LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASI-FARMAKOKINETIKA FARMAKOKINETIKA SEDIAAN INTRAVENA (MONO KOMPARTEMEN DAN MULTI KOMPARTEMEN)

Disusun oleh : Kelompok C5

Laduna Aniq (10060309017) Tammy Mulia Dewi (10060309038) Lisna Gianti (10060309039) Mauliddya Nuryatin (10060309067) Leonard Azdarisha K. (10060309068) Rudy Komar (10060309129)

ASISTEN : Millatur Rodiyah S.Farm

LABORATORIUM FARMASI TERPADU UNIT E PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS ISLAM BANDUNG 2013

FARMAKOKINETIKA SEDIAAN INTRAVENA (MONO KOMPARTEMEN DAN MULTI KOMPARTEMEN)

1.

Tujuan Percobaan 1.1. Mengetahui prinsip dan perhitungan parameter-parameter

farmakokinetik model mono kompartemen dan multi kompartemen dari sediaan intravena.

2.

Teori Dasar 2.1. Farmakokinetika Distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh berbeda untuk setiap orang, tetapi dapat dikarakterisasi menggunakan model matematika dan statistika. Farmakokinetika adalah ilmu dari kinetika absorpsi, distribusi, dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme) obat. Adapun

farmakokinetika klasik adalah suatu studi model teoritis yang memfokuskan pada pengembangan dan parameterisasi model. Deskripsi distribusi dan eliminasi obat sering disebut disposisi obat. Studi farmakokinetika mencakup baik pendekatan eksperimental dan teoretis (Shargel, L., et al. 2012:3). a. Aspek Eksperimental

Meliputi pengembangan teknik sampling biologis, metode analitik untuk pengukuran obat dan metabolit, dan prosedur yang memfasilitasi pengumpulan dan manipulasi data. b. Aspek Teoretis Meliputi pengembangan model farmakokinetika yang memprediksi disposisi obat setelah pemakaian obat (Shargel, L., et al. 2012:3). Farmakokinetika farmakokinetika untuk klinis terapi merupakan obat, mencakup penerapan suatu metode pendekatan

multidisiplin untuk strategi pendosisan optimal individual yang didasarkan pada kondisi penyakit pasien dan pertimbangan spesifik-pasien. Perbedaan usia, gender, genetik, dan etnik juga dapat mengakibatkan perbedaan farmakokinetika yang dapat mempengaruhi keluaran terapi obat (Shargel, L., et al. 2012:3). 2.2. Pengukuran Konsentasi Obat Konsentrasi obat merupakan satu unsur penting dalam penentuan farmakokinetika individual atau populasi, konsentrasi obat diukur dalam sampel biologis. Metode analitik yang sensitif, akurat, dan tepat tersedia untuk pengukuran obat-obat dalam matriks biologis. Pengukuran merupakan pendekatan langsung untuk penetapan farmakokinetika obat dalam tubuh yang secara umum divalidasi, sehingga dihasilkan informasi akurat untuk pemantauan farmakokinetika dan klinis (Shargel, L., et al. 2012:5).

2.3. Kurva Kadar dalam Plasma-Waktu Kurva didapatkan dengan mengukur konsentrasi obat dalam sampel plasma yang diambil pada berbagai jarak waktu setelah pemberian suatu produk obat. Konsentrasi obat dalam tiap ciplikan plasma digambar pada koordinat kertas grafik rektangular terhadap waktu pengambilan cuplikan plasma. Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik), konsentrasi obat dalam plasma akan naik sampai maksimum. Pada umumnya, absorpsi suatu obat terjadi lebih cepat daripada eliminasi. Selama obat diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, obat didistribusikan ke semua jaringan dalam tubuh dan juga secara serentak dieliminasi. Eliminasi suatu obat tejadi melalui ekskresi atau biotransformasi atau kombinasi keduanya (Shargel, L., et al. 2012:6). 2.4. Pemodelan Farmakokinetika Suatu model merupakan suatu hipotesis dengan menggunakan istilah matematika untuk menggambarkan hubungan kuantitatif secara ringkas. Kemampuan prediktif dari suatu model terletak pada ketepatan pemilihan dan pengembangan fungsi-fungsi matematika yang menjadi parameter faktor-faktor penting dalam menentukan proses kinetika. Parameterparameter kunci dalam suatu proses biasanya diestimasi melalui pencocokan model ke data percobaan disebut variabel. Model farmakokinetika digunakan untuk (Shargel, L., et al. 2012:10-11) : 1) Memprediksi kadar obat dalam plasma, jaringan, dan urinberbagai pengaturan dosis.

2)

Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap pasien secara individual.

3)

Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan/atau metabolitmetabolit.

4)

Menghubungkan konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik atau toksikologis.

5)

Menilai perubahan laju atau tingkat availabilitas antarformulasi (bioekuivalensi).

6)

Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang mempengaruhi absorpsi, distribusi atau eliminasi obat.

7)

Menjelaskan interaksi obat. Salah satu pemodelan farmakokinetika yang disebut dengan model

kompartemen adalah model farmakokinetika klasik yang meniru proses kinetika absorpsi, distribusi, dan proses eiminasi obat dengan sedikit rincian fisiologis (Shargel, L., et al. 2012:73). Dengan menganggap suatu obat diberikan dengan injeksi intravena dan obat melarut (didistribusi) secara cepat dalam cairan tubuh. Suatu kompartemen hanya dianggap sebagai suatu jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat serupa. Dalam masing-masing kompartemen obat dianggap

terdistribusi merata. Model merupakan suatu sistem terbuka karena obat dapat dieliminasi dari sistem dan didasarkan atas anggapan linier yang menggunakan persamaan diferensial linier (Shargel, L., et al. 2012:12-13).

Dalam farmakokinetika, model kompartemen dibedakan menjadi dua tipe yaitu: a) Model satu kompartemen terbuka (mono kompetemen). Model ini merupakan suatu penyederhanaan dari disposisi obat dalam tubuh, yang mana kenyataannya lebih kompleks dari suatu kompartemen tunggal. Dengan menganggap bahwa obat diinjeksikan sekaligus dalam suatu kotak/kompartemen, dan obat berdistribusi secara serentak dan homogen ke dalam kompartemen. Eliminasi obat terjadi dari kompartemen segera setelah injeksi (Shargel, L., et al. 2012:51). Model kompartemen satu terbuka tidak memprediksi kadar obat dalam jaringan sesungguhnya. Akan tetapi, menganggap bahwa perubahan kadar obat dalam plasma akan menghasilkan perubahan kadar obat dalam jaringan yang proporsional. Oleh karena profil kinetiknya konsisten dengan inklusi kompartemen vaskuler dan konsentrasi obat dalam kompartemen berkesetimbangan (Shargel, L., et al. 2012:52). b) Model kompartemen dua terbuka (multi kompartemen). Model ini merupakan model yang menjelaskan dan memprediksi konsentrasi obat dalam plasma dan jaringan obat-obat ini. Pada model ini, obat terdistribusi ke dalam dua kompartemen, yaitu kompartemen sentral (mewakili darah, cairan ekstraseluler dan jaringan dengan perfusi tinggi) dan jaringan atau kompartemen perifer (terdiri dari jaringan-jaringan yang mana obat berkesetimbangan dengan lebih lambat). Transfer obat antardua

kompartemen dianggap terjadi melalui proses orde kesatu (Shargel, L., et al. 2012:75-76). Obat dalam jaringan yang mempunyai perfusi darah tinggi akan berkesetimbangan cepat dengan obat dalam plasma. Jaringan perfusi tinggi dan darah menyusun kompartemen sentral. Pada saat distribusi obat awal terjadi, maka secara bersamaan obat dihantarkan ke satu atau lebih kompartemen perifer yang tersusun dari kelompok jaringan dengan perfusi darah yang lebih rendah dan afinitas obat yang berbeda (Shargel, L., et al. 2012:74). Selain itu model ini menjelaskan juga pengamatan dimana setelah suatu injeksi intravena cepat, kurva kadar dalam plasma-waktu tidak menurun secara linier sebagai proses tunggal, laju orde kesatu. Kurvanya mencerminkan eliminasi obat orde kesatu dari tubuh, hanya setelah kesetimbangan distribusi, atau kesetimbangan obat dalam plasma dengan jaringan perifer terjadi (Shargel, L., et al. 2012:73-74). 2.5. Parameter-parameter Farmakokinetika Parameter farmakokinetika merupakan suatu tetapan untuk obat yang diestimasi dari data percobaan. Suatu fungsi farmakokinetika

menghubungkan satu variabel bebas (independen) ke satu variabel bergantung (dependen), sering melalui parameter-parameter (Shargel, L., et al. 2012:10). Parameter dalam farmakokinetika adalah sebagai berikut (Shargel, L., et al. 2012:52-57) : 1) Waktu Paruh Eliminasi (t ) dan Tetapan Laju Eliminasi (K)

Waktu paruh eliminasi merupakan jangka waktu sampai kadar obat dalam darah menurun menjadi separuh dari harga asalnya. Sedangkan tetapan laju eliminasi adalah parameter yang menentukan laju penurunan konsentrasi obat dalam tubuh selama waktu tertentu dan merupakan proses order kesatu, dengan satuan waktu-1 (jam-1) (Shargel, L., et al. 2012:52). 2) Volume Distribusi (Vd) Volume distribusi adalah parameter farmakokinetika yang

menyatakan suatu volume yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen sampel. Berguna untuk mengkaitkan konsentrasi obat dalam plasma dan jumlah obat dalam tubuh dan dinyatakan dalam Liter (L) (Shargel, L., et al. 2012:53, 59). 3) Klirens (Cl) Klirens adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mengidentifikasi mekanisme atau prosesnya, dengan menganggap

keseluruhan tubuh sebagai suatu sistem eliminasi obat dimana berbagai proses eliminasi terjadi dan dinyatakan sebagai volume/waktu (Shargel, L., et al. 2012:57, 59). 4) Kadar Puncak dalam Plasma/AUC (Area Under Curve) Adalah waktu untuk mencapai kadar puncak dalam plasma dan area di bawah kurva. Sedangkan waktu kadar puncak dalam plasma adalah waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum dalam plasma yang secara kasar menunjukkan laju absorpsi obat rata-rata. Kadar puncak

dalam plasma (konsentrasi maksimum obat) biasanya dikaitkan dengan dosis dan tetapan laju absorpsi dan eliminasi obat. Sedangkan waktu AUC dikaitkan dengan jumlah obat yang terabsopsi secara sistemik (Shargel, L., et al. 2012:7). 2.6.Acyclovir 2.7. Metilprednisolon

3.

Data Pengamatan 3.1. Acyclovir Waktu (jam) 0,167 0,3 0,5 0,75 1 1,5 2 Cp (g/mL) 26 23 19 16 12 7 5 ln Ct = -Ke.t + ln Co y = bx + a ln Cp 3,26 3,14 2,94 2,77 2,48 1,95 1,61

3.1.1. Grafik Acyclovir (Model 1 Kompartemen)

Model 1 Kompartemen
Konsentrasi plasma (g/mL) 3.50 3.00 2.50 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00 0 0.5

y = -0.9258x + 3.4152 R = 0.995

ln Cp Linear (ln Cp)

1.5

2.5

Waktu (jam)

3.1.2. Parameter-parameter Farmakokinetika PARAMETER FARMAKOKINETIK Ke (/jam) t 1/2 (jam) ln Co Co (g/mL) Dosis Intravena (g/kg) (BB: 3.35 kg ) Vd (L) Clearance (L/jam) Vd x Ke 1,10 1,02 ln Co = a Co = Exp a 10 mg/1 kg BB 0,75 3,42 30,42 33500,00

RUMUS -Ke = b

HASIL 0,93

(g/mL.jam) 32,86

3.2. Obat X (sheet 1) Diketahui : Obat x dengan dosis intravena 250 mg Halaman terpisah buat yang obat x ini..

4.

Pembahasan Pada percobaan ini telah dilakukan pemodelan farmakokinetika dari sediaan

intravena, dengan menggunakan model kompartemen baik mono kompartemen (model satu kompartemen terbuka) dan multi kompartemen (model dua kompartemen terbuka). Tujuan pemodelan farmakokinetika sendiri adalah penyederhanaan anggapan yang dibuat untuk menggambarkan suatu sistem biologis yang kompleks berikatan dengan pergerakan obat dalam tubuh. Sebagian besar menganggap bahwa konsentrasi obat dalam plasma mencerminkan konsenrasi obat dalam tubuh secara global (Shargel, L., et al. 2012:11). Pemodelan farmakokinetika yang dikerjakan adalah obat acyclovir, obat x dan metilprednisolon. Akan tetapi, yang akan dibahas hanya obat acyclovir dan obat x. Pemodelan yang pertama dikerjakan adalah obat acyclovir, dari data pengamatan antara waktu dan kadar obat dalam plasma (Cp) mula-mula data Cp di lon (ln)-kan terlebih dahulu yang kemudian dicari kurva kadar dalam plasmanya dari hubungan antara waktu dengan data ln kadar obat dalam plasma. Diperoleh grafik yang membentuk garis linier dari kurva, dimana hal ini berarti menunjukkan bahwa obat acyclovir bekerja pada model satu kompartemen (mono kompartemen). Model satu kompartemen terbuka memberikan cara paling sederhana untuk menggambarkan proses distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh, dengan menganggap perubahan kadar obat dalam plasma akan menghailkan perubahan kadar obat dalam jaringan yang proporsional karena profil kinetiknya konsisten dengan inklusi kompartemen vaskuler dan kadar obat dalam kompartemen berkesetimbangan (Shargel, L., et al. 2012:51-52). Setelah

diketahui pemodelannya maka dilakukan perhitungan parameter-parameter farmakokinetika untuk kompartemen 1 yang meliputi: tetapan laju eliminasi, waktu paruh eliminasi, konsentrasi awal (C0), ln C0, dosis, volume distribusi, klirens, dan AUC. Dari hasil data pengamatan pemodelan farmakokinetika yang dilakukan dari acyclovir dengan dosis intravena 33,5 mg, diperoleh konsentrasi awal di dalam tubuh sebesar 30,42 g/mL dan waktu paruh eliminasi acyclovir di dalam tubuh hewan uji adalah 0,75/jam dengan laju eliminasi obat 0,93/jam. Memiliki volume distribusi 1,10 L, serta klirens/bersihan obat sebesar 1,02 L/jam. Berdasarkan literatur yang di dapat acyclovir memiliki parameter standar

farmakokinetika.......... Selanjutnya diberi data obat x yang tidak diketahui dan diperoleh ternyata obat ini bekerja pada model 2 kompartemen terbuka (multi kompartemen). Hal ini ditunjukkan oleh profil kurva kadar obat dalam plasma menurun secara bieksponensial sebagai penjumlahan dari dua proses order kesatu distribusi dan eliminasi. Kurva untuk obat yang mengikuti model kompartemen ini dibagi menjadi dua bagian, yakni fase distribusi dan fase eliminasi. Model ini menganggap bahwa tidak ada obat dalam kompartemen jaringan pada t = 0. Setelah injeksi intravena bolus, obat berkesetimbangan dengan cepat dalam kompartemen sentral (Shargel, L., et al. 2012:75-76). Setelah diketahui kurvanya maka pemodelan dua kompartemen dikerjakan dengan metode residual. Metode residual dikenal sebagai feathering atau peeling adalah suatu prosedur yang berguna untuk mencocokan suatu kurva dengan data

percobaan suatu obat bila obat tidak jelas mengikuti suatu model kompartemen satu (Shargel, L., et al. 2012:79). Langkah pertama dicari persamaan regresi-linier dari bagian fase eliminasi terlebih dahulu, selanjutnya dari persamaan tersebut data waktu dimasukan untuk memperoleh ln kadar obat dalam plasma dan dieksponensialkan barulah menggunakan metode residual. Dari metode ini dapat dihasilkan parameter-parameter farmakokinetika beserta nilai AUC, AUC terakhir, AUC total, dan .

Hasil dari parameter farmakokinetika dari obat x ini diperoleh waktu paruh eliminasi obat x di dalam tubuh adalah 5,67/jam, dengan laju eliminasinya 0,20/jam.

5.

Kesimpulan a. Dari data obat acyclovir diperoleh obat bekerja pada model 1 kompartemen yang dapat ditunjukkan oleh terbentuknya garis linier pada kurva obat dalam plasma terhadap waktu. b. Data obat x (tidak diketahui) ternyata obat ini dapat bekerja pada model 2 kompartemen (multi kompartemen) yang ditunjukkan dengan terbentuknya garis yang tidak linier pada kurva obat dalam plasma terhadap waktu, yakni ada dua bagian distribusi dan post-distribusi (eliminasi).

DAFTAR PUSTAKA
Shargel, L., Wu, S., Yu, A. 2012. Biofarmasetika & Farmakokinetika Terapan, Edisi Kelima. Airlangga University Press, Surabaya.