BAB I PENDAHULUAN

Bromokriptin merupakan prototip kelompok ergolin yaitu alkaloid ergot yang bersifat dopaminergik. 1 Bromokriptin adalah sebuah agonis dopamin derivat ergolin yang secara farmakologis digunakan dalam terapi tumor pituitari, penyakit parkinsons, hiperprolaktinemia, sindrome neuroleptik malignant, dan diabetes mellitus tipe 2. Dalam dunia medis penggunaan bromokriptin secara lebih luas diindikasikan untuk amenorrhea, infertilitas pada wanita, galaktorrhea, hipogonadism, dan akromegali yang disebabkan gangguan pada pituitari seperti hiperprolaktinemia. Dan sebagai indikasi off-label, bromokriptine juga digunakan dalam penanganan overdosis kokain. 2 Hormon prolaktin adalah hormon yang dikeluarkan oleh kelenjar pituitary atau kelenjar hipofisis bagian anterior. Hormon ini ada pada laki-laki dan perempuan. Prolaktin banyak terdapat pada ibu yang sedang menyusui, karena ia adalah hormon penting yang merangsang kelenjar susu untuk memproduksi susu, sehingga pada saat diperlukan siap berfungsi.3 Istilah ovulasi mengacu pada pelepasan oosit yang sudah layak dari ovarium. Biasanya, ovulasi terjadi sebulan sekali antara waktu menarche dan menopause. Hipotalamus-hipofisis-ovarium axis, fungsi normal dari sumbu ini tergantung pada sinkronisasi yang benar dari waktu rilis dan kuantitas hormon yang terlibat. Perubahan ini terjadi sepanjang siklus sebagai akibat dari berbagai mekanisme umpan balik yang terlibat.5

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 BROMOKRIPTIN 2.1.1 Mekanisme Kerja Bromokriptin Bromokriptin adalah sebuah agonis dopamin derivat ergolin yang secara farmakologis digunakan dalam terapi tumor pituitari, penyakit parkinsons, hiperprolaktinemia, sindrome neuroleptik malignant, dan diabetes mellitus tipe 2. Dalam dunia medis penggunaan bromokriptin secara lebih luas diindikasikan untuk amenorrhea, infertilitas pada wanita, galaktorrhea, hipogonadism, dan akromegali yang disebabkan gangguan pada pituitari seperti hiperprolaktinemia. Dan sebagai indikasi off-label, bromokriptine juga digunakan dalam penanganan overdosis kokain. 2

Rumus Struktur bromokriptin mesilat.

Bromokriptin merangsang reseptor dopaminergik. Obat ini lebih besar afinitasnya terhadap reseptor D2 dan merupakan antagonis reseptor D1. Organ yang dipengaruhi ialah yang memiliki reseptor dopamin yaitu SSP. Kardiovaskular, poros hipotalamus-hipofisis, dan saluran cerna. Efektivitas bromokriptin pada penyakit Parkinson cukup nyata dan lebih nayat lagi pada pasien dengan derajat penyakit yang lebih berat. Bromokriptin menyebabkan kadar HVA dalam CSS menurun, yang memberikan kesan bahwa obat ini menghambat pembebasan DA dari ujung saraf di otak.1

Bromokriptin adalah agonis reseptor D2 pertama yang digunakan dalam penanganan kasus hiperprolaktinemia. Bromokriptin telah terbukti efektif menormalkan kadar prolaktin serum, menormalkan menstruasi, dan mengurangi ukuran tumor 80-90% pada pasien setelah mengalami terapi 3-6 bulan. Bromokriptin menghambat pelepasan prolaktin dengan menstimulasi reseptor dopamin pasca sinaps di hipotalamus secara langsung. Hipotalamus melepaskan dopamin, yang merupakan hormon yang menginhibisi pelepasan prolaktin, sehingga pelepasan prolaktin terhambat. Penurunan kadar prolaktin serum akan akan terjadi setelah pemberian bromokriptin peroral, efek supresi maksimum terjadi setelah 8 jam dan bertahan hingga 24 jam. Dosisi inisiasi dapat dimulai dari 1,25-2,5 mg, sekali perhari pada saat menjelang tidur untuk meminimalkan efek merugikannya. Dosis dapat ditingkatkan bertahap setiap minggu sebesar 1,25 mg hingga diperoleh respon terapi yang diinginkan. Dosis terapi yang umumnya berkisar antara 2,5-15 mg perhari dalam dosis terbagi 2 atau 3. Meski pada beberapa orang dosis terapi dapat mencapai 40 mg perhari.2

2.1.2 Farmakokinetik Bromokriptin Hanya 30% bromokriptin yang diberikan per oral diabsorpsi. Obat ini mengalami metabolisme lintas awal secara ekstensif sehingga sedikit sekali fraksi dosis yang sampai di tempat kerja. Kadar puncak plasma tercapai dalam 1,5-3 jam, mengalami metabolisme menjadi zat tidak aktif dan sebagian besar diekskresi ke dalam empedu. 1 2.1.3 Indikasi dan Dosis Indikasi utama bromokriptin adalah tambahan levodopa pada pasien yang tidak merespon pemberian levodopa. Bromokriptin juga diindikasikan untuk terapi

hiperprolaktinemia pada berbagai situasi klinis yaitu laktasi, infertilitas, dan tumor hipofisis. Untuk mengatasi hiperprolaktinemia dosisnya adalah 1,25-2,5 mg. Umumnya pasien merespon baik dengan dosis total 5-7,5mg/hari.1 2.1.4 Efek Samping Efek samping bromokriptin memperlihatkan variasi individu yang nyata. Titrasi dosis yang teliti perlu untuk menentukan dosis yang tepat. Mual, muntah, dan hipotensi merupakan efek samping awal. Fenomena dosis awal berupa kolaps kardiovaskuler dapat terjadi. Perhatian khusus harus diberikan pada mereka yang minum antihipertensi. Pemberian dengan antasida mengurangi mual yang hebat. Halusinasi pikiran bisa ditemukan pada pemberian
3

bromokriptin dengan levodopa. Efek samping yang jarang ditemui lainnya adalah karena pemberian dengan dosis lebih dari 50mg/hari yaitu kemerahan, nyeri, panas ditungkai bawah. Semua efek samping ini berkurang dan reversible dengan pengurangan dosis.1 2.2 HORMON PROLAKTIN Kelenjar pituitari atau hipofisis adalah sebuah kelenjar endokrin kecil yang terletak di rongga bertulang didasar otak tepat di bawah hipotalamus. Hipofisis memiliki dua lobus, lobus anterior dan posterior. Yang akan dibahas disini adalah lobus anterior dengan fokus terhadap hormon prolaktin. Hipofisis anterior dikenal dengan nama adenohipofisis. Hipofisis anterior dihubungkan dengan hipotalamus melalui pembuluh darah.4 Tidak seperti hipofisis posterior, hipofisis anterior mensistesis hormon-hormon yang kemudian dikeluarkan ke dalam darah. Populasi sel yang berbeda di hipofisis anterior menghasilkan dan mengeluarkan enam hormon peptida : 1. Hormon Pertumbuhan (GH), hormon utama yang bertanggungjawab mengatur pertumbuhan tubuh secara keseluruhan dan juga penting dalam metabolisme perantara. 2. Thyroid Stimulating Hormone (TSH), merangsang sekresi hormon tiroid dan pertumbuhan kelenjar tiroid. 3. Hormon Adrenokortikotropik (ACTH), merangsang sekresi kortisol oleh korteks adrenal. 4. FSH, merangsang pertumbuhan dan perkembangan ovum, mendorong sekresi hormon estrogen. 5. LH, bertanggungjawab pada ovulasi, luteinisasi, dan pengaturan sekresi hormon seks wanita, estrogen dan progesteron. 6. PRL (Prolaktin), meningkatkan perkembangan payudara dan pembentukan susu pada wanita. Fungsinya pada pria tidak diketahui. Di antara hormon adenohipofisis yang lain, prolaktin satu-satunya hormon yang tidak merangsang sekresi hormon lain.4 Semua hormon hipofisis anterior tidak disekresikan dengan kecepatan konstan. Dua faktor penting sekresi hormon hipofisis anterior adalah : 1.hormon hipotalamus, 2.umpan balik oleh hormon organ sasaran. Karena hipofisis anterior mensekresikan hormon yang mengontrol sekresi berbagai hormon lain, kelenjar ini dinamakan master gland.4
4

Bagian otak lain di luar hipotalamus juga mengeluarkan perantara-perantara kimiawi yang strukturnya identik dengan hormon pelepas dan penghambat hipotalamus. Zat-zat perantara ini tidak disekresikan ke darah tetapi bekerja lokal sebagai neurotransmitter di luar hipotalamus. Hormon pengatur hipotalamus mencapai hipofisis anterior melalu jalur vaskuler khusus. Umpan balik negatif adalah umpan balik yang diberikan oleh organ sasaran untuk mempertahankan kecepatan pengeluaran hormon hipofisis anterior. Sebagai contoh, hormon prolaktin yang diduga bekerja langsung pada hipotalamus untuk mempengaruhi sekresi hormon hipofisiotropik yang mengontrol sekresi prolaktin, misalnya hormon estrogen yang meningkat, akan meningkatkan sekresi hormon prolaktin oleh hipofisis anterior. Keadaan ini lazim dijumpai dalam sistem endokrin, yakni suatu hormon yang tampaknya tidak berkaitan dapat sangat mempengaruhi sekresi atau kerja hormon lain.4

2.3 HIPOTALAMUS PITUITARI OVARIAN AXIS

Gambar 1. Sebuah representasi diagram sederhana dari asal-usul, organ target dan mekanisme umpan balik dari hormon utama yang terlibat dalam aksis hipotalamushipofisis-ovarium. Fungsi normal dari sumbu ini tergantung pada sinkronisasi yang benar dari waktu rilis dan kuantitas hormon yang terlibat. Perubahan ini terjadi sepanjang siklus sebagai akibat dari berbagai mekanisme umpan balik yang terlibat. Gambar 1 memberikan representasi yang sangat sederhana dari asal usul, organ target, dan mekanisme umpan balik hormon utama yang terlibat dalam sumbu ini.5 2.3.1 Gonadotropin releasing hormone (GnRH) GnRH adalah decapeptide yang disintesis dan dilepaskan oleh ujung saraf tertentu di hipotalamus anterior dan mediobasal dan disekresikan ke dalam pembuluh portal yang jalannya sangat singkat ke hipofisis anterior. Ini adalah kekompakan dari sistem portal yang memungkinkan jumlah kecil GnRH akan terkonsentrasi cukup untuk mengerahkan aksinya dalam pelepasan gonadotropin dari hipofisis dan menjelaskan mengapa GnRH tidak terdeteksi dalam sirkulasi perifer. Pembuangan gonadotropin, FSH dan LH, menginduksi produksi estradiol dan progesteron dari ovarium yang pada gilirannya melalui mekanisme umpan balik mempengaruhi pola pelepasan GnRH dari hipotalamus.5 GnRH dilepaskan secara berkala dan sesuai dengan frekuensi dan amplitudo dari pulsasi itu. GnRH tidak dapat dideteksi dalam sirkulasi perifer manusia, maka diandalkan kolerasi dengan LH untuk mengetahui berapa pulsasi yang dihasilkan setiap jamnya. Pulsasi FSH jauh lebih sulit untuk dideteksi. Pada fase folikuler dari siklus normal, pulsasi LH (mencerminkan GnRH) dapat dideteksi setiap 60-90 menit.5 Setelah ovulasi, di bawah pengaruh konsentrasi progesteron yang meningkat, frekuensi pulsasi LH berkurang secara bertahap dari satu setiap 2-4 jam pada fase luteal awal menjadi setiap 8-12 jam menjelang akhir siklus. Amplitudo pulsasi LH pada fase luteal secara
6

signifikan lebih besar dari pada fase folikular. Fluktuasi frekuensi dan amplitudo pelepasan GnRH berdenyut sangat penting dalam mendikte pola pelepasan FSH dan LH dan pada gilirannya memicu proses ovulasi dan produksi steroid ovarium.5 2.3.2 FSH Jumlah dan waktu pelepasan FSH oleh hipofisis anterior berubah sepanjang siklus ovulasi. Mekanisme ini dipengaruhi oleh banyak faktor. Dengan kematian mendadak korpus luteum yang mendahului menstruasi, efek umpan balik negatif dari estradiol, progesteron dan inhibin A, sekresi FSH tiba-tiba hilang. Kenaikan konsentrasi FSH merangsang pertumbuhan folikel antral, proliferasi sel granulosa, dan diferensiasi. Hal ini juga mendorong aksi enzim aromatase dalam konversi dasar androgen, androstendione, dan testosteron menjadi estrogen. Jumlah total dari hasil tindakan dalam meningkatkan konsentrasi estradiol dan inhibin B, mekanisme umpan balik ikut bermain dan menyebabkan berkurangnya konsentrasi FSH. Pada pertengahan siklus, seiring dengan lonjakan LH, ada peningkatan sementara sekresi FSH, lebih seperti blip, yang maknanya tidak jelas. Ini mungkin bi-produk hanya dari lonjakan GnRH atau mungkin memiliki fungsi dalam menyiapkan kohort folikel antral kecil untuk siklus berikutnya. Dengan terbentuknya korpus luteum dan pencurahan baik estradiol dan progesteron, mekanisme umpan balik negatif datang dan terus menekan perilisan FSH sampai sebelum haid berikutnya. Para undulations utama dalam tingkat FSH sepanjang siklus ovulasi yang sangat sederhana diilustrasikan pada Gambar 2.

Gambar 2. Perubahan hormon, folikel, dan endometrium pada fase siklus ovulasi. FSH adalah hormon yang mempunyai banyak peran : 1. Granulosa proliferasi sel dan diferensiasi 2. Perkembangan folikel antral 3. Produksi Estrogen 4. Induksi reseptor LH pada folikel dominan 5. Inhibin sintesis

Sekresi penurunan FSH mencegah perkembangan beberapa folikel, karena hanya yang terbesar dari folikel yang berkembang tetap di atas ambang FSH, memiliki reseptor FSH yang paling, tetap paling sensitif terhadap FSH dan menghasilkan sebagian besar estrogen. Hal ini karena hormon FSH menurun dan dapat terus berkembang sementara yang lain memudar ke atresia karena kurangnya stimulasi FSH. Induksi reseptor LH pada folikel terbesar memungkinkan LH untuk mengambil bagian dalam perkembangan folikel dominan dalam fase folikuler akhir dan menyiapkannya untuk laju lonjakan LH. Pengetahuan dasar tentang cara kerja FSH, khususnya mengenai ambang FSH untuk pertumbuhan folikel, telah mempengaruhi perubahan rezim induksi ovulasi. Hal ini menjadi sangat penting dalam pengembangan rejimen dosis rendah untuk induksi ovulasi mono-folikel dan menghindari kehamilan kembar dan sindrom hiperstimulasi ovarium.5 2.3.3 LH Selama fase awal dan pertengahan folikuler, sekresi LH relatif tenang dengan pulsasi setiap 60-90 menit dan konsentrasi rendah yang cukup konstans. Sebuah klimaks besar tercapai dengan terjadinya lonjakan LH dalam fase folikuler akhir, peristiwa sentral dari siklus ovulasi (gambar 2). Konsentrasi LH naik 10-20 kali. Durasi gelombang adalah 36-48 jam. Pada prinsipnya, ada perubahan dramatis dari negatif ke tindakan umpan balik positif estradiol baik di tingkat hipofisis dan hipotalamus, dipicu ketika terus-menerus meningkatnya konsentrasi estradiol hingga mencapai titik kritis. LH hipofisis mensekresi gonadotrophs jelas menjadi sangat sensitif terhadap stimulasi GnRH, mungkin dengan meningkatkan jumlah reseptor GnRH, lonjakan GnRH terjadi dan sedikit kenaikan kadar progesteron dalam fase folikuler akhir juga mungkin memiliki peran memicu. Pra-ovulasi lonjakan LH memiliki sejumlah fungsi utama : 1. 2. 3. 4. Memicu ovulasi dan ruptur folikel. Gangguan dari kompleks kumulus-oosit. Induksi kembalinya pematangan oosit meiosis. Luteinisasi sel granulosa.

Setelah pembentukan korpus luteum, meningkatnya konsentrasi progesteron akan memperlambat pulsasi dan frekuensi LH (GnRH) untuk satu setiap 3 maka satu setiap 4 jam.5 Fungsi utama LH adalah untuk mendorong produksi androgen oleh sel teka. Androgen, androstendione dan testosteron, kemudian 'diteruskan' ke sel granulosa. Di sini mereka bertemu aromatase (CYP19), yang fungsinya adalah untuk mengubahnya menjadi estrogen, terutama estradiol tetapi juga estrone. Oleh karena itu, fungsi sel teka dan sel granulosa dikendalikan oleh LH dan FSH (gambar 3).

Gambar 3 - sel dua, dua gonadotropin hipotesis. 2.3.4 Estradiol Estrogen adalah hormon dasar wanita dan estradiol adalah yang paling penting suntuk siklus ovulasi. Sintesis estradiol oleh sel granulosa adalah fungsi dari aksi FSH. FSH merangsang enzim aromatase (CYP19) untuk mengkonversi substrat androgen dasar, androstendione dan testosteron, estradiol dalam sel granulosa. Produksi hormon ini penting sehingga membutuhkan ketersediaan substrat androgen, yang produksinya dalam sel teka dipromosikan oleh LH, dan kemudian aksi FSH. Fungsi utama dari estradiol dalam siklus ovulasi adalah : 1. Sebagai roda penggerak dalam mekanisme umpan balik negatif menekan sekresi FSH dan membantu dalam pemilihan folikel dominan dan mencegah perkembangan multifolikular dalam fase folikuler pertengahan akhir. 2. Memicu lonjakan LH pada pertengahan siklus dengan memulai mekanisme umpan balik positif ketika konsentrasi yang naik ke tingkat kritis. 3. Sebagai 'hormon pertumbuhan' untuk pengembangan endometrium. Konsentrasi Estradiol adalah yang terendah selama menstruasi. FSH menginduksi kenaikan produksi estradiol pada fase mid-folikuler. Ketika kadar estradiol mencapai konsentrasi kritis terus-menerus tinggi dalam fase folikuler akhir, mereka menginduksi lonjakan LH. Setelah ovulasi, konsentrasi estradiol sementara digantikan oleh aktivitas korpus luteum. Dengan runtuhnya korpus luteum, konsentrasi estradiol tenggelam dengan cepat ke tingkat terendah mereka dan memanggil kenaikan FSH segera sebelum menstruasi (gambar 2).5

2.3.5 Progesteron Progesteron diproduksi oleh sel granulosa luteinized. Jumlah besar disintesis oleh korpus luteum. Konsentrasi Progesteron mencapai puncaknya 7-8 hari setelah ovulasi dan jatuh cepat dengan kegagalan korpus luteum (Gambar 2). Fungsi utama dari progesteron dari korpus luteum adalah untuk membentuk sekret endometrium, sebagai tempat implantasi embrio, dan untuk menjaga endometrium ini sepanjang minggu-minggu awal kehamilan sampai trofoblas/plasenta mengambil alih peran ini. Di bawah pengaruh progesteron struktur kelenjar endometrium meningkat dan menjadi lebih berliku-liku. Progesteron juga berperan dalam ekspresi gen yang diperlukan untuk implantasi pada tingkat endometrium. Bersama dengan estradiol, progesteron menekan pelepasan gonadotropin hipofisis selama fase luteal. Para meningkatnya konsentrasi progesteron berikut ovulasi secara bertahap mengurangi frekuensi denyut GnRH / LH dan meningkatkan amplitudo mereka.5

10

BAB III KESIMPULAN

1. Bromokriptin menghambat pelepasan prolaktin dengan menstimulasi reseptor dopamin pasca sinaps di hipotalamus secara langsung. Hipotalamus melepaskan dopamin, yang merupakan hormon yang menginhibisi pelepasan prolaktin, sehingga pelepasan prolaktin terhambat. 2. Hormon pengatur hipotalamus mencapai hipofisis anterior melalu jalur vaskuler khusus. Umpan balik negatif adalah umpan balik yang diberikan oleh organ sasaran untuk mempertahankan kecepatan pengeluaran hormon hipofisis.

11

DAFTAR PUSTAKA
1. Tanu, I. Farmakologi dan Terapi FKUI. Edisi 5. Jakarta. 2009. 2. http://ruangdiskusiapoteker.blogspot.com/2012/05/penggunaan-bromokriptin-padakasus.html, Minggu, 27 Mei 2012, diunduh 11 agustus 2013-08-11. 3. http://themaseko.blogspot.com/2012/09/definisi-hormon-prolaktin.html,Sunday, August 11, 2013, diunduh pada 11 agustus 2013. 4. Sherwood, L. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Edisi 2. EGC. Jakarta. 2001. 5. http://www.glowm.com/section_view/heading/The%20Mechanism%20of%20Ovulati on/item/289, This chapter should be cited as follows:This chapter was last updated:Homburg, R, Glob. libr. women's med.,(ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10290October 2008, diunduh pada 12 agustus 2013.

12