
c. c. Perbedaan Perbedaan dalam dalam adsorpsi adsorpsi isomer isomer- -isomer isomer pada pada permukaan permukaan reseptor reseptor. .
AspekStereokimia:
1. Isosterisme
2. Isomer
Isosterisme
untuk menggambarkan seleksi dari bagian struktur yang karena
karakterisasi sterik, elektronik dan sifat kelarutannya,
memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur
molekul obat.
Langmuir : isosteris adalah senyawa, kelompok atom, radikal atau
molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron sama,
bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
Contoh : molekul N
2
dan CO total elektron = 14, tidak bermuatan
dan menunjukkan sifat fisik seperti kekentalan, kerapatan, indeks
refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan yang relatif sama.
Berlaku pula untuk molekul-molekul N
2
O dan CO
2
, N
3
-
dan NCO
-
,
serta CH
2
N
2
dan CH
2
=CO.
Grimm : Hukum pergantian hidrida penambahan
atom H, suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul
yang kekurangan elektron pada orbital terluarnya
(pseudo atom), dapat menghasilkan pasangan isosterik.
Konfigurasi
Elektron
2(4) 2(5) 2(6) 2(7) 2(8) 2(9)
=C= -N=
-CH=
-O-
-NH-
-CH
2
-
-F
-OH
-NH
2
-CH
3
Ne
FH
OH
2
NH
3
CH
4
Na
+
-
FH
2
+
OH
3
+
NH
4
+
Isosteris : kelompok atom-atom dalam molekul, yang
mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai
persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.
Contoh pasangan isosterik sifat sterik dan konfigurasi elektronik
sama :
a. karboksilat (-COO
-
) dan sulfonamido (-SO
2
NR
-
),
b. keton (-CO-) dan sulfon (-SO
2
-),
c. klorida (-Cl) dan trifluorometil (-CF
3
).
Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-) dan
metilen (-CH
2
-) berbeda sifat elektroniknya tetapi hampir sama
sifat steriknya, sering pula dipergantikan pada suatu modifikasi
struktur.
Prinsip isosterisme digunakan untuk :
a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan
aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll).
b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif.
c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis
terhadap normal metabolit (antimetabolit).
M
M
odifikasi
odifikasi
isosterisme
isosterisme tidak ada hukum yang secara
umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi
peningkatan atau penurunan aktivitas biologis masih
layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan
modifikasi molekul dalam rangka menemukan obat baru.
Contoh
Contoh
modifikasi
modifikasi
isosterisme
isosterisme
:
:
S
N
R
S
R HC
N
R
R HC
Promazin
(cincin fenotiazin)
Imipramin
(cincin dihidrodibenzazepin)
Klorprotixen
Amitriptilin
(cincin tioxanten)
(cincin dibenzosikloheptadien)
-CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
R =
R =
-CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
CNS DEPRESANT ANTI DEPRESI
R - COO-CH
2
-CH
2
-N
+
(CH
3
)
3
R

CH
3
Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat
NH
2
Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang
(lebih stabil terhadap proses metabolisme)
R
SO
2
NH C
NH R'
O
R
R'
NH
2

n-C
4
H
9
: Karbutamid
CH
3
n-C
4
H
9
: Tolbutamid
Cl n-C
3
H
7
: Klorpropamid
t
1/2
(jam)
0,5
5,7
33
Anti Diabetetes Turunan Sulfonamida
X

O Prokain : anestesi setempat

NH Prokainamid : antiaritmia
Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam
konduksi saraf. Resonansi gugus amida prokainamid
kekuatan dipol C=O aktivitas anestesi setempat .
Struktur prokainamid lebih tahan terhadap hidrolisis
enzim esterase lebih stabil dibanding prokain,
sehingga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung
karena mempunyai masa kerja lebih panjang.
H
2
N C X CH
2
CH
2
N(C
2
H
5
)
2
O
Gugus haptoforik : gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor.
Contoh : gugus-gugus besar, seperti difenilmetil yang terdapat pada
difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik), dan DDT
(insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat pada prometazin
(antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).
C
H
OCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Difenhidramin Metadon
C
H
Cl
Cl
CCl
3
C
COCH
2
CH
3
CH
2
CH(CH
3
)N(CH
3
)
2
N S CH
2
CH N(CH
3
)
2
CH
3
N S CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Cl
Prometazin
Klorpromazin
DDT
Gugus Gugus farmakoforik farmakoforik : : gugus gugus yang yang bertanggung bertanggung jawab jawab
terhadap terhadap respons respons biologis biologis. .
Contoh Contoh : : gugus gugus sulfonilurea sulfonilurea ( (antidiabetes antidiabetes: : tolbutamid tolbutamid, ,
klorpropamid klorpropamid), ), sulfonamida sulfonamida ( (antibakteri antibakteri: : sulfadiazin sulfadiazin, ,
sulfametoksazol sulfametoksazol), ), dan dan gugus gugus sulfon sulfon ( (penghambat penghambat karbonik karbonik
anhidrase anhidrase: : karzenid karzenid, , dan dan diuretik diuretik : : turunan turunan tiazid tiazid). ).
SO
2
NH
2
S HN
N
O
O
SO
2
NHCONH
R
R'
H
2
N SO
2
NH R
SO
2
NH
2
HOOC
Sulfonilurea Sulfonamida
Karzenid Tiazid
Sulfon Sulfon
Isomer
Isomer
dan
dan
Aktivitas
Aktivitas
Biologis
Biologis
Obat
Obat
1. I somer Geomet r i k (cis-trans)
Isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau gugus-gugus yang
terikat langsung pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik.
Isomer cis-trans menahan gugus-gugus dalam molekul pada ruang
berbeda perbedaan sifat kimia fisika distribusi isomer juga
berbeda jumlah isomer yang berinteraksi dengan reseptor berbeda
berbeda pula kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor.
C == C
C == C
B'
A'
A'
C' B'
A'
A'
C'
X
X
R e s e p t o r R e s e p t o r
Gugus B dan C dalam bentuk
isomer cis, interaksi serasi
Gugus B dan C dalam bentuk
isomer trans , interaksi kurang serasi

A
A
A
A
B
B
C
C
Contoh Contoh : : dietilstilbestrol dietilstilbestrol hormon hormon estrogen estrogen non steroid. non steroid.
trans-Dietilstilbestrol : pengaruh resonansi dan efek sterik minimal
isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis.
Isomer trans "jarak identitas" antara kedua gugus OH fenol 14,5 A
o
,
hampir sama dengan "jarak identitas" dua gugus OH pada struktur
estradiol (hormon estrogen) sehingga dapat berinteraksi secara serasi
dengan reseptor estrogen.
Isomer cis "jarak identitas" lebih pendek interaksi kurang serasi.
Perbedaan kestabilan dan "jarak identitas" menyebabkan isomer trans
mempunyai aktivitas estrogenik 14 x > dibanding isomer cis.
HO
OH
CH
3
CH
2
H
3
C
HO
OH
CH
2
CH
3
CH
2
CH
2
H
3
C
CH
3
HO
OH
Estradiol
trans -Dietilstilbestrol
cis-Dietilstilbestrol
Isomer
Isomer
Konformasi
Konformasi
dan
dan
Aktivitas
Aktivitas
Biologis
Biologis
Isomer konformasi (konformer) terjadi karena perbedaan pengaturan
ruang dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat.
Pengaruh konformer terhadap aktivitas biologis (+) atau (-).
Contoh yang tidak berpengaruh :
Trimeperidin (narkotik-analgesik poten) bentuk konformer ditunjang
dan berorientasi pada gugus fenil dan gugus alisiklik. Gugus fenil
cenderung dipertahankan pada kedudukan ekuatorial.
Isomer aksial dan ekuatorial potensi analgesik sama pengaruh
konformer terhadap aktivitas trimeperidin tidak ada.
+
+
Bentuk equatorial-fenil trimeperidin
Bentuk aksial-fenil trimeperidin
7 kkal/mol
H
5
C
2
C
N
H
H
3
C
O
H
CH
3
CH
3
H
O
H
H
N
CH
3
H
H
H
3
C
O
C
H
5
C
2
O
H
CH
3
H
H
Satu senyawa dapat memberikan lebih dari satu efek biologis
karena mempunyai lebih dari satu bentuk konformasi yang unik
dan lentur sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor-reseptor
biologis berbeda. Contoh : Asetilkolin
Dapat berinteraksi dengan
reseptor muskarinik dari saraf
post ganglionik parasimpatik
Mudah dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase
Dapat berinteraksi dengan
reseptor nikotinik dari
ganglia dan penghubung
saraf otot.
Bentuk konformasi memanjang ( transoid)
+
H
3
C
C O
O
H H
H H
C C
H
H
H
CH
3
CH
3
C
N
Bentuk konformasi tertutup ( cysoid)
+
C C
H
H
H H
O
H
H
H
CH
3
CH
3
C
N
O
C
H
3
C
2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida
Derajat rigiditas (kekakuan) >
aktivitas muskarinik pada
pembuluh darah anjing 5 x >
dibanding asetilkolin
Mudah dihidrolisis oleh enzim
esterase
+
H
H
H
H
H
3
C
H
3
C
CH
3
N
O
CH
3
C O
trans-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida
cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida
I
I
-
-
H
H
H
H
H
3
C
H
3
C
CH
3
N
O
CH
3
C O
+
Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis
Diastereoisomer : isomer yang disebabkan oleh senyawa dengan dua atau
lebih pusat atom asimetrik. Gugus fungsional dan tipe reaksi sama.
Kedudukan gugus-gugus terletak pada ruang berbeda sifat fisik dan
kecepatan reaksi berbeda distribusi, metabolisme dan interaksi isomer
dengan reseptor juga berbeda aktivitas tidak sama.
aktivitas kecil aktivitas lebih besar
Interaksi kurang serasi Interaksi serasi
Contoh :
log P (cis) > log P (trans)
(trans) (cis)
Diastereoisomer
Reseptor
membran biologis
B'
C' A'
B'
C'
A'
B C
A
C A
B
B
C
A
C
B
A
Contoh : efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan
4 bentuk aktif optis, dapat membentuk diastereoisomer
() eritro dan () treo,
Isomer APR
D(-) Efedrin
L(+) Efedrin
D(-) Pseudoefedrin
L(+) Pseudoefedrin
DL() Efedrin
DL() Pseudoefedrin
36
11
7
1
26
4
C
C
CH
3
OH H
NHCH
3
H
C
C
CH
3
HO H
H
3
CHN
H
C
C
CH
3
OH H
H H
3
CHN
C
C
CH
3
H HO
NHCH
3
H
Efedrin (eritro)
Pseudoefedrin (treo)
(+)R,S
(-)S,R
(+)S,S
(-)R,R

Isomer
Isomer
Optik
Optik
dan
dan
Aktivitas
Aktivitas
Biologis
Biologis
Isomer optik (Enantiomorph, Optical antipode) : pada senyawa yang
mempunyai satu atom C asimetrik sifat kimia fisika sama, hanya
berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi atau
berbeda rotasi optiknya, dengan sudut pemutaran sama.
aktivitas kecil
aktivitas lebih besar
Interaksi kurang serasi Interaksi serasi
Contoh :
log P ( + ) = log P ( - )
( - ) ( + )
Isomer Optik
Reseptor
membran biologis
B'
C' A'
B'
C'
A'
A
B
C
A
C
B
B
C
A C
B
A
Contoh obat yang membentuk isomer optik dengan aktivitas
biologis berbeda :
1. (-)-Hiosiamin, aktivitas medriatik 15-20 x > dibanding isomer
(+).
2. (-)--Metildopa, mempunyai efek antihipertensi, sedang
isomer (+) efek negatif.
3. D-(-)-treo-Kloramfenikol efek antibakteri positif, isomer
L(+) eritro efek negatif.
4. (+)--Propoksifen mempunyai efek analgesik, sedang isomer
(-) mempunyai efek antibatuk.
5. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedang
isomer (-) efek negatif.
6. S-(+)-Indometasin mempunyai efek antiradang, sedang
isomer R(-) efek negatif.
Isomer (-) dan (+)-klorokuin efek antimalaria yang sama
aspek stereokimia tidak berpengaruh terhadap aktivitas
biologis klorokuin.
Perbedaan aktivitas isomer-isomer optik
Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh,
tanpa memandang perbedaan aksi pada tempat
reseptor karena isomer optik diseleksi terlebih dahulu
oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifik.
1. Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik
dalam cairan tubuh, misal protein plasma, membentuk
diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi,
distribusi dan metabolisme isomer terjadi perbedaan
interaksi dengan reseptor spesifik (Teori Cushny).
2. Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim
stereospesifik.
3. Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada site
of loss yang stereospesifik, misal pengikatan oleh
protein plasma tertentu.
Easson dan Stedman : ada perbedaan dalam hal
pengaturan molekul sehingga salah satu isomer dapat
berinteraksi dengan reseptor hipotetis sedang isomer yang
lain tidak dapat.
B D
C
Reseptor hipotetis Isomer 1
Isomer 2
Letak persis sesuai
dengan reseptor hipotetis
Senyawa aktif
Letak kurang sesuai
dengan reseptor hipotetis
Senyawa tidak aktif
D B
A
C
B D
A
C
'

'
'
Contoh:
Hilangnya gugus hidroksil pada struktur (-) epinefrin (deoksiepinefrin)
menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan (+)
epinefrin, karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.
H
+
H
H
OH
C
C
N
H
+
H
H
OH
C
C
N
-
-
N Kationik
Cincin aromatik
N Kationik
Cincin aromatik
R e s e p t o r
daerah datar
tempat anionik
tempat hidroksil
daerah datar
tempat hidroksil tidak diduduki
tempat anionik
(-) Epinefrin (+) Epinefrin
Interaksi serasi, lebih aktif Interaksi kurang serasi, kurang aktif
H
3
C
H
3
C
H
2
H
2