TUMORES OVRICOS Existen numerosos tipos de tumores ovricos que en conjunto se clasifican en las categoras benigna, intermedia (borderline)

y maligna. Alrededor del 80% son benignos y afectan sobre todo a mujeres jvenes entre 20 y 45 aos. Los tumores de potencial maligno intermedio ocurren a edades ligeramente mayores. Los tumores malignos son ms comunes en las mujeres mayores, entre 45 y 65 aos. El cncer ovrico representa el 3% de todas las neoplasias malignas en las mujeres y es la quinta causa ms comn de muerte por cncer en las mujeres de EE. UU. Entre los cnceres del aparato genital femenino, la incidencia del cncer ovrico slo es superada por la de los carcinomas de crvix y endometrio. Adems, puesto que la mayora de los cnceres ovricos se detectan cuando ya se han extendido fuera del ovario, producen un nmero desproporcionado de muertes por cncer del aparato genital femenino. A. CLASIFICACION: La Organizacin Mundial de la Salud clasifica los tumores ovricos de acuerdo con el tejido de origen. Es necesario puntualizar que los tumores borderline o tumores en el lmite de malignidad histolgica, son formas tumorales con entidad propia, no un estadio evolutivo. Histolgicamente se diferencian de los benignos por: estratificacin epitelial, aumento de la actividad mittica, atpia nuclear con ausencia de invasin estromal, y porque pueden metastatizar.

TIPO HISTOLOGICO CISTOADEMON A MUCINOSO CISTOADEMON A SEROSO CISTOADENOFIBROMA

FRECUENCIA

EDAD

LATERALIDAD

16-30%

Mxima incidencia en dos picos (30 y 50 aos) 20-50 aos (mxima incidencia a los 30 aos) 20-50 aos

Bilateral 2-7%

CONTENIDO (Qustico slido) -Viscoso -Multilocular

PAPILAS

MALIGNIZACION

-5-10% (preferentemente en el tipo papilar) Proliferaciones en su variedad Papilar SI

5-15%

DIAGNSTICO CLNICO ESENCIAL Tamao grande

15-25%

40% Bilateral preferentemente en el tipo papilar Generalmente Unilateral

-Seroso -Generalmente Unilateral -Qustico multilocular, conformaciones slidas -Slidos. Nidos celulares con ncleos en grano de caf Slido con cavidades

30-50%

Variante de Cisto Seroso poco frecuente 1-2%

5-15%

TUMOR DE BRENNER TUMOR DE CELS DE LA GRANULOSA TECOMA

>50 aos

5-13%

NO

Raramente

Presencia de Ascitis (Sde. de Meigs) -Produccin de estrgenos Pubertad precoz - Alts. de menstruacin -Presencia de ascitis -Masculinizacin

3-9%

Postmenopusica en el 50% Preferente mente Postmenopusicas Cualquier edad (media a los 48 aos) 20-40 aos

Unilaterales

NO

30%

2%

Unilaterales, casi siempre

-Bien encapsuladas -Contenido amarillento -Ndulo aislado o Multinodular -pequeos slidos (reas de microsis y hemorragia) -Contenido Sebceo, dientes, etc... (derivados ectodrmicos)

NO

1%

FIBROMA

5%

2-10% Bilaterales Unilaterales

NO

Raro

Sde. de DEOMS- MEIGS (Ascitis, hidroomx) -Masculinizacin Regresin de caracteres secundarios

ANDROBLASTO MA (Tumor de la cels de SertoliLey dig) TERATOMA QUSTICO

1%

NO

10-25%

Mximo 20-40

15% Bilaterales

NO

12-34% (sobre todo en variedades Sarcomatoides o diferenciadas 1-3%

La mayora de las neoplasias primarias del ovario entran dentro de esta categora. La clasificacin de los tumores epiteliales del ovario se basa en la diferenciacin y la extensin de la proliferacin del epitelio. Existen tres tipos histolgicos principales basados en la diferenciacin del epitelio neoplsico: tumores serosos, mucinosos y endometrioides. La extensin de la proliferacin epitelial se asocia al comportamiento biolgico del tumor, que es clasificado como benigno (proliferacin epitelelial mnima), intermedio (proliferacin epitelial moderada) y maligno (proliferacin epitelial marcada con invasin estromal). Los tumores benignos se subdasifican con frecuencia segn sus componentes, que pueden incluir reas qusticas (cistoadenomas), reas qusticas y fibrosas (cistoadenofibromas) y zonas predominantemente fibrosas (adenofibromas). Los tumores intermedios y los malignos pueden tener tambin un componente qustico, y cuando son malignos se pueden llamar cistoadenocarcinomas. Los tumores ovricos pueden ser relativamente pequeos o crecer hasta llenar la pelvis completa antes de su deteccin. En la actualidad no se conoce el origen de los tumores epiteliales ovricos. Eso se debe en gran parte a que la mayora de esos tumores son detectados relativamente tarde, lo que dificulta la identificacin de una posible lesin precursora. La teora ms ampliamente aceptada sobre el origen de los tumores epiteliales mllerianos es la transformacin del epitelio celmico. Esa opinin se basa en la va embriolgica por la que se forman los conductos mllerianos a partir del epitelio celmico, y evolucionan hacia los epitelios seroso (tubrico), endometrioide (endometrial) y mucinoso (cervical), presentes en el aparato genital femenino normal. Se cree que tales tumores ocurren predominantemente en el ovario, debido a que el epitelio celmico se incorpora al ovario para formar los quistes de inclusin epiteliales (tambin conocidos como quistes de inclusin mesoteliales, corticales o germinales). No se conoce el mecanismo exacto por el que se desarrollan los quistes, pero se cree que proceden de invaginaciones del epitelio superficial que posteriormente pierden su conexin con la superficie. Los quistes estn tapizados ms frecuentemente por epitelio de tipo mesotelial o tubrico. La relacin ntima de los carcinomas ovricos con el epitelio superficial ovrico o los quistes de inclusin, puede explicar el desarrollo de carcinomas

extraovricos con histologa similar a partir de restos epiteliales celmicos (la llamada endosal- pingiosis) presentes en el mesenterio. Sin embargo, ese concepto representa una simplificacin claramente excesiva de la patogenia del cncer ovrico. Con independencia de sus orgenes especficos, los tumores epiteliales ovricos compuestos por los tipos celulares serosos, mucinosos y endometrioides son emblemticos de la plasticidad del epitelio mlleriano, y oscilan desde claramente benignos hasta malignos. Varios estudios recientes han sugerido que los carcinomas ovricos pueden ser clasificados de forma amplia en dos tipos diferentes basados en la patogenia: 1) los originados en relacin con tumores de malignidad intermedia, y 2) los que nacen como carcinomas de novo. Los estudios clnico-patolgicos han demostrado que los carcinomas bien diferenciados serosos, endometrioides y mucinosos contienen con frecuencia reas de tumores intermedios del mismo tipo de clulas epiteliales, mientras que esa asociacin se ve rara vez en el carcinoma seroso con diferenciacin moderada o escasa o en los TMMM. Estudios moleculares recientes han proporcionado soporte a ese esquema de clasificacin, como veremos ms adelante en las secciones correspondientes. 1. TUMORES SEROSOS Estas neoplasias qusticas frecuentes estn tapizadas por clulas epiteliales altas, cilindricas, ciliadas y no ciliadas, y aparecen llenas de lquido seroso claro. Aunque el trmino seroso describe apropiadamente el lquido del quiste, se ha convertido en sinnimo del epitelio similar al tubrico en esos tumores. Las variantes benigna, intermedia y maligna representan en conjunto alrededor del 30% de todos los tumores del ovario y algo ms del 50% de los tumores epiteliales ovricos. Alrededor del 70% son benignos o intermedios y el 30% son malignos. Los carcinomas serosos representan aproximadamente el 40% de todos los cnceres de ovario y son los tumores ovricos malignos ms frecuentes. Los tumores benignos e intermedios son ms comunes entre los 20 y 45 aos de edad. Los carcinomas serosos ocurren como media en pocas ms avanzadas de la vida, aunque lo hacen un poco antes en los casos familiares. PATOGENIA MOLECULAR Se conoce poco sobre los factores de riesgo para el desarrollo de tumores

benignos e intermedios. Los factores de riesgo para los tumores serosos malignos (carcinomas serosos) tambin son mucho menos claros que en otros tumores genitales, pero la nuliparidad, los antecedentes familiares y las mutaciones hereditarias desempean un papel en el desarrollo tumoral. Existe una frecuencia ms alta de carcinoma en mujeres con paridad baja. La disgenesia gonadal de las nias se asocia a riesgo ms alto de cncer ovrico. Las mujeres de 40 a 59 aos de edad que toman anticonceptivos orales o se someten a ligadura tubrica experimentan un riesgo menor de desarrollo de cncer ovrico./ S 9 Los factores de riesgo ms intrigantes son genticos. Las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 aumentan la susceptibilidad al cncer ovrico/1" Las mutaciones de BRCA1 ocurren en alrededor del 50% de las pacientes menores de70 aos de edad con cncer ovrico. El riesgo estimado de cncer de ovario en las mujeres portadoras de mutaciones del gen BRCA1 o del BRCA2 es del 20 al 60% a los 70 aos. Segn estudios clnico-patolgicos y moleculares, recientemente se ha propuesto la divisin del carcinoma ovrico seroso en dos grupos principales: 1) carcinoma de grado bajo (bien diferenciado), y 2) carcinoma de grado alto (moderada o pobremente diferenciado). Esa distincin se puede establecer sobre la base de la atipia nuclear y guarda relacin con la supervivencia de las pacientes.8' Algunos carcinomas de grado bajo se originan en relacin con tumores intermedios serosos, mientras que la mayora de los carcinomas de grado alto parecen nacer de novo sin una lesin precursora reconocible.Los estudios moleculares de los carcinomas serosos de grados bajo y alto han revelado cambios genticos moleculares distintos en los dos tipos de carcinomas: Los tumores de grado bajo originados a partir de tumores intermedios serosos tienen mutaciones en los oncogenes KRAS o BRAF, con mutaciones raras en p53. En contrastejos tumores de grado alto tienen una frecuencia elevada de mutaciones en el gen p53, pero carecen de mutaciones en el KRAS o el BRAF. Casi todos los casos publicados de carcinomas de ovario en mujeres con mutaciones del BRCA1 o el BRCA2 son carcinomas serosos de grado alto y suelen presentar mutaciones del p53. El examen cuidadoso de esos tumores ha sugerido que un porcentaje significativo de tumores relacionados con los genes BRCA1 y BRCA2 se originan

en el epitelio que tapiza el extremo con fimbrias de las trompas de Falopio. Esa observacin ha conducido a plantear que por lo menos algunos tumores ovricos de grado alto espordicos y los llamados carcinomas serososperitonealesprimarios pueden proceder tambin de la porcin distal de la trompa de Falopio, un tema de investigacin actual. El comportamiento biolgico de los tumores serosos depende del grado de diferenciacin, la distribucin y las caractersticas de la enfermedad en el peritoneo, si existe. Y lo que es importante, los tumores serosos pueden ocurrir en la superficie de los ovarios y rara vez aparecen como tumores primarios de la superficie peritoneal, que son conocidos como carcinomas serosos peritoneales primarios. De forma predecible, los tumores serosos no encapsulados de la superficie ovrica tienen ms probabilidad de extensin a las superficies peritoneales y el pronstico est ntimamente relacionado con el aspecto histolgico del tumor, y su patrn de crecimiento sobre el peritoneo. Los tumores serosos intermedios se pueden originar desde (o extenderse a) la superficie peritoneal como implantes no invasivos, que permanecen localizados y no causan sntomas, o se extienden lentamente para producir obstruccin intestinal u otras complicaciones al cabo de muchos aos. Como se ha dicho antes, los carcinomas serosos de grado bajo se pueden originar en tumores serosos intermedios y se pueden asociar a lo que muchas veces se conoce como implantes invasivos debido a que muestran crecimiento infiltrante destructor similar al carcinoma metastsico. Sin embargo, los carcinomas de grado bajo, incluso cuando se extienden fuera del ovario, suelen progresar lentamente y las pacientes pueden sobrevivir durante perodos relativamente largos antes de sucumbir a la enfermedad. En contraste, los tumores de grado alto suelen causar metstasis abdominales extensas en el momento de la presentacin. Esas complicaciones se asocian a un deterioro clnico rpido.75 En consecuencia, la clasificacin anatomopatolgica cuidadosa del tumor, aunque se haya extendido hasta el peritoneo, es relevante tanto para el pronstico como para seleccionar el tratamiento. La supervivencia a los 5 aos para los tumores intermedios y malignos confinados dentro de la masa ovrica es, respectivamente, del 100 y

el 70%, mientras que la supervivencia a los 5 aos para los mismos tumores cuando afectan al peritoneo es de alrededor del 90 y el 25%, respectivamente. Dada su larga evolucin, los tumores intermedios pueden recidivar despus de muchos aos y la supervivencia a los 5 aos no es sinnimo de curacin. ANATOMA PATOLGICA Macroscpicamente son tumores de contenido qustico, superficie lisa con vascularizacin prominente ocupados por un lquido similar al suero. El tamao es variable, desde pocos centmetros hasta grandes masas, en ocasiones se aprecian varias cmaras separadas por tabiques finos, un 25 % son bilaterales. Microscpicamentes, estn formados por epitelio cilndrico o cbico, las clulas pueden ser ciliadas. Los quistes estn recubiertos por una sola hilera de clulas y pueden presenta papilas microscpicas. En una tercera parte de los casos se observan pequeas microcalcificaciones (cuerpos de psamona).

Cistoadenoma seroso

Pared de un Cistoadenoma seroso

Cistoadenoma seroso bilateral

Cistoadenoma seroso papilar que revela papilas estromticas con un epitelio cilndrico

Tumor seroso intermedio que muestra complejidad arquitectural aumentada y estratifi cacin de las clulas epiteliales. 2. TUMORES MUCINOSOS Los tumores mucinosos son menos frecuentes que los serosos y representan

alrededor del 30% de todas las neoplasias ovricas. Ocurren principalmente en las edades medias de la vida adulta y son raros antes de la pubertad y despus de la menopausia. El 80% son benignos o intermedios, y alrededor del 15% son malignos. Los carcinomas ovario. PATOGENIA MOLECULAR. Como en el caso de los tumores serosos, se sabe poco sobre la patogenia de los tumores ovricos mucinosos. La mayora de los estudios que analizaron los factores de riesgo no segregaron los diferentes tipos histolgicos del cncer ovrico, por lo que no est clara la relacin entre los tipos individuales. Sin embargo, estudios recientes han sugerido que los tumores mucinosos pueden tener factores de riesgo diferentes, entre ellos el tabaquismo, que no es un factor de riesgo para los tumores ovricos serosos. Aunque se han hecho varios estudios moleculares a lo largo de los aos, se han identificado muy pocas alteraciones genticas moleculares en los tumores mucinosos. La nica alteracin consistente identificada es una mutacin del protooncogn KRAS. La mutaciones del KRAS son comunes en los cistoadenomas mucinosos benignos (58%), los tumores intermedios mucinosos (75 a 86%) y los carcinomas mucinosos ovricos primarios (85%). De forma interesante, un estudio demostr que varios tumores con distintas reas de epitelio benigno, intermedio y carcinomatoso tenan mutaciones KRAS idnticas en cada zona.85 As pues, las mutaciones del protooncogn KRAS pueden ocurrir pronto en el desarrollo de esas neoplasias. Una entidad clnica conocida como seudomixoma peritoneal se define por una ascitis mucinosa extensa, implantes epiteliales qusticos en las superficies peritoneales, adherencias y con frecuencia tumor mucinoso que afecta a los ovarios. El seudomixoma peritoneal, si es extenso, puede causar una obstruccin intestinal y la muerte. Desde el punto de vista histrico se pens que muchos casos de seudomixoma peritoneal en mujeres se deban a neoplasias mucinosas ovricas primarias. Sin embargo, datos recientes sugieren la presencia en la mayora de los casos de un tumor mucinoso mucinosos ovricos primarios son relativamente raros y representan menos del 5% de todos los cnceres de

primario extraovrico (usualmente apendicular) con extensin secundaria ovrica y peritoneal. Como la mayora de los tumores ovricos mucinosos primarios son unilaterales, la presentacin bilateral de los tumores mucinosos requiere siempre exclusin de un origen no ovrico. HISTOGNESIS:

Derivan del epitelio celmico ovrico que reproduce al epitelio mulleriano endocervical, se asemejan a los homlogos serosos y son menos frecuentes. El pseudomixoma peritoneal es una afeccin asociada con neoplasia mucinosa ovrica, formado por un tumor ovrico con gran ascitis mucinosa, implantes epiteliles qusticos en la superficie peritoneal y adherencias que puede originar obstruccin intestinal y muerte. Se ha constatado recientemente la presencia en estos casos de un tumor mucinoso primario extraovrico (generalmente apendicular) con diseminacin secundaria a ovario y peritoneo.

Cistoadenoma mucinoso

Macroscopia, cistoadenoma mucinoso

Tapizado declulas cilndricas de cistoadenoma mucoso

TUMOR BORDERLINE MUCINOSO OVRICO Los tumores de ovario borderline, tambin llamados tumores de bajo potencial maligno, inicialmente descritos por Taylor en 1929 como tumores semimalignos o como variantes hiperplsticas del cistoadenoma, han sido objeto de estudio para precisar su etiopatogenia, as como los factores que representan mal pronstico en trminos de recurrencia y mortalidad. La clasificacin histolgica en este tipo de tumores ha presentado modificaciones, fundamentalmente respecto de la atipa celular, variante micropapilar serosa y en relacin al concepto de microinvasin. Se presenta un caso clnico de un tumor

borderline mucinoso ovrico gigante, con focos de microinvasin operado, incluyendo una revisin de la literatura.

Exteriorizacin de tumor

Estuctura multiqustica y papilar con clulas cilndricas, mucoproductoras, atipa leve, sin respuesta estromal