BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Hati merupakan organ terbesar dalam tubuh manusia, mempunyai berat sekitar 1.5 kg. Walaupun berat hati hanya 2-3% dari berat tubuh , namun hati terlibat dalam 25-30% pemakaian oksigen. Sekitar 300 milyar sel-sel hati terutama hepatosit yang jumlahnya kurang lebih 80%, merupakan tempat utama metabolisme intermedier (Koolman, J & Rohm K.H, 2001). Hati manusia terletak pada bagian atas cavum abdominis, dibawah diafragma, dikedua sisi kuadran atas, yang sebagian besar terdapat pada sebelah kanan. Beratnya 1200-1600 gram. Permukaan atas terletak bersentuhan dibawah diafragma, permukaan bawah terletak bersentuhan di atas organ-organ abdomen. Hepar difiksasi secara erat oleh tekanan intraabdominal dan dibungkus oleh peritonium kecuali di daerah posterior-posterior yang berdekatan dengan vena cava inferior dan mengadakan kontak langsung dengan diafragma.

Hepar dibungkus oleh simpai yg tebal, terdiri dari serabut kolagen dan jaringan elastis yg disebut Kapsul Glisson. Simpai ini akan masuk ke dalam parenchym hepar mengikuti pembuluh darah getah bening dan duktus biliaris. Massa dari hepar seperti spons yg terdiri dari sel-sel yg disusun di dalam lempengan-lempengan/ plate dimana akan masuk ke dalamnya sistem pembuluh kapiler yang disebut sinusoid. Sinusoid-sinusoid tersebut berbeda dengan kapilerkapiler di bagian tubuh yang lain, oleh karena lapisan endotel yang meliputinya terediri dari selsel fagosit yg disebut sel kupfer. Sel kupfer lebih permeabel yang artinya mudah dilalui oleh selsel makro dibandingkan kapiler-kapiler yang lain .Lempengan sel-sel hepar tersebut tebalnya 1 sel dan punya hubungan erat dengan sinusoid. Pada pemantauan selanjutnya nampak parenkim tersusun dalam lobuli-lobuli Di tengah-tengah lobuli tdp 1 vena sentralis yg merupakan cabang dari vena-vena hepatika (vena yang menyalurkan darah keluar dari hepar).Di bagian tepi di antara lobuli-lobuli terhadap tumpukan jaringan ikat yang disebut traktus portalis/ TRIAD yaitu traktus portalis yang mengandung cabang-cabang v.porta, A.hepatika, ductus biliaris.Cabang

dari vena porta dan A.hepatika akan mengeluarkan isinya langsung ke dalam sinusoid setelah banyak percabangan Sistem bilier dimulai dari canaliculi biliaris yang halus yg terletak di antara sel-sel hepar dan bahkan turut membentuk dinding sel. Canaliculi akan mengeluarkan isinya ke dalam intralobularis, dibawa ke dalam empedu yg lebih besar , air keluar dari saluran empedu menuju kandung empedu. Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 25% oksigen darah. Ada beberapa fungsi hati yaitu :

1. Fungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat 2. Fungsi hati sebagai metabolisme lemak 3. Fungsi hati sebagai metabolisme protein 4. Fungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah 5. Fungsi hati sebagai metabolisme vitamin 6. Fungsi hati sebagai detoksikasi 7. Fungsi hati sebagai fagositosis dan imunitas 8. Fungsi hemodinamik

Hati menerima 25% dari cardiac output, aliran darah hati yang normal 1500 cc/ menit atau 1000 1800 cc/ menit. Darah yang mengalir di dalam a.hepatica 25% dan di dalam v.porta 75% dari seluruh aliran darah ke hati. Aliran darah ke hepar dipengaruhi oleh faktor mekanis, pengaruh persarafan dan hormonal, aliran ini berubah cepat pada waktu exercise, terik matahari, shock.Hepar merupakan organ penting untuk mempertahankan aliran darah. Obat-obatan dapat memberikan efek samping, salah satunya adalah efek hepatotoksik, yaitu efek samping kerusakan sel-sel atau jaringan hati dan sekitarnya akibat konsumsi suatu obat.

Pada dasarnya, obat dianggap sebagai penyebab kerusakan hati jika:

1.

Obat tersebut terbukti menyebabkan kerusakan hati pada binatang percobaan.

2.

Jika suatu obat menyebabkan gangguan pada hati saat dikonsumsi dan gangguan hati sembuh saat pemberian obat dihentikan, namun timbul kembali saat diberikan obat lagi.

B. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan di atas, maka dapat dirumuskan masalah yaitu: 1. Obat-obat apa saja yang dapat menimbulkan Toksisitas pada Hepar 2. Bagaimana Mekanisme kerja dari suatu toksikan 3. Apa saja efek toksik pada hepar/Hepatotoksik

C. Tujuan
Maksud dan tujuan pembuatan makalah ini antara lain : 1. Sebagai bahan kajian mengenai efek toksik pada Hepar atau Hepatotoksik. 2. Untuk mengetahui toksikan yang dapat merusak Hepar. 3. Untuk mengetahui mekanisme suatu toksikan yang dapat merusak Hepar.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Hati merupakan organ yang paling penting dalam toksisitas obat dengan dua alasan, yang pertama secara fungsional, letaknya diantara tempat absorpsi dan sirkulasi sistemik dan merupakan tempat utama dalam metabolisme dan eliminasi senyawa asing, yang kedua adalah karena hati merupakan organ target dari obat/ senyawa yang toksik. Kerusakan hati yang diinduksi oleh obat (DILI), menimbulkan masalah klinis, DILI telah menjadi penyebab utama pada kerusakan hati akut dan tranplantasi hati di negara-negara barat. Hepatotoksik intrinsik yang disebabkan oleh overdosis acetaminophen merupakan kasus utama dari DILI di amerika serikat dan inggris. Sebaliknya, hepatotoksik yang disebabkan oleh kebanyakan obat lainnya adalah idiosinkrasi, dengan kata lain bahwa kejadian DILI sangat kecil pada pasien yang diberikan obat pada dosis terapinya dan resiko dari kerusakan akut pada hati yang melibatkan idiosinkrasi suatu hepatotoksin bisanya kurang dari 1 per 10000 pasien. Namun lebih dari 1000 obat dan produk herbal menghasilkan efek idiosinkarsi hepatotoksik dan ternyata idiosinkrasi menyumbang 10 % dalam kasus kerusakan akut pada hati. DILI juga merupakan tantangan terbesar bagi pemerintah dan industri, karena merupakan penyebab utama dari penghentian uji preklinis dan klinis bagi sejumlah obat dan merupakan suatu adverse reaction yang umum terjadi yang mengakibatkan obat tersebut ditolak untuk dipasarkan. Namun dalam banyak kasus, obat diketahui memiliki efek hepatotoksik setelah beredar di pasaran, dan DILI juga lah yang membuat obat tersebut ditarik dari pasaran atau diharuskan untuk memberi label tentang adanya kemungkinan DILI. Salah satu yang menarik adalah DILI dapat mengikuti semua bentuk penyakit hati baik akut maupun kronis. Aspek lain yang menarik adalah terjadinya idiosinkrasi pada DILI yang tidak dapat diprediksi dan banyaknya senyawa kimia bersifat hepatotoksik yang menyebabkan DILI idiosinkrasi. Aspek tersebut mengindikasikan bahwa terdapat berbagai jenis struktur dan tipe sel target, banyaknya mekanisme yang terlibat dan pentingnya faktor resiko pasien. Selama beberapa tahun terakhir berkembang berbagai persepsi mengenai keseluruhan proses maupun
4

urutan proses yang terlibat dalam kerusakan sel hati secara umum dan DILI secara khusus, yang berdampak pada dilakukannya penelitian yang bertujuan untuk mengetahui bagaimana mekanisme terjadinya hepatotoksik. Padahal sebelumnya yang menjadi fokus penelitian adalah bagaimana suatu obat tertentu dapat menyebabkan kerusakan awal pada sel hati. DILI umumnya diklasifikasikan ke dalam hepatotoksik intrinsik vs idiosinkrasi, tapi kemudian berubah menjadi alergi dan non alergi. Hepatotoksik intrinsik merupakan dosedependent dan diprediksi hanya terjadi pada dosis diatas dosis terapi, sedangkan hepatotoksik idiosinkrasi terjadi tanpa adanya ketergantungan akan dosis dan tidak dapat diprediksi pada kisaran dosis mana hal ini terjadi. Terjadinya reaksi alergi akibat hepatotoksik idiosinkrasi dikarakterisasi melalui munculnya gejala tertentu dan adanya reaksi imun seperti demam, ruam kulit, eosinofilia dan terbentuknya suatu antibodi. Gejala klinis lainnya dibedakan antara hepatocellular, cholestatic atau mixed liver enzyme pattern, kriteria histologis, onset kronis vs akut, dan tingkat keparahannya. Pembagian kelompok ini sangat berguna dalam praktek klinis karena akan menjabarkan bagaimana ciri klinis dari DILI untuk tiap-tiap obat, dan akan memberikan petunjuk mengenai mekanisme yang terlibat dalam DILI oleh obat-obat tersebut. Namun demikian, kita harus menyadari bahwa pembagian ini hanya bersifat deskriptif dan berdasarkan kriteria klinis maupun histopatologi. Pembagian kelompok ini akan juga memberian informasi yang salah apabila digabung dengan konsep mekanis yang ada dan mungkin memang akan menjadi dasar bagi paradigma klasik yang sangat berbeda dengan konsep mekanisme hepatotoksik terkini. Sebagai contoh, kesalahan konsep yakni ada senyawa tertentu yang jelas termasuk baik dalam kelompok hepaotoksik idiosinkrasi maupun intrinsik, dan dosis atau kerusakan sel yang langsung tidak berperan penting pada terjadinya hepatotoksik idiosinkrasi. Akan tetapi, secara tak terduga DILI dapat terjadi pada dosis yang rendah dan sering pada senyawa transaminase. Isoniazid merupakan salah satu contoh hepatotoksin yang mengakibatkan hepatotoksik intrinsik ringan dan juga idiosinkrasi yang parah pada DILI.

Hambatan utama pada pengelompokan berdasarkan mekanismenya adalah bahwa DILI tidak bisa hanya dikarakterisasi dengan hanya kerusakan awal tetapi juga melibatkan banyak mekanisme, sistem regulasi dan faktor resik dengan interaksi yang sangat kompleks, hal ini juga menjelaskan bagaimana tidak banyak terdapat model penelitian untuk mengetahui mekanisme bagi kebanyakan hepatotoksin,potensi sebuah obat menjadi hepatotoksin sering kali tidak diketahui sebelum dia dipasarkan, dan kontribusi yang pasti di berbagai proses yang mengakibatkan DILI pada manusia juga tidak dapat diketahui, dan pengobatan yang tepat untuk DILI tidak tersedia kecuali untuk hepatotoksik yang diinduksi oleh APAP. Penyelesaian yang mungkin tepat untuk problem ini adalah sebuah model penelitian yang umum yang merupakan gabungan dari prinsip mekanisme awal dari toxic liver cell injury dengan pengetahuan terkini mengenai regulasi komplek dari kerusakan vs proses proteksi yang terlibat dalam proses rusaknya sel hati. Ada tiga tahapan umum dalam mekanisme terjadinya Drug-Induced Liver Injury (DILI) 1. Mekanisme awal toksisitas : Direct cell stress, Direct mitochondrial impairment, dan reaksi imun spesifik. Baik metabolit obat ataupun obat induk dapat menyebabkan direct cell stress, dan mengganggu fungsi mitokondria serta menstimulaasi suatu respon imun. Enzim pemetabolisme obat yang sangat berperan dalam pembentukan suatu metabolit reaktif yang toksik adalah kelompok sitokrom P450 (CYP450), yang berperan pada metabolisme obat fase 1. Akan tetapi metabolisme fase II juga dapat menghasilkan metabolit yang bersifat hepatotoksik seperti asil glukoronida yang telah diketahui menyebabkan DILI. Metabolit reaktif dapat menyebabkan stress pada sel melalui banyak mekanisme termasuk diantaranya deplesi dari glutathione (GSH) atau berikatan dengan suatu enzim, lemak, asam nukleat, dan stuktur sel lain. Selanjutnya metabolit reaktif atau parent drug mungkin dapat spesifik menghambat fungsi hepar tertentu seperti apical (canalicular) bile salt efflux pump (BSEP ABCB 11 gene) yang dimana akan menimbulkan penumpukan substratnya di dalam sel yang menyebabkan kerusakan sekunder pada sel hepar.

Pada tahap penyerangan mitokondria, maka metabolit reaktif ataupun parent drug melepaskan atau menghambat jalur respiratory dari mitokondria yang menyebabkan deplesi ATP sehingga meningkatkan jumlah reactive oxygen species (ROS), menghambat oksidasi yang mengarah pada steatosis, merusak DNA mitokondria atau menyisip di proses replikasinya, atau secara langsung menyebabkan mitochondria permeability transition (MPT) yaitu dengan membuat lubang di MPT pore yang letaknya ada dibagian dalam membran. Inilah yang mungkin merupakan awal terjadinya kerusakan yang melibatkan penghambatan transport elektron mitokondria sampai tahap kritis dan peningkatan aktivasi ROS dan JNK di sitosol diatas batas yang ditentukan hingga menimbulkan kerusakan hepar. Inhibisi awal dari transport elektron mitokondrial tidak dapat ditentukan dari nilai ALT yang tinggi, sehingga dibutuhkan suatu marker yang bisa mendeteksi kerusakan mitokondrial sejak dini. Respon imun spesifik yang melibatkan sel T sitotoksik yang bersamaan dengan lepasnya sitokin inflamasi yang ditimbulkan oleh metabolit reaktif yang berikatan secara kovalen dengan protein yang kemudian dikenali sebagai suatu antigen baru (pembentukan hapten). Selanjutnya munculnya major histocompatibility complex (MHC) dependent pada antigen presenting cells akan mengaktifkan proses terbentuknya suatu antibodi against haptens atau autoantibodies against cell structure seperti enzim CYP450. Dalam beberapa kasus kerusakan awal juga menargetkan nonparenchymal liver cells. Contohnya adalah adanya toksisitas yang terhadap sel epitel empedu oleh metabolit flucloxacillin atau aktivasi langsung sel steallate oleh methotrexate yang menyebabkan fibrosis. Hepatotoksin yang berbeda memiliki pola yang khusus dalam mekanisme kerusakan awalnya. Namun satu yang harus disadari bahwa satu obat bisa saja melalui banyak mekanisme yang terjadi bersamaan, dan bahwa banyak obat yang masih belum diketahui mekanismenya seperti apa dalam menimbulkan kerusakan hepar. Mekanisme kerusakan awal yang spesifik ini juga bisa disebut upstream events yang pada tahap selanjutnya akan berlanjut ke downstream events yang tidak spesifik yang melibatkan

innate immune system yang tugasnya menyeimbangkan respon pro dan anti inflamasi yang menentukan proses lanjutnya untuk kerusakan yang makin parah ataukah pemulihan.

2. Mekanisme kematian sel diperantarai oleh reseptor yang menyebabkan perubahan permeabilitas mitokondria Munculnya cell stress dan reaksi imun spesifik menyebabkan MPT. Jika mekanisme awal ini tidak terjadi secara langsung pada target dan merusak fungsi mitokondria, maka mekanisme ini terjadi melalui dua jalur, salah satunya melalui jalur langsung yang diinisiasi oleh cell stress yang parah (intrinsic pathway) atau melalui cara tidak langsung dengan death receptor amplified yang dipicu oleh cell stress ringan dan/atau reaksi ion imun spesifik (extrinsic pathway).

Pada jalur intriksik, stress intraselular yang parah mengaktivasi jalur reticulum endoplasmic, permeabilitas lisosom, atau c-junN-terminal kinase (JNK) yang kemudian
8

mengaktivasi pro apoptotic (Bax, bak, bad) dan menghambat anti apoptotik (bel-2, belxL) yang merupakan anggota protein bel2, kemudian mengaktivasi MPT. Sedangkan jalur extrinsik, kerusakan awal yang ringan dapat terjadi jika response inflmasi karena mild stress dan faktor tambahan memodulasi system imun bawaan ,dimana sinyal dari sitokin (IL-12) yang memicu atau mencegah (IL4, IL10, IL13, MCP-1) luka biasanya seimbang. Sebagai konsekuensinya, sel liver yang sensitif menjadi lebih rentan terhadap efek letal dari tumor necrosis factor alpha (TNF), fas lingand (fasL), dan interferon gamma (IF). Hal ini sangat penting jika memikirkan bahwa hati sebagai organ utama dalam detoksifikasi secara konstan terpapar hingga membuat selnya menjadi stress yang akan mengaktifkan TNF dan fasL. Jika awalnya sebuah reaksi imun spesifik, maka MHC-dependent antigen yang terbentuk akan merelease TNFalfa dan FasL dari Kupffer cell (hepatic macrofag) dan sel T sitotoksik. Sesuai dengan hipotesis bagi penyakit autoimun, haptenisasi sendiri tidak cukup untuk memicu terjadinya frank allergic hepatotoxicity, karena membutuhkan stimulasi tambahan yang disebut danger -signal. Jika metabolit reaktif menyebabkan stress sel ringan atau munculnya inflamasi, bersamaan dengan lepasnya sitokin akan dibentuk sebuah danger signal yang dapat meningkatkan keberadaan MHCII-dependent antigen, membuat hepatosit lebih mudah luka, sehingga menyebabkan autoimmune hepatotoxicity. Terlepas dari bagaimana extrinsic pathway dimulai, pada akhirnya TNF dan FasL berikatan pada intracellular death receptors, serta TNF dan Fas reseptor-associated death domain proteins (TRADD/FADD) akan mengaktivasi inisiator caspase 8. Aktivasi kompleks death-receptor juga disebut sebagai death-inducing signaling complex (DISC). Walaupun caspase 8 dapat memulai apoptosis melalui aktivasi langsung dari efektor caspase 3, 6, dan 7, namun aktivasi langsung ini tampak terlalu lemah dalam hepatosit untuk memperantarai apoptosis. Olehkarenanya diperlukan sebuah mekanisme amplifikasi: caspase 8 dapat mengaktivasi protein pro-apoptitik Bcl-2 (seperti Bid), serta signaling ceramides.

3. Apoptosis dan Nekrosis MPT menyebabkan influx proton besar-besaran melalui membrane dalam mitokondria, yang menghentikan sintesis ATP oleh mitokondria. Menipisnya ATP mitokondria yang disebabkan oleh MPT menyebabkan terjadinya pelebaran matriks dan permeabilisasi membran luar mitokondria serta pecahnya membran dengan melepaskan sitokrom C dan protein mitokondria pro-apoptotik lainnya dari ruang intermembran menuju ke sitosol. Pada apoptosis, sitokrom C kemudian berikatan pada sebuah cytoplasmic scaffold (apaf-1) dan pro-caspase 9, membentuk sebuah kompleks yang disebut apoptosome, yang mengaktivasi signaling procaspase 9. Proses ini membutuhkan ATP dan hanya dapat dimulai bila MPT tidak muncul dengan cepat dan bersama-sama di seluruh mitokondria. Hanya jika beberapa mitokondria tertinggal utuh dan melanjutkan sintesis ATP, aktivasi pro-caspase 9 dan memungkinkan protein mitokondrial pro-apoptotik lainnya mengaktivasi caspase 3. Kemudian caspase 3 akan memecah protein sel spesifik dan lebih jauh lagi akan mengaktivasi pro-caspase 6, 7, dan 2, yang memiliki protein targetnya masing-masing. Nekrosis, sebaliknya, berkembang jika luka awal yang terjadi sangat parah sehingga MPT secara cepat terbentuk di seluruh mitokondria, atau jika mekanisme lain menyebabkan menipisnya ATP mitokondria secara cepat dan parah, menghalangi jalur apoptosis. Ini sangat khas untuk hepatotoksin yang secara langsung menyebabkan inisiasi stress sel yang sangat besar. Bagaimanapun, ketiadaan ATP juga aktivasi jalur ekstrinsik akan menghantarkan kepada kematian sel nekrotik. Kesimpulannya, mitokondria merupakan tokoh penting dalam kematian dan kehidupan sel dalam hepatotoksisitas: mereka dapat menjadi target dari inisiasi toksisitas langsung, MPT memegang peran penting dalam signaling dari jalur ekstrinsik dan intrinsik. Obat Anti TB yang telah diketahui berdasarkan penelitian terkini mempunyai kemungkinan sebagai DILI adalah Rifampisin dan INH berikut tinjauan molekuler yang memungkinkan untuk terjadinya hepatotoksik pada penggunaan obat anti TB.

10

A. Rifampisin

Nama Kimia

: 5, 6, 9, 17, 19, 21-Heksahidroksi-23-metoksi-2, 4, 12, 16, 18, 20, 22-heptametil-8 [N-(4-metil-1-piperazinil) formimidoil]-2, 7- (epoksipentadeka [1, 11, 13] trienimino) nafto [2, 1-b] furan- 1, 11-(2H)-dion-21-asetat.

Sinonim

: Rifampicinum, Rifampin, Rivalzadin, 3-[{(4-Metil-1- piperazinil) imino} metil] rifamisin.

Rumus Molekul Berat Molekul Pemerian

: C43H58N4O12. : 822,95. : Serbuk hablur, coklat merah.Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air, sukar larut dalam etanol, eter dan aseton, mudah larut dalam kloroform, larut dalam etil asetat dan dalam metanol (Depkes RI, 1995; Sweetman, 1999).

11

Penggunaan dan Cara Pemberian Rifampisin adalah kelompok antimikobakterial dan digunakan untuk pengobatan berbagai jenis infeksi. Sering digunakan dalam bentuk kombinasi dengan antibakterial lainnya untuk menghindari resistensi dan untuk pengobatan tuberkulosis. Penggunaan pada pasien dewasa secara umumnya adalah 600 mg per hari melalui mulut pada keadaan lambung kosong. Sedangkan pada pasien anak-anak diberikan dosis 10 mg/kg hingga 20 mg/kg per hari dengan batas maksimum 600 mg per hari (Sweetman, 1999).

Farmakokinetika Rifampisin segera diabsorbsi dari saluran pencernaan. Konsentrasi maksimum obat dalam plasma adalah 7 g/mL sampai 24 g/mL setelah 2 jam sampai 4 jam pemberian dosis 600 mg. Hal ini dapat berbeda antara individu yang satu dengan individu yang lainnya. Rifampisin berada 80% dalam protein plasma. Waktu paruh rifampisin berkisar antara 2 jam sampai 5 jam, dengan waktu paruh yang lebih pendek (1 jam sampai 3 jam) pada penggunaan 2 minggu pertama karena rifampisin menginduksi metabolisme terhadap rifampisin itu sendiri. Rifampisin secara cepat dimetabolisme di hati menjadi 25-O-deasetilrifampisin. Deasetilrifampisin diserap kembali ke saluran cerna dan meningkatkan ekskresi melalui feses, tetapi siklus enterohepatik tetap berjalan. Sekitar 60% obat diekskresikan melalui feses sedangkan 30% obat diekskresikan melalui urin, setengah bagian tersebut diekskresikan dalam waktu 24 jam. Metabolit formilrifampisin juga diekskresikan melalui urin. Pada pasien gangguan ginjal waktu paruh rifampisin menjadi lebih panjang dari normalnya (Sweetman, 1999; Peloquin, 2002).

Efek Samping Efek samping dari penggunaan rifampisin adalah gangguan saluran cerna
12

(anoreksia, diare, mual dan muntah), gangguan darah (trombositopenia, eosinofilia, leukopenia dan anemia), gangguan saraf (sakit kepala), udema dan perubahan warna pada urin, feses, keringat, air liur, dahak, air mata dan cairan tubuh lainnya menjadi jingga hingga merah (Sweetman, 1999).

B. Isoniazid

Nama Kima Sinonim Rumus molekul Berat molekul Pemerian

: Asam isonikotinat hidrazida. : Isoniazidum, INH, INAH, Isonikotinoilhidrazin, Isonikotinilhidrazida, Isonikotinilhidrazin, Tubazid. : C6H7N3O : 137,14 : Hablur putih atau tidak berwarna atau serbuk hablur putih, tidak berbau, perlahan lahan dipengaruhi oleh udara dan cahaya.

Titik lebur Kelarutan

: 170C - 173C : Mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam etanol, sukar larut dalam kloroform dan dalam eter, praktis tidak larut dalam benzena.

Isoniazid atau isonikotinil hidrazid yang sering disingkat dengan INH. Hanya satu derivatnya yang diketahui, menghambat pembelahan kuman tuberculosis, yakni

13

iproniazid, tetapi obat ini terlalu toksis untuk manusia. Isoniazid (INH) adalah turunan asam isonicotinic hydrazide, obat bakterisidal pilihan untuk tuberkulosis. INH terkenal karena kecenderungannya menyebabkan hepatitis dengan penggunaan kronis. Overdosis akut isoniazid adalah penyebab umum dari obat penginduksi kejang dan asidosis metabolik. ( Olson,1999 )

Penggunaan dan Cara Pemberian Isoniazid adalah turunan hidrazida dan merupakan obat utama dalam pengobatan penyakit tuberkulosis. Sering digunakan dalam bentuk kombinasi. Penggunaan pada pasien dewasa secara umumnya adalah 300 mg per hari melalui mulut pada keadaan lambung kosong. Sedangkan pada pasien anak-anak bervariasi, yakni: 5 mg/kg per hari (menurut Organisasi Kesehatan Dunia (World Health Organization/WHO)), 10 mg/kg per hari (di Inggris (United Kingdom/UK)) dan 10 mg/kg hingga 15 mg/kg per hari (di Amerika Serikat (United States of America/USA)) dengan semuanya mencantumkan batas maksimum 300 mg per hari (Sweetman, 1999).

Farmakokinetika Isoniazid segera diabsorbsi dari saluran pencernaan. Konsentrasi maksimum obat dalam plasma adalah 3 g/mL sampai 7 g/mL setelah 1 jam sampai 2 jam pemberian dosis 300 mg. Waktu paruh isoniazid berkisar antara 1 jam sampai 6 jam, dengan waktu paruh yang lebih pendek pada individu yang memiliki asetilator yang cepat. Rute metabolik primer adalah asetilasi dari isoniazid menghasilkan asetilisoniazid oleh Nasetiltransferase yang ditemukan dalam hati dan usus halus. Asetilisoniazid kemudian dihidrolisis menjadi asam isonikotinat dan monoasetilhidrazin. Asam isonikotinat berkonjugasi dengan glisin menghasilkan asam isonikotiurat (isonikotinil glisin), sedangkan monoasetilhidrazin yang kemudian mengalami asetilasi menjadi

14

diasetilhidrazin. Beberapa bagian yang tidak dimetabolisme akan mengalami konjugasi membentuk hidrazon. Metabolit Isoniazid tidak memiliki aktivitas tuberkulostatik. Pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal, lebih dari 75% dari obat diekskresikan melalui urine selama 24 jam yang terutama sebagai metabolit. Sejumlah kecil obat yang diekskresikan melalui feses. Isoniazid juga akan dikeluarkan dari tubuh bila pasien menjalani dialisis (Sweetman, 1999).

Efek Samping Efek samping dari penggunaan isoniazid adalah gangguan hati (mual, muntah dan lelah), gangguan darah (anemia, agranulositosis, trombositopenia dan eosinofilia), hipersensesitivitas (eritema) dan efek samping lainnya (konstipasi dan retensi urin) (Sweetman, 1999).

Efek hepatotoksik antara lain dapat berupa:

Kerusakan parenkim hati dengan cepat, menyerupai gejala hepatitis viral akut. Kerusakan parenkim hati dengan lambat, menyerupai gejala hepatitis kronik aktif. Infiltrasi lemak pada sel-sel hati, menyerupai gejala fatty liver. Menghambat ekskresi empedu sehingga menimbulkan ikterus obstruktif, menyerupai gejala kolestasis.

Merusak sel-sel saluran empedu secara perlahan-lahan, menyerupai gejala sirosis biliaris. Menyebabkan granuloma sel-sel hati. Menyebabkan luka pada parenkim hati, sehingga mendorong terbentuknya jaringan parut (fibrosis) menyerupai sirosis hati. Mendorong terjadinya tumor hati.

15

Merusak sistem pembuluh darah portal hati.

Penyebab hepatotoksik diduga bersifat multifaktorial, namun terdapat beberapa mekanisme yang sudah diketahui dapat membuat obat tertentu bersifat hepatotoksik, yaitu:

Peroksidasi lipid Radikal bebas yang terkandung dalam obat dapat memicu reaksi peroksidasi pada asam lemak tak jenuh pada retikulum endoplasma sel hati, sehingga terjadi degenerasi lemak dan nekrosis pada sel tersebut.

Stres oksidatif Proses ini disebabkan pula oleh radikal bebas, serta dapat menyebabkan berkurangnya glutation dalam sel hati sehingga terjadi gangguan keseimbangan kalsium dan kerusakan sel.

Penghambatan oksidasi, juga dapat menyebabkan reaksi peroksidasi lipid. Penghambatan sintesis protein melalui inhibisi enzim RNA polimerase, yang menyebabkan nekrosis lemak dan kematian sel. Penghambatan transportasi asam empedu pada sistem saluran kanalikuler intrahepatik. Reaksi imunoalergenik, yaitu berupa reaksi sitotoksik akibat paparan antigen asing. Efek karsinogenesis, terutama oleh metabolit obat yang sangat aktif atau teraktivasi berlebihan oleh substansi asing.

16

BAB III PEMBAHASAN

A. Mekanisme Hepatotoksik Rifampisin

Rifampisin adalah obat antituberkulosis. Rifampisin bisa merusak hati dengan 3 cara :

a) Mengganggu proses metabolisme bilirubin dan asam empedu. Efeknya reversible dan mekanismenya tidak diketahui, walaupun ada yang mengatakan efeknya merusak hepatosit. b) Rifampisin menginduksi metabolisme obat di retukulum endoplasma yang mengganggu biotransformasi dari zat zat yang hepatotoksik, apalagi jika digabung dengan isoniazid. c) Rifampisin sendiri bisa mengakibatkan efek seperti hepatitis akibat virus. Namun karena rifampisin diberikan bersamaan obat antituberkulosis yang lain, maka hepatitis akibat rifampisinnya sendiri masih belum dapat dipastikan. Rifampisin memiliki jalur utama dengan deasetilasi menjadi deasetil rifampicin sehingga terpisah secara hidrolisis menghasilkan 3-formil rifampisin. Rifampisin dapat menyebabkan disfungsi hepatoseluler di awal pengobatan, dimana dapat terjadi tanpa penghentian obat ini. Mekanisme rifampisin menginduksi hepatotoksik belum diketahui dan tidak dapat diprediksi. Sampai sekarang belum diketahui adanya metabolit toksik reaktif dari rifampisin. Rifampisin adalah induser kuat sistem CYP450 pada hati dan usus, yang dapat meningkatkan metabolisme dari senyawa lain. Penggunaan kombinasi rifampisin dan INH telah dihubungkan dengan peningkatan risiko hepatotoksik. Rifampisin menginduksi hidrolasi INH, sehingga meningkatkan produksi hydrazine ketika dikombinasikan dengan INH (terutama pada asetilator lambat) yang mana dapat lebih meningkatkan toksisitas dari kombinasi tersebut. Rifampisin juga berinteraksi dengan obat antiretrovirus (Tostmann, A., et.al., 2007).

17

Rifampisin merupakan aktivator PXR (pregnane X receptor). PXR merupakan mediator seluler yang merespon xenobiotik. PXR mediator fungsi CYP3A4, merupakan tempat binding heterodimer dengan retinoid x reseptor. CYP3A4 merupakan enzim pemetabolisme pada hati. Dengan demikian Rifampisin dapat menginduksi peningkatan ekspresi CYP3A4.

Gambar 3. Mekanisme aktivasi dan fungsi PXR Aktivasi PXR tergantung ligan; pengikatan ligan, menyebabkan PXR membentuk heterodimer dengan reseptor X retinoid (RXR) yang terikat pada PXR respon elements, yang terletak di ujung 5 gen target PXR, sebagai hasil aktivasi transkripsi mereka. PXR terutama terkait dengan respon seluler xenobiotik, termasuk induksi enzim yang terlibat dalam reaksi oksidasi dan konjugasi, serta induksi transporter xenobiotik dan endobiotik. Enzim metabolik dan transporter yang diinduksi oleh aktivasi PXR dapat mempengaruhi farmakokinetik dari xenobiotik maupun endobiotik (Ma, et.al., 2008). Hasil elusidasi struktur 3 dimensi menunjukkan bahwa PXR-ligand binding domain memiliki celah ikatan yang besar (lebar), sehingga memungkinkannya untuk berinteraksi dengan banyak senyawa hidrofobik. Banyak ligan PXR yang telah berhasil diidentifikasi, diantaranya adalah antibiotik rifampisin, clotrimazole, dan ritonavir. Inilah yang mendasari bahwa Rifampisin dapat membentuk ikatan dengan PXR (Ma, et.al., 2008).

18

B. Mekanisme Hepatotoksik Isoniazid

Obat anti TB kedua yang diduga juga akan mengakibatkan hepatotoksik adalah INH (Isoniazid). Metabolisme utama INH adalah asetilasi oleh enzim n-asetiltransferase 2 (NAT2) dan CYP 2E1 dan menghasilkan hepatotoksin.

Gambar 7. Metabolisme Isoniazid Hidrazin merupakan penyebab hepatotoksisitas pada penggunaan INH. Penelitian pada mikrosom liver tikus menunjukkan bahwa terbentuk radikal NO2 selama proses metabolisme hidrazin secara oksidasi, yang kemungkinan merupakan penyebab utama hepatotoksisitas.

19

Penelitian menunjukkan bahwa ATDH lebih mudah terjadi dan dapat menjadi parah pada kelompok asetilator lambat. Pada asetilator lambat lebih banyak INH yang tertinggal untuk dihidrolisis langsung menjadi hidrazin serta terakumulasi sebagai asetil hidrazin yang berubah menjadi hidrazin (Tostmann, A., et.al., 2007). Huang et al. mengatakan bahwa asetilator lambat memiliki potensi 2 kali lipat mengalami ATDH dibandingkan kelompok asetilator cepat. CYP2E1 c1/c1 genotip berhubungan dengan tingginya aktivitas CYP2E1 dan dapat merangsang produksi hepatotoksin yang lebih banyak. Penelitian menunjukkan bahwa INH dan Hidrazin dapat merangsang aktivitas CYP2E1. INH memiliki efek penghambatan aktivitas CYP1A2, 2A6, 2C19 dan 3A4. CYP1A2 diduga berfungsi sebagai detoksifikasi hidrazin. INH menyebabkan peningkatan ROS, perubahan tingkat enzim seperti Superoxide dismutase, Catalase, dan Glucose-6-Phosphate dehydrogenase. Mengubah tingkat Bcl-2/Bax, cytochrome-c translocation, aktivasi caspase, dan fragmentasi DNA yang dapat menyebabkan apoptosis. Peningkatan ROS dapat menyebabkan kerusakan sel hati (Fausto, 2006).

Gambar 8. Mekanisme pembentukan ROS yang dapat menyebabkan kerusakan sel hati

20

Ketika terjadi kerusakan sel (seperti kerusakan DNA), protein pro-apoptosis akan teraktivasi, yang akan mnyebabkan terjadinya MPTPs (Mitochondrion Permeability Transition Pores) akibatnya cytocrhome c (cyt c) yang terdapat didalam mitokondria dilepaskan ke sitosol. Dengan adanya cytosolic dATP(deoxyadenosine triphosphate) atau ATP, apoptotic protease activation factor (Apaf-1) bersama dengan cytosolic caspase 9, dATP dan cyt c, Apaf-1 dapat membentuk suatu apoptosome. Aktivasi caspase 9 kemudian mengaktifkan caspase 3 dan caspase 7. Caspase 3 yang telah diaktifkan dapat memberikan mekanisme umpan balik untuk aktivasi caspase 9. Caspase 3 dan caspase 7 merupakan protein yang mengeksekusi terjadinya proses apoptosis sel. Aktivasi dan inaktivasi diregulasi oleh beberapa protein, salah satunya protein Bcl2, yang merupakan protein anti-apoptosis sedangkan Bax merupakan protein proapoptosis (Ting, et al., 2005).

Gambar 9. Mekanisme apoptosis karena aktivasi caspase, Bcl-2/Bax, cytochrome-c translocation, dan fragmentasi DNA yang dapat menyebabkan apoptosis.

21

Gambar 10. Typical mitochondrion-mediated and caspase-dependent pathway Nilai kritis yang dapat diambil sementara adalah kita perlu hati-hati dalam penggunaan obat anti TB khususnya untuk anak-anak karena adanya kemungkinan yang cukup kuat terjadinya hepatotoksik.

Gambar 4. Implikasi klinis PXR

22

Implikasi klinis yang paling umum untuk aktivasi PXR adalah terjadinya interaksi obatobat. Pengaturan multi terapi adalah alasan utama untuk mengatasi interaksi obat, terutama untuk pasien dengan tuberkulosis, kanker, HIV, penyakit jantung, dan diabetes. Identifikasi PXR membantu mengungkapkan mekanisme molekuler terjadinya interaksi obat. Ketika dua atau lebih obat digabungkan, dan satu adalah ligan PXR, dan yang lainnya adalah substrat dari gen target PXR yang mengkode enzim atau transporter, interaksi obat-obat dapat terjadi. Konsekuensi klinis interaksi obat dimediasi PXR umumnya menurunkan efikasi terapi dan, kadang-kadang meningkatkan toksisitas obat.

23

BAB IV PENUTUP

A. Kesimpulan

Rifampisin, Isoniazid (INH) dan Pirazinamid adalah 3 jenis obat pertama yang bersifat hepatotoksik. Faktor risiko hepatotoksisitas yaitu : Faktor Klinis (usia lanjut, pasien wanita, status nutrisi buruk, alcohol, punya penyakit dasar hati, karier HBV, prevalensi tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, TBC lanjut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan status asetilatornya) dan Faktor Genetik. Risiko hepatotoksisitas pasien TBC dengan HCV atau HIV yang memakai OAT adalah 4-5 x lipat. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan antara HLA-DR2 dengan tuberculosis pada berbagai populasi dan keterkaitan variasi gen NRAMPI dengan kerentanan terhadap tuberculosis.

Presentasi klinis hepatitis akibat Obat Anti Tuberkulosis (OAT) terkait mirip dengan hepatitis virus akut. OAT bisa menyebabkan hepatotoksisitas dengan tingkat gejala yang bervariasi dari asimtomatik hingga simptomatik seperti mual, muntah, anoreksia, jaundice (Penyakit kuning), dll. Enzim hati transaminase mengalami kenaikan seperti pada kegagalan hati akut. Jika dalam pasien tuberculosis yang sedang dalam pengobatan OAT dan memberikan gejala hepatitis akut seperti di bawah ini, maka hal ini dapat dijadikan acuan diagnose hepatotoksisitas imbas OAT telah terjadi. Individu yang dijangkiti akan mengalami sakit seperti kuning, keletihan, demam, hilang selera makan, muntah-muntah, sclera ikterik, jaundice, pusing dan kencing yang berwarna hitam pekat.

Disfungsi hati dapat didefinisikan sebagai peningkatan enzim hati alanine transaminase (ALT) hingga 1,5 kali di atas batas atas normal atau paling tidak terdapat peningkatan dua kali dalam empat minggu pengobatan tuberculosis. Kenaikan progresif ALT dan kadar bilirubin jauh lebih berbahaya. Beberapa penulis menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik jika tingkat ALT meningkat tiga kali atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain
24

merekomendasikan lima kali. Drug-Induced Hepatitis dapat diklasifikasikan berdasarkan potensi masing-masing OAT yang menyebabkan hepatotoksisitas.

B. Saran
Pengelolaan OAT perlu diperhatikan agar kejadian hepatotoksik obat dapat diminimalisir sehingga pengobatan TB dapat berjalan efektif. Rekomendasi Nasional untuk mengelola hepatotoksisitas OAT antara lain: Jika pasien tediagnosa hepatotoksik OAT, maka pemberian OAT tersebut harus dihentikan. Tunggu sampai jaundice (penyakit kuning) hilang atau sembuh terlebih dahulu. Jika pasien telah menyelesaikan tahap intensif, berikan INH dan Etambutol sampai 8 bulan pengobatan untuk Short Course Kemoterapi (SCC) atau 12 bulan untuk rejimen standar. (Kishore, dkk, 2010)

Rekomendasi British Thoracic Society (BTS) untuk restart terapi pada pasien hepatotoksisitas INH harus diberikan dengan dosis awal 50 mg / hari, dinakikkan perlahan sampai 300 mg / hari setelah 2-3 hari. Jika tidak terjadi reaksi, lanjutkan. Setelah 2-3 hari tanpa reaksi terhadap INH, tambahkan Rifampisin dengan dosis 75 mg / hari lalu naikkan menjadi 300 mg setelah 2-3 hari, dan kemudian 450 mg (<50 kg) atau 600 mg (> 50 kg) yang sesuai untuk berat badan pasien. Jika tidak ada reaksi yang terjadi, lanjutkan. Akhirnya, pirazinamid dapat ditambahkan pada dosis 250 mg / hari, meningkat menjadi 1,0 g setelah 2-3 hari dan kemudian ke 1,5 g (<50 kg) atau 2 g (> 50 kg). (Kishore, dkk, 2010)

25

DAFTAR PUSTAKA

Aditama, Yoga dkk. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia. Indah Offset Citra Grafika. Jakarta. 2006. Amin, Zulkifli dan Asril Bahar. Pengobatan Tuberkulosis Mutakhir. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia Jilid II. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006. Bayupurnama, Putut. Hepatotoksisitas Imbas Obat. Ajar Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia Jilid I. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.1995. Farmakologi dan Terapi edisi 4. Jakarta: Gaya Baru. Kishore PV, Palaian S, Paudel R, Mishra P, Prabhu M, Shankar PR. Drug Induced Hepatitis with Anti-tubercular Chemotherapy: Challenges and Difficulties in Treatment . Kathmandu University Medical Journal (2007), Vol. 5, No. 2, Issue 18, 256-260 Mansjoer, Arief dkk. Kapita Selekta Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Media Aesculapius FKUI. 2001 Mehta, Nilesh MD dkk. Drug-Induced Hepatotoxicity. Department of Gastroenterology and Hepatology. 2010 Silbernagl, Stefan dan Florian Lang. Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Jakarta. EGC. 2007 World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Program. 2003. http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatotoxicity http://id.scribd.com/doc/122418051/HEPATOTOKSIK-AKIBAT-OAT#download http://wailineal.blogspot.com/2012/01/obat-obat-hepatotoksik.htm

26