Przemysaw Krasnodbski1, Anna Maria Zo2, Beata Mrozikiewicz-Rakowska1, Waldemar Karnafel1

Ryzyko amputacji i umieralno osb z zaawansowanym zespoem stopy cukrzycowej badanie obserwacyjne
Risk of the amputation and of mortality of persons with advanced diabetic foot syndrome observational study
2

Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Oddzia Kardiologiczny z Pododdziaem Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego Regionalnego Szpitala Specjalistycznego w widnicy.
1

Streszczenie. Amputacje s czstym powikaniem cukrzycy, natomiast skuteczne strategie prewencji i skutecznej opieki w tej grupie chorych s przedmiotem cigych dyskusji. Cel badania: Celem badania bya analiza losw chorych po przebytej amputacji oraz analiza umieralnoci w tej grupie chorych. Metody: Obserwacja prospektywna obejmowaa dwa etapy. Pierwszy to etap hospitalizacji z powodu zespou stopy cukrzycowej w latach 2007-2008, drugi etap to picioletnia opieka w warunkach ambulatoryjnych. Do badania zakwalifikowano 80 pacjentw z zespoem stopy cukrzycowej. redni wiek badanych pacjentw wynosi 62,513,5 roku. Losy chorych - przyczyny i umieralno w grupie chorych z duym ryzykiem amputacji lub z zespoem stopy cukrzycowej poddano jakociowej statystycznej analizie po przebytej amputacji. Wyniki: Gwn przyczyn zgonw u pacjentw z zespoem stopy cukrzycowej po przebytej amputacji by zawa serca (42%). Odpowiednia, kompleksowa opieka nad chorymi z zespoem stopy cukrzycowej umoliwiaa znaczc redukcj liczby amputacji w obserwowanej grupie chorych. Spord 24 pacjentw pierwotnie (przed rozpoczciem obserwacji) zakwalifikowanych do amputacji, 16 (okoo 60%) unikno tego zabiegu po rozpoczciu waciwej, intensywnej opieki w poradni stopy cukrzycowej. Wnioski: Zawa serca stanowi gwn przyczyn zgonw pacjentw po przebytej amputacji w przebiegu zespou stopy cukrzycowej. Specjalistyczna, intensywna opieka i kontrolowane stosowanie odpowiednich zalece umoliwia ograniczenie liczby amputacji w grupie chorych wczeniej zakwalifikowanych do amputacji. Sowa kluczowe zesp stopy cukrzycowej, umieralno, profilaktyka amputacji. Summary. Advanced syndrome of diabetic foot create the risk for amputation of the corresponding lower extremity or within the foot. This risk is of multifactorial character several pathogenic factors are avoidable. It gives the chance for different, individual strategies of the amputation prophylaxis. Aims: The aims of the study was therefore the analysis of the risk of amputations and of mortality in patients with diabetic foot syndrome submitted to operation. Methods: This prospective study of patients with diabetic foot was divided into two periods: 1) hospitalisation (2007-2008), and later 2) period during which patients received intensified foot care in the ambulatory health center (5 years). The study group comprised 80 patients with diabetes type 2 and diabetic foot syndrome. Mean age of patients was 62,5 13,5 years. In this group of patients the selected circuinstances related to the decision about amputation and the mortality risk was analysed. Results: The main cause of mortality in diabetic patients after amputations was myocardial infarction (42%). Specialized, intensive care for subjects with diabetic foot ulcers resulted in a significant manner in a reduction of major amputation rate 60%. Conclusions: Specialistic, intensified care also in the advanced cases of diabetic foot syndrome significantly reduces the number of amputations even in patients qualified earher for amputation in different another centers. The main cause of mortality in patients observed after amputation was myocardial infarction (42%). Key words diabetic foot syndrome, risk of amputation, intensified care, mortality after amputation. Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4
www.medycyna-metaboliczna.pl

29

Przesanki icel badania

Okoo 350 milionw osb na wiecie choruje obecnie na cukrzyc, - liczba chorych zzaburzeniami gospodarki wglowodanowej stale ronie [1]. Wedug badania The Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) cukrzyca jest jedn zdziesiciu najczciej wystpujcych przyczyn utraconych lat ycia oraz liczby lat przeytych wniesprawnoci (DALY) [2]. Jest gwn przyczyn amputacji koczyn dolnych wyprzedzajc przyczyny urazowe i nowotwory [3]. Pacjenci z cukrzyc maj 15-krotnie wiksze ryzyko amputacji dolnej koczyny ni pacjenci bez zaburze metabolicznych [4]. Rocznie, w wielu krajach wykonuje si od 2.1 to 13.7 amputacji koczyn dolnych na 1000 pacjentw z cukrzyc [5]. Zesp stopy cukrzycowej (ZSC) jest te jednym z najbardziej yciowo traumatyzujcych powika cukrzycy. Pacjenci z ZSC stanowi ztego powodu specyficzn grup chorych, uktrych leczenie iorganizacja przewlekej opieki nadal budzi wiele kontrowersji. Wtej grupie pacjentw mamy do czynienia z tak powanym ryzykiem inwalidztwa jak amputacje. Operacje te powoduj take wzrost miertelnoci chorych gwnie zprzyczyn sercowo-naczyniowych. Wedug dotychczasowych obserwacji wkrtkim okresie po zabiegu umiera 10% chorych, 30% wcigu roku, 50% wcigu 3 lat a70% wcigu 5 lat [6]. Wprowadzenie zasad profilaktyki, leczenia wielodyscyplinarnego, indywidualizacji postpowania iedukacji pozwolio jednak wostatnich dekadach na redukcj liczby amputacji wniektrych krajach od 40% do 75% [7, 8], zzaawansowanym zespoem stopy cukrzycowej. Powysze okolicznoci stay si inspiracj do oceny klinicznego przebiegu ilosw chorych zcukrzyc typu 2 azaawansowanymi objawami zespou stopy cukrzycowej wtym take po amputacji zjego powodu we wasnej grupie pacjentw; pochodzcych ze cile okrelonej populacji osob zcukrzyc zwojewdztwa mazowieckiego.

Tab. 1. W  ybrane cechy klinicznie obserwowanych pacjentw (n=80). Kobiety (n=20) Wiek [lata] Masa ciaa [kg] BMI [kg/m2] Stopa naczyniowa Stopa neuropatyczna Stopa mieszana Skurczowe cinienie krwi [mmHg] Cholesterol [mg/dl] Trjglicerydy [mg/dl] HDL [mg/dl] LDL [mg/dl] 66,715,2 77,314,8 27,75,8 12 (60%) 5 (25%) 3 (15%) 13727 17846 12450 47,619,8 95,630,2 Mczyni (n=60) 61,112,8 83,318,2 27,76,1 17 (28,4%) 27 (45%) 16 (26,6%) 13715 16150 13275 3612,8 8836,8

Wyniki
Analiza ryzyka amputacji. Wobserwowanej kohorcie 80 przypadkw 37 pacjentw przebyo amputacj stp przed hospitalizacj irozpoczciem analizowanej obserwacji. Spord pozostaych 43 pacjentw a 24 przyjto ze skierowaniem do amputacji. Do gwnych przyczyn ustalenia takiej wczeniejszej kwalifikacji iskierowania w21 przypadkach byo niegojce si owrzodzenie stopy aw3 dodatkowo wspistniejce zzespoem stopy cukrzycowej inne zespoy makroangiopatii cukrzycowej. Po wdroeniu systematycznej, wieloskadnikowej zachowawczej terapii wykonanie amputacji okazao si czsto niekonieczne. Wykonano ten zabieg u8 chorych wlatach 2007 i2008 oraz 3 wlatach 2010 i2011. Wsumie skierowania na amputacj byy uzasadnione w11 przypadkach. W13 przypadkach odpowiednie leczenie zachowawcze umoliwio zachowanie stopy iuznanie wczeniejszego skierowania na amputacj za niemiarodajne w czasie trwania caego okresu obserwacji ileczenia. Wodniesieniu do caej obserwowanej grupy 80 przypadkw zaawansowanego zespou stopy cukrzycowej konieczne byo wczasie trwania obserwacji wykonanie cznie 14 amputacji. Spord nich 4 osoby zmary zpowodu zawau serca. Ocena umieralnoci wokresie 5 lat (2007-2012). W cigu 5-letniego okresu spord pierwotnie zakwalifikowanych do obserwacji 80 pacjentw zmaro 36. W42% (17 przypadkw) przyczyna zgonu by zawa serca, w17% (8 przypadkw) niedokrwienny udar mzgu, aw11% rne zespoy zatorowoci ttnic, wpozostaych przypadkach przyczyny miay inny charakter (tab. 2). Wpodgrupie 37 przypadkw, ktrzy byli przyjmowani do obserwacji zwczeniej przebyt amputacj wokresie obserwacji zmaro 16 osb w8 przypadkach zpowodu zawau serca aw5 zpowodu niedokrwiennego udaru mzgu.

Materia imetody
Utworzenie kohorty do klinicznej obserwacji wokresie 2007-2012. Prospektywna obserwacja kohorty 80 przypadkw klinicznie zaawansowanego zespou stopy cukrzycowej dostarczyo wiele interesujcych wynikw. Kohort utworzono zprzypadkw zespou stopy cukrzycowej hospitalizowanych wKatedrze iKlinice Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Pacjenci byli nastpnie dalej leczeni w Poradni Stopy Cukrzycowej przy tej Katedrze iobserwowani przez okres 5 lat 2007-2012 (tab. 1). Ocen przebiegu klinicznego iumieralnoci oparto na analizie klinicznych iambulatoryjnych historii chorb.

30

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 2.  Wybrane cechy kliniczne pacjentw a rodzaj przyczyny zgonu (n=36). zawa serca Wiek [lata] Masa ciaa [kg] BMI [kg/m2] Czas trwania DM [lata] Skurczowe cinienie krwi [mmHg] Cholesterol [mg/dl] Trjglicerydy [mg/dl] HDL [mg/dl] LDL [mg/dl] 6113 8420 287 1710 12821 3 (15%) 13727 17846 12450 udar niedokrwienny 5718 7912 265 189 13619 16 (26,6%) 13715 16150 13275

zatorowo

Omwienie wynikw
Przedstawione wyniki odnosz si do 2 zasadniczych problemw klinicznej problematyki przypadkw zaawansowanego zespou stopy cukrzycowej, a mianowicie: l) profilaktyki amputacji oraz 2) ryzyka zgonu wtych przypadkach poddanych amputacji. Wcelu uzyskania oceny klinicznego iyciowego znaczenia tych problemw zebrano kohort 80 przypadkw cukrzycy typu 2 zzespoem stopy cukrzycowej: l) hospitalizowanych wokresie 2007-2012 wKatedrze iKlinice Gastroenterologii iChorb Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego oraz 2) leczonych iobserwowanych wporadni specjalizujcej si wopiece dla chorych zzespoem stopy cukrzycowej. Uzyskan ztych rde dokumentacj analizowano w odniesieniu do powyej przedstawionych 2 gwnych zagadnie. Starano si uzyska odpowied na pytanie dotyczce ryzyka koniecznej amputacji w odniesieniu do powyej opisanej kohorty 80 przypadkw, w sprecyzowanym okresie 5 lat (2007-2012) i miejscu, tj. pochodzcych zwojewdztwa mazowieckiego. tego rodzaju organizacja obserwacji nadaje jej wiksz konkretno i aktualno oraz warto w zastosowaniu jej wynikw do praktyki medycznej. W opracowaniach z wielu europejskich orodkw podajcych czstoci wykonywania amputacji notuje si cigy spadek wtym zakresie. Wynosi on obecnie ok. 4% wskali 1 roku (9, 10, 11). WPolsce niepokojcym staje si fakt, e wokresie ostatnich 4 lat (2009-2012), na przykadzie oglnej populacji liczba amputacji z wszystkich przyczyn wzrastaa rednio o 0,6/100 000 mieszkacw na 1 rok. W odniesieniu do chorych na cukrzyc liczba amputacji od roku 2009 do 2012 wzrosa wPolsce rednio od 9,7 do 11,9/100 000 mieszkacw (12). Analiza wasnej kohorty 80 przypadkw zaawansowanego zespou stopy cukrzycowej dostarcza interesujcych danych do interpretacji tego faktu.

Wrd 80 pacjentw hospitalizowanych z powodu zespou stopy cukrzycowej wlatach 2007-2008 wKatedrze 719 i Klinice Gastroenterologii i Chorb 929 Przemiany Materii 37 pacjentw miao 303 ju wykonan amputacj wprzeszoci, a24 osoby zpozostaych 43 byy bez149 porednio przed hospitalizacj zakwalifikowane do amputacji. Gwn przy14611 czyn - u23 pacjentw - tej kwalifikacji 14041 byo niegojce si owrzodzenie. Ten fakt jest zgodny z obserwacja12759 mi innych orodkw diabetologicznych 3410 (13). Zapadalno na owrzodzenia sto7734 py u wszystkich chorych na cukrzyc wynosi wg danych zpimiennictwa od 2% do 10% rocznie (14, 15). Ten fakt moe take ksztatowa ryzyko amputacji. Makroangiopatia iniedokrwienie koczyny, obwodowa neuropatia oraz take mikrourazy, deformacja stopy, obrzk stopy, modzele, infekcja przyczyniaj si do rozwoju owrzodzenia stopy (5, 16). W analizie dokonanej np. przez Moss i wsppracownikw owrzodzenie stopy byo obok pci mskiej najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym amputacji koczyny zarwno wmodszej (wiek poniej 30 lat) jak istarszej grupie pacjentw (wiek powyej 30 lat). Wksztatowaniu ryzyka amputacji zpowodu zespou stopy cukrzycowej bierze jednak udzia take wiele czynnikw patogenetycznych, medycznych, organizacyjnych i take spoecznych. Wiele z tych czynnikw moe by usuwane przez odpowiednio uksztatowany plan profilaktyki i terapii cukrzycy oraz miejscowych, w obrbie stopy, zmian patologicznych. Okazuje si, e duych amputacji mona unikn uokoo 80% pacjentw zostrym niedokrwieniem koczyny oraz u okoo 95% pacjentw zzakaonym owrzodzeniem (16). Potwierdzaj to obserwacje analizowanej wasnej kohorty hospitalizowanych przypadkw stopy cukrzycowej zwczeniej dokonan kwalifikacj do amputacji. Odpowiednie zachowawcze leczenie w czasie hospitalizacji, kontynuowane pniej wspecjalistycznej poradni umoliwio wwielu przypadkach uniknicia amputacji. Kwalifikacj do amputacji moe by tylko rezygnacja zprowadzenia wieloskadnikowego, specjalistycznego leczenia zachowawczego take w przypadkach zaawansowanego zespou stopy cukrzycowej. Problem ten czy si zdrugim zagadnieniem, ktre starano si analizowa wprzedstawionych obserwacjach, a mianowicie z wielkoci i charakterem ryzyka zgonu w przypadkach zaawansowanego zespou stopy cukrzycowej. W pimiennictwie pojawiaj si w tym zakresie wzgldnie sprzeczne opinie. Poniej przygotowano niektre znich.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

31

Amputacja koczyny wie si zwysok miertelnoci zarwno krtko (30-dniow) - 11 %, jak idugoterminow (l-roczn) - 32% (17). Winnych badaniach prospektywnych dotyczcych analizy czynnikw ksztatujcych przeycie wrd pacjentw z zaburzeniami metabolicznymi, u ktrych dokonano amputacji koczyny dolnej w nastpstwie zgorzeli stwierdzono, e ryzyko zgonu byo o82% wiksze uosb zcukrzyc wporwnaniu do pacjentw bez cukrzycy (18, 19, 20, 21). Pacjenci po amputacji koczyny dolnej umierali z nastpujcych przyczyn: cukrzycy (37,3%), chorb sercowonaczyniowych (29,1%) oraz chorb nerek (7,3%). Picioletnie przeycie po pierwszej amputacji wynosio 40,4% (21). Choroby sercowo-naczyniowe jako gwna przyczyna zgonw (44,4%) wymieniane s take w badaniu E. Faglia iwsp., wktrym predyktorami zgonw byy wskanik kostka-rami, wiek oraz pe (22). Wanalizowanej kohorcie 80 przypadkw zaawansowanego zespou stopy cukrzycowej stwierdzono: 1. znaczne zwikszenie ryzyka zgonu wstosunku do poziomu wskanikw u osb z cukrzyc bez tego powikania. Bardzo istotnym spostrzeeniem jest, e gwnymi przyczynami zwikszenia umieralnoci wgrupie chorych zzespoem stopy cukrzycowej byo ryzyko innych - poza niedokrwieniem koczyn dolnych - innych zespow makroangiopatii cukrzycowej amianowicie zawa serca, udar mzgu izespoy zakrzepowozatorowe. Wskazuje to na konieczno kompleksowego ujmowania leczenia zespou stopy cukrzycowej. Opieka nad pacjentem zzespoem stopy cukrzycowej jest bardzo zoona. Wymaga nakadu czasu, nadzoru wielu specjalistw oraz wsppracy i zaangaowania ze strony pacjenta. Wana jest rwnie edukacja pacjentw iich rodzin pod ktem prewencji stopy cukrzycowej, a take rozwane decyzje oamputacji koczyn (23-26).

Wnioski
Intensywna, wieloskadnikowa, specjalistyczna opieka medyczna i spoeczna umoliwia w istotny sposb ograniczenie wykonywania amputacji take uosb zzaawansowanym zespoem stopy cukrzycowej. Rezygnacja ztakich dziaa moe by uznana za organizacyjny czynnik ryzyka amputacji. Ryzyko zgonu obserwowanej w okresie 5 lat (20072012) kohorcie 80 przypadkw cukrzycy zklinicznie zaawansowanym zespoem stopy cukrzycowej jest bardzo znaczco podwyszone. Gwn przyczyn zgonu s zespoy powodowane przez makroangiopati cukrzycow zawa serca, niedokrwienny udar mzgu.

Pimiennictwo:
1. Danaei G, Finucane MM, Lu Y iwsp.: National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes

prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet 2011, 378(9785);3140. 2. Haidong Wang, Laura Dwyer-Lindgren, Katherine T Lofgren iwsp.: Age-specific and sex-specific mortality in 187 countries, 19702010: asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012,380(9859); 2071 2094. 3. Pohjolainen T, Alaranta H: Epidemiology of lower limb amputees in Southern Finland in 1995 and trends since 1984. Prosthet Orthot Int 1999, 23(2); 88-92. 4. Randi S.Most, Pomeroy Sinnock: The Epidemiology of Lower Extremity Amputations in Diabetic Individual. Diabetes Care 1983, 6; 87-91. 5. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA: Preventing Foot Ulcers in Patients With Diabetes. JAMA 2005, 293(2); 217-228. 6. GE Reiber, EJ Boyko, DG Smith: Lower Extremity Foot Ulcers and Amputations in Diabetes. http://diabetes.niddk.nih. gov/dm/pubs/america/ contents.aspx, Chapter 18; 409-428. 7. Weck M, Slesaczeck T, Paetzold H iwsp.: Structured health care for subjects with diabetic foot ulcers results in a reduction of major amputation rates. Cardiovasc Diabetol 2013, 12:45. 8. Jeffcoate WJ , Margolis DJ: Incidence of Major Amputation for Diabetes in Scotland Sets aTarget for Us All. Diabetes Care 2012,35(12);2419-20. 9. Ebskov LB: International Orthopaedics. Epidemiology of lower limb amputations in diabetics in Denmark (1980 to 1989). 1991, 15(4); 285-288. 10. Wits E, Lium A, Lydersen S: Lower limb amputations in Trondheim, Norway. Acta Orthop. 2010,81(6);737-744. 11. Edmonds ME, Blundell MP, Morris ME i wsp.: Improved survival of the diabetic foot: the role of aspecialized foot clinic. Q J Med 1986,60(232);763-771. 12. Czeleko T, liwczyski Aiwsp. Wystpowanie duych amputacji koczyn dolnych w przebiegu cukrzycy w Polsce w latach 2009-2012, na podstawie bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia. Medycyna Metaboliczna, 2013, XVII, 3; 20-26. 13. Pecoraro RE, Reiber GE, Burgess EM: Pathways to diabetic limb amputation. Basis for prevention. Diabetes Care 1990,13(5);513-21. 14. Ramsey SD, Newton K, Blough D iwsp.: Incidence, outcomes, and cost of foot ulcers in patients with diabetes. Diabetes Care 1999, 22; 382-387. 15. Reiber GE,Vileykite I,,Boyko EJ et al: Causal pathways for incident lower extremity ulcers in patients with diabetes from two settings. Diabetes Care 1999,22;157-162. 16. Holstein PE, Srensen S: Limb salvage experience in amultidisciplinary diabetic foot unit.Diabetes Care 1999, Suppl 2;B97-103. 17. Kapelrud H: Lower-limb amputations and diabetes. Tidsskr Nor Laegeforen 2006, 126(17); 2261-2263.

32

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

18. Karnafel W, Eneser M: Losy chorych zcukrzyc po wykonanej amputacji koczyny dolnej w nastpstwie zgorzeli. Pol Arch Med Wewn 1996,95; 349-356. 19. Papazafiropoulou A, Tentolouris N, Soldatos RP i wsp.: Mortality in diabetic and nondiabetic patients after amputations performed from 1996 to 2005 in atertiary hospital population: a 3-year follow-up study.Diabetes Complications 2009,1;7-11. 20. Tentolouris N, Al-Sabbagh S, Walker MG iwsp.: Mortality in diabetic and nondiabetic patients after amputations performed from 1990 to 1995: a5-year follow-up study. Diabetes Care 2004,7;1598-1604. 21. Lee JS, Lu M, Lee VS iwsp.: Lower-extremity amputation. Incidence, risk factors, and mortality in the Oklahoma Indian Diabetes Study. Diabetes1993,42(6);876-882. 22. Faglia E, Favales F, Morabito A: New ulceration, new major amputation and survival rates in diabetic subjects hospitalized for foot ulceration from 1990 to 1993: a6.5-year follow-up. Diabetes Care 2001,24;7883. 23. Moulik PK, R. Mtonga R, Gill GV: Amputation and mortality in New-onset diabetic foot ulcers stratified by etiology. Diabetes 2003,26 (2); 491-494.

24. Rith-Najarian S, Branchaud C, Beaulieu Oiwsp.: Reducing lower-extremity amputations due to diabetes: application of the staged diabetes management approach in aprimary care setting. J Fam Pract 1998, 47;127132. 25. Lincoln NB, Radford KA, Game FL iwsp.: Education for secondary prevention of f oot ulcers in people with diabetes: arandomised controlled trial. Diabetologia 2008,51;19541961. 26. Dorresteijn J, Kriegsman D, Assendelft W i wsp.: Patient education for preventing diabetic foot ulceration. Cochrane Database Syst Rev. 2010, (5):CD001488.
Adres do korespondencji: P. Krasnodbski Katedra iKlinika Gastroenterologii iChorob Pzremiany Materii WUM ul. Banacha 1a 02-097 Warszawa tel. 22 599 10 38 e-mail: pkrasnod@wp.pl Nadesano: 10.08.2013 Zakwalifikowano do druku: 14.10.2013

Notatka: Redukcja ryzyka (w procentach) powstawania niektrych powika cukrzycy zalenie od intensyfikacji leczenia i utrzymywania si przez 10 lat obserwacji stenia HbA1c o 0,9% niej anieli w grupie porwnawczej w klasycznych ju badaniach United Kingdom Prospective Diabetes Study (1998):
Jakiekolwiek kocowe powikania cukrzycy Zespoy mikroangiopatii/retinopatii i nefropatii Zawa serca Konieczno fotokoagulacji laserowej Ekstrakcja zamy 12 25 16 29 24 p = 0,029 p = 0,0099 p = 0,052 p = 0,0031 p = 0,046

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 4

www.medycyna-metaboliczna.pl

33