Principiile farmacocinetice i farmacodinamice de utilizare raional a preparatelor cu influen asupra hemostazei Hemostaticele Hemostaticele sunt medicamente capabile s opreasc

sngerarea. Efectul lor se datorete fie influenei asupra vaselor sanguine, provocnd vasoconstricie sau creterea rezistenei capilare, fie favorizrii procesului de coagulare. Hemostaticele se devizeaz n hemostatice cu aciune local i hemostatice cu aciune sistemic. A. Hemostaticele cu aciune local Aceast grup cuprinde preparate care aplicate pe suprafeele sngernde, pot controla hemoragiile capilare. e utilizeaz n caz de epista!is, plgi, e!tracii dentare, intervenii ".#.$. etc. Ele se mpart n urmtorul mod% 1). Vasoconstrictoare: Epinefrina &adrenalina', norepinefrina &noradrenalina', policrezulina. e folosesc n soluie ()(** ***+(),*** pentru prima i ()-*** pentru a doua utilizare. Aciunea vasoconstrictoare, responsabil de oprirea sngerrii, dureaz (),+, ore. 2). Preparate astringente, substane care provoac o coagulare a proteinelor de suprafa% Clorura feric, n soluie 5-20%. .u este recomandabil aplicarea pe plgi, deoarece ntrzie cicatrizarea, iar soluiile concentrate sunt caustice. Sulfatul e aluminiu !i potasiu &alumen, alaun de potasiu' sub form de creioane sau n soluie, este util pentru oprirea hemoragiilor produse prin tieturi superficiale sau n ulceraiile buzelor. 3). Preparate cu activitate tromboplastinic % "ul#ere sau soluie e trom#oplastin, $eninul e $iper %&ipera russelli' cu aciune analo( trom#oplastinei . Efectul hemostatic se datorete activrii protrombinei, cu declanarea consecutiv a procesului de coagulare a sngelui. )rom#ina uman, #o$in !i cea o#inut e la alte mamifere. /rombina este protein enzimatic cu activitate peptidazic, care transform fibrinogenul n monomeri de fibrin, favoriznd coagularea sngelui. 0reparatele de trombin nu se in1ecteaz, deoarece provoac coagulare intravascular masiv, din care cauz se utilizeaz sub form de pulbere sau n soluie &(**+, *** u)ml' mpreun cu fibrinogen sau mbibat n burete de fibrin. /rornbina este util pentru controlul local al sngerrilor din vase mici, la nivelul esuturilor parenchimatoase, n cazul interveniilor ".#.$., n chirurgia plastic, neurochirurgie, e!tracii dentare. 0oate fi folosit i la bolnavii cu hemoflie. 2). Materiale hemostatice absorbabile (matrice pentru coagularea local) *i#rina uman su# form e #urete m#i#at n soluie e trom#in . e aplic pe plgi chirurgicale sngernde, unde trombina, venind n contact cu sngele l coaguleaz n matricea fibrilar. +elatina, su# form e #urete, se aplic pe suprafee sngernde, ca atare sau mbibat n soluie salin izoton steril, soluie de trombin sau soluie de antibiotic. 3uretele absoarbe sngele i favorizeaz coagularea, acionnd hemostatic n sngerrile capilare i venoase. .u trebuie pus n contact cu lichidul din urechea intern4 de asemenea nu este indicat n chirurgia ocular, atunci cnd este e!pus umoarea vitroas sau umoarea apoas.

3uretele de fibrina uman i gelatin poate fi lsat n ran, absorbindu+se n 2+5 sptmni. 6n prezena infeciei, buretele se ndeprteaz dup oprirea hemoragiei. "ul#erea steril e (elatin, sub form de past preparat cu soluie salin izoton, se aplic pe suprafeele sngernde ale pielii, mucoasei nazale, rectale sau vaginale, e!ercitnd aciune hemostatic.0oate stimula granularea n caz de mici plgi ulceroase cronice ale pielii. 7olosirea n prezena infeciei nu este recomandabil. Celuloza o,i at, venind n contact cu sngele de pe suprfaa plgii formeaz cheag iar dup (+, zile masa coagulat devine gelatinoas i se poate ndeprta. 8ac este lsat pe loc se absoarbe n cteva zile, n msur variat. Are i proprieti bactericide cu spectru larg, dar nu trebuie s substituie medicaia antimicrobian. 0oate provoca fenomene de obstrucie cnd se folosete n chirurgia intestinal sau ureteral. .u se aplic n pansamente, deoarece inhib epitelizarea4 de asemenea nu este recoimandabil n chirurgia osoas, deoarece ntrzie formarea calusului. B. Hemostaticele cu aciune sistemic i manifest efectul prin unul din urmtoarele mecanisme % a' corectarea unor deficiene ale procesului coagulrii, b' mpiedicarea fibrinolizei, c' consolidarea peretelui capilar. Ele se devizeaz n% 1. oagulante !irecte - 0reparatele din sngele uman% fibrinogen purifcat, concentratele factorilor 9:::, comple!ul factorului :; &comple!ul protrombinic'4 - 7osfolipidele tromboplastinice &fibracel'4 - 9itaminele <% 7itomenadiona+ vitamina <( &natural', vitamina <, &sintetizat de flora intestinal', =enadiona + vitamina <> &produs de sintez'4 - Antagonistul heparinei + protamina sulfat4 - E!tractele din veninul unor erpi% batro!obin. - Hemostaticele prin creterea rezistenei capilare% carbazocroma, bioflavonoidele cu aciune vitaminic 0, etamsilatul. - :nhibitoarele procesului de fbrinoliz % acidul aminocaproic, aprotinina4 Preparatele !in s"ngele uman cuprinznd factori ai coagulrii, sunt folosite pentru profila!ia i tratamentul hemoragiilor prin deficit de coagulare i la bolnavii cu deficite specifice. 0reparatele trebuie folosite cu discernmnt, deoarece e!ist riscul de a transmite hepatita 3 i :8A. *i#rino(enul purificat obinut din plasma uman, acioneaz hemostatic n sindromul de defibrinare i n afribinogenemia congenital. e introduce n perfuzie intravenoas n doz de (+? g &sub form de soluie de (+,@' Concentratele e factor &--- &sau factor antihemofilic' sub form de crioprecipitat, sau sub form de concentrat liofilizat corecteaz temporar deficitul specific la bolnavii cu hemofilie A. 7actorul 9::: se dozeaz n uniti +o unitate este definit ca activitatea prezent n ( ml de plasm uman. 0reparatul se introduce intravenos, dozele stabilinduse n funcie de nivelul de factor 9::: dorit. 0entru hemostaz n hemofilia A este necesar o concentraie de circa ,-@ fa de valoarea normal n plasm. Comple,ul factorului -. sau comple,ul protrom#inic const ntr+un concentrat uscat i purificat obinut din plasm, care conine protrombin &factor ::', factor :;, faclor ; i cantiti variate de factor 9::, factori ai coagulrii dependeni de vitamina <. Administrarea de comple! al factorului :; poate reface hemostaza la bolnavii cu hemofilie 3 &sau boala Ahristmas', care sunt deficitari n factori :;, la persoanele care

prezint inhibitori ai factorului 9::: n plasm i n caz de supradozare a anticoagulantelor cumarinice. 0reparatul se dozeaz n uniti. " unitate corespunde activitii a ( ml plasm normal. 7iecare u)Bg administrat crete activitatea plasmatic a factorului :; cu (,-@. 8ozele recomandate sunt de 2*+5* u iniial &n hemoragiile grave prin deficit de factor :; sau ::' i -+,* u)Bg pentru ntreinere &n funcie de nivelele factorilor deficitari'. Administrarea se face intravenos. :ntervalul ntre doze depinde de timpul de n1umtire al factorilor coagulrii% ,*+>* ore pentru factorul :;, -*+?* ore pentru factorul ::, - ore pentru factorul :;, - ore pentru factorul 9:: i ,-+5* ore pentru factorul ;. #eacii adverse %uneori se poate dezvolta tromboz vascular &riscul este micorat prin administrarea de heparin'4 sindromul de coagulare intravascular diseminat, atunci cnd nivelele factorilor :; i 9:: depesc -*@ din valoarea normal. Cneori survin reacii pirogene. :ntroducerea rapid poate fi cauz de cefalee, congestie, modificri tensionale, grea i vom. Concentratul e factor .--- %fi#ro(ammin' stabilizeaz cheagul de snge legnd ntre ei monomerii de fibrin. e in1ecteaz intravenos n strile hemoragice prin deficit de factor ;::: &congenital sau n leucoze acute i ciroz hepatic'. #os$olipi!ele tromboplastinice obinute din placent, introduse n snge, formeaz mpreun cu factorii ;, 9 i ionii de calciu un comple! care transform protrombina n trombin, favoriznd procesul coagulrii. Cn preparat de acest tip este $ibraccel pentru utilizare intravenoas. Este recomandat pentru profila!ia i tratamentul unor sngerri operatorii &dup amigdalectomie, intervenii ginecologice etc.', al hemoragiilor prin trombocitopenie sau trombocitopatie i n alte coagulopatii.Aa reacii adverse s+au semnalat congestia pielii i creterea temperaturii. Este contraindicat n coagulopatia de consum. Vitaminele % sunt compui naturali sau analogi de sintez, derivai de (,2+ naftochinon. Acionnd n calitate de cofactor al unui sistem enzimatic microzomal, ele sunt indispensabile pentru sinteza n ficat a unor (licoproteine care au rol de factori ai coagulrii% protrom#ina &factorul ::', procon$ertina &factonil 9::', factorul Christmas &factorul :;', factorul Stuart-"ro/er &factorul ;'. 9itaminele < catalizeaz gama+carbo!ilarea radicalilor glutamici de pe suprafaa macromoleculelor glicoproteice. Dlutamaii gama+carbo!ilai rezultai sunt capabili s lege ionii de calciu, iar macromolecula poate interaciona cu fosfolipidele care particip la coagulare, ceea ce le determin activarea. 6n cadrul reaciei de carbo!ilare vitaminele < se o!ideaz n epo!idul corespunztor, iar acesta se transform din nou n prezena unei 7A8 E diaforaze n forma activ a vitaminei. 6n cazul hipo sau avitaminozei < apar sngerri datorate unei coagulabiliti reduse a sngelui. 0ot aprea echimoze, epista!is, hemoragii digestive, hematurie, sngerri postoperatorii, mai rar hemoptizie i hemoragii cerebrale. $ipsa vitaminelor poate surveni la supradozarea anticoagulantelor orale &antivitaminine <', a salicilailor &scad protrombinemia' i a vitaminei A &inhib formarea vitaminei < 2 de ctre flora intestinal avnd aciune antivitaminic <', administrarea oral ndelungat de sulfamide sau tetracicline, n cazul unei cantiti prea mici de bil n intestin, a unor sindroame de malabsorbie &sprue sau rezecie intestinal ntins' i a bolilor hepatice. $a nou+nscut hemoragiile pot aprea din cauza florei intestinale insuficiente.

#itomena!iona &phFtomenadione, phFtonadione, vitamina <(, aGuamephFton, Banavit, BonaBion, mephFton' se gsete n plante. Este liposolubil, absorbia ei se face n poriunea incipient a intestinului subire, prin intervenia unui mecanism transportor activ. e poate administra oral, intramuscular, iar n cazul anumitor preparate i intravenos. Efectul se instaleaz relativ repede. 6n inlo!icaia cu anticoagulante cumarinice, de e!emplu, factorii de coagulare revin la valori n afara zonei periculoase dup 5+? ore de la in1ectarea intravenoas a unei doze terapeutice mari, efectul fiind deplin la ,2 ore4 medicaia anticoagulant devine ineficace timp de cteva zile &pn la dou sptmni'. 8oza de fitomenadion necesar n hemoragiile grave cu hipoprotrombinemie sever prin supradozarea anticoagulantelor cumarinice este de ,*+ 2* mg intramuscular sau intravenos lent &cel mult - mg) minut', repetat eventual dup ,2 de ore. :n cazurile mai puin grave se administreaz -+(- mg oral sau intramuscular. 8ac timpul HuicB este prelungit e!cesiv, dar nu s+au produs hemoragii, este suficient o singur doz de - mg oral. * indicaie important este boala hemoragic a nou+nascutului i sugarului. 0entru profila!ie se recomand administrarea parenteral de (+- mg mamei cu 5+,2 ore nainte de natere sau *,> mg)Bg copilului. e administreaz cte (* mg)zi intramuscular sau oral &mpreun cu sruri biliare' la bolnavii cu icter mecanic sau fistul biliar. 6n sindroamele de malabsorbie vitamina trebuie administrat parenteral. Hipoprotrombinemia care apare n bolile hepatocelulare rspunde slab sau nu rspunde la tratamentul cu vitamin <, deoarece aceasta nu poate fi folosit de ctre hepatocite pentru sinteza factorilor coagulrii. Cneori dozele mari pot accentua minusul de protrombin. 7itomenadiona este practic lipsit de to!icitate &dac se administreaz corect'. :n1ectarea intravenoas rapid poate fi cauz de dispnee, dureri toracice, hipotensiune sau chiar cazuri letale. Mena!iona &menadione, vitamin <>' cste un analog de sintez, liposolubil, al vitaminelor < naturale. e administreaz oral sau n in1ecii intramusculare &soluie uleioas', n aceleai doze ca fitomenadiona. Mena!iona so!iu sul$onat, mena!iolul so!iu sul$at, mena!iolul so!iu $os$at & derivai ai menadionei solubili n ap, se absorb i n absena srurilor biliare. =enadiona i derivaii ei sunt contraindicate la nou+nscui &mai ales la prematuri' i la sugari, deoarece, n doze obinuite, pote produce, la acetia, anemie hemolitic, hiperbilirubinemie i favorizeaz icterul nuclear. Areterea bilirubinemiei se datorete, n principal, competiiei ntre pigmenii biliari i menadion penlru procesul de glucuronocon1ugare, care are o capacitate limitat la natere i n primele luni de via. Antagonistul heparinei ' Protamina sul$at &protamine sulfate' + este o polipeptid bazic obinut din sperma de pete. .eutralizeaz specific heparina, fiind folosit ca antidot al acesteia. Efectul se instaleaz n >*+5* secunde de la in1ectarea intravenoas. (**+(,- mg protamin anihileaz aciunea anticoagulant a (*.*** uniti heparin. Este indicat n hemoragiile grave, aprute sub tratament heparinic. e in1ecteaz intravenos -*+I- mg protamin, continund apoi cu o perfuzie dozat dup nevoie.

upradozarea protaminei implic un risc de coagulare intravascular i tromboz, datorita inhibrii funciei heparinei endogene. :n1ectarea intravenoas provoac uneori congestia pielii, bradicardie, hipotensiune i dispnee. ()tractele !in veninul unor *erpi 3othrops atra!, 3. Jararaca + batro)obin %hemocoa(ulase, ophi iase, reptilase, $enostat' - au proprieti hemostatice datorit unei activiti enzimatice de tip trombinic i tromboplastinic unt fololosite pentru tratamentul menoragiilor i pentru profila!ia sngerrilor n chirurgia plastic, ".#.$., sau dup prostatectomie. e administreaz intravenos sau intramuscular. Hemostatice prin cre*terea re+istenei capilare, Car#azocroma, #iofla$onoi ele cu aciune $itaminic ", etamsilatul, sunt utilizate pentru combaterea hemoragiilor datorite fragilitii capilare, dar efcacitatea lor este apreciat ca slab. Etamsilatul &elamsFlate, dicFnone', un derivat dc acid benzensulfonic, crete rezistena i micsoreaz permeabilitatea capilar, mrete tonusul venos. Este recomandat pentru combaterea sngerrilor prin fria1ilitate capilar i a hemoragiilor minore n unele intervenii chirurgicale. 8e asemenea poate fi util n boala venoas. Eficacitatea terapeutic este inegal. e administreaz oral cte -**mg de > ori)zi4 n urgene se in1ecteaz intravenos sau intramuscular -**+I**mg. Aa reacii adverse au fost semnalate, ocazional, grea, cefalee, erupii cutanate. Anti$ibrinoliticele sunt preparate cu aciune hemostatic, utilizate n hemoragiile prin hiperfibrnoliz. 8in aceast grup fac parte % 0ci ul aminocaproic %aminocaproic aci , amicar, capramol, epsi1apron'2 0ci ul trane,amic %trane,amic aci , an$itoff, c3clo1apron, e,ac3l, frenol3se, u(urol'2 0ci ul aminometil#enzoic %aminometh3l#enzoic aci , (um#i,'2 0protinina %aprotinin, aprotim#in, contr31al, (or o,, iniprol, tras3lol, z3mofren'. 0ci ul aminocaproic &aminocaproic acid, amicar, capramol, epsiBapron', un compus de sintez nrudit cu lizina. Efectul hemostatic se datorete inhibrii activatorilor plasminogenului i mpiedicrii formrii plasminei Acidul aminocaproic se absoarbe bine dup administrarea oral, realiznd concentraia plasmatic ma!im la , ore. e distribuie e!tracelular. c elimin repede prin urin + circa ?*@ n (, ore. /impul de n1umtire este de (+, ore. -n icaii: supradozarea medicaiei fibrinolitice, sindrom fibrinolitic sistemic n ciroz, cancer metastatic, hemopatii etc., hemoragii operatorii dup prostatectomie i alte intervenii urologice, amigdalectomie, hematurii, melene, unele menoragii i metroragii4 profila!ia hemoragiei dup e!tracii dentare la hemofilici. e administreaz oral, 5 g de 2 ori)zi, sau n perfuzie intravenoas, iniial 2+5 g n (), or, apoi cte (+(,,- g)or, pn la oprirea hemoragiei, fr a depi >* g)zi. $a nevoie, se asociaz perfuzia cu snge proaspt i fibrinogen. 4eacii a $erse: in1ectarea intravenoas rapid produce hipotensiune, bradicardie, aritmii. favorizarea coagulrii intravasculare. 8ozele mari provoac diurez osmotic, uneori cu dezechilibru hidroelectrolitic. "cazional pot aprea grea, diaree, cefalee, ameeli, obstrucie nazal, rareori fenomene de miopatie. Contrain icaii: insuficiena renal sever, strile de coagulare intravascular activ, hemoragiile intracavitare, primul trimestru de sarcin. :mpune gri1 folosirea la cardiaci, hepatici i renali

0ci ul trane,amic &trane!amic acid, anvitoff, cFcloBapron, e!acFl, frenolFse, ugurol', inhibitor al fibrinolizei de sintez, cu aceleai indicaii i contraindicaii ca i acidul aminocaproic, ns are o poten mai mare i este mai bine suportat. e administreaz oral *,,-+( g de >+2 ori)zi sau intravenos lent *,,-+*,- g de (+> ori)zi &sau mai mult'. 0rovoac rareori grea, vom, ameeli, hipotensiune. 0ci ul aminometil#enzoic &aminomethFlbenzoic acid, gumbi!' este un alt inhibitor al fibrinolizei folosit n sngerrile prin hiperfibrinoliz. e administreaz oral (** mg de > ori)zi, n in1ecii intramusculare sau intravenoase &lent' -*+(-* mg de > ori n zi. Are aceleai reacii adverse ca celelalte antifibrinolitice de sintez. 0protinina (aprotinin, aprotimbin, contrFBal, gordo!, iniprol, trasFlol, zFmofren' este o polipeptid care cuprinde -? aminoacizi i are o greutate molecular de 5-**, obinut din plmnul sau din pancreas de bovine. Acioneaz inhibitor asupra diferitelor enzime proteolitice, ndeosebi plasmina i activatorii plasminogenului, Balicreinele, tripsina i chimiotripsina. -n icaii: n scop curativ i profilactic, ntr+o serie de afeciuni provocate de fenomene de proteoliz patologic % sindroame hemoragice prin fibrinoliz, stri de oc, pancreatit acut, dermatite buloase etc. e administreaz n in1ecie lent sau perfnzie intravenoas. 8ozarea se face n uniti inhibitoare ale Balicreinei. e folosesc diverse scheme de tratament n funcie de starea clinic. 8e obicei se introduc iniial -** *** u <.$, apoi cte ,***** u la fiecare 2+5 ore. =edicamentul este epurat repede, prin metabolizare. /impul de n1umtire este de 2*+(-* minute. Cneori aprotinina poate provoaca reacii alergice, atunci cnd se administreaz timp ndelungat. /rebuie folosit cu pruden n strile de hipercoagulabilitate, fiind necesar protecia cu heparin. M !"#$%"$ $&'"'()M*)'"#+ Antitromboticele sunt medicamente utile pentru tratamentul i profila!ia afeciunilor tromboembolice. Ele pot aciona prin urmtoarele mecanisme % a' inhibarea coagulrii &anticoagulantele'4 b' inhibarea funciilor plachetare &antiagregantele plachetare'4 c' stimularea lizei trombusului &tromboliticele'. A-./ 0A123A-.(3( 4/5( .( Anticoagulantele sunt medicamente care mpiedic procesul coagulrii, acionnd la nivelul sistemului plasmatic responsabil de gelificarea sngelui. Aoagularea const ntr+o suita de reacii proteolitice, n care un zimogen activat transform un alt zimogen ntr+o proteaz activ. Kimogenii proteinici sunt reprezentai de protrombin &factorul ::', factorii 9::, :;, ;, ;: i ;::, preBalicreina. 6n anumite secvene intervin, de asemenea, cofactori neenzimatici + factorii 9, 9:::, factorul tisular, Bininogenul cu =r mare i ionii de calciu. Aoagularea este controlat i de factori inhibitori + antitrombina ::: cuplat cu heparina, sistemul protein A ) protein ) trombomodulin endotelial, fosfolipaze i glicozaminoglicani de tip heparinic. lasi$icarea anticoagulantelor !irecte, 1. 5eparina stan ar , %heparina con$enional sau heparina nefractionat: calciparine, heprine, li6uemin, monoparin, ne$parin, noparin, $etren'2 6. 5eparinele cu masa moleculara mic:

alteparina so ic % alteparin so ium, te elparin, fra(min, lo/ li6uemin'2 eno,aparina %eno,aparin, cle,ane'2 na roparina calcic %na roparin calcium, fra,iparine'2 re$iparina so ic %re$iparin so ium, cli$arin'2 parnaparina so ic %parnaparin so ium, #amaparin, flu,um'2 tinzaparina so ic %tinzaparin so ium, innolo(, lo(iparin'. 7. 5eparinoizii: 7anaparoi ul so ic % anaparoi so ium, or(aran'2 "entosanul polisulfat e so iu %pentosan pol3si fate so ium, f#rase, throm#oci '2 Sulo e,i ul %sulo e,i e, aterol, luzone'. 8. 5iru ina %hiru in'2 9. 4i$aluri ina %#i$aluri ine, hirulo('. Heparina stan!ar!, heparina con$enional sau heparina nefracionat %calciparine, heprine, li6uemin, monoparin, ne$parin, noparin, $etren', utilizat ca medicament, se obine din mucoasa intestinului de porcine sau din plmnul de bovine, avnd o =r cuprins ntre ,*** i 2****, cu o medie de (-***+(?*** daltoni. =oleculele sunt de tip glicozaminoglican. 0oriunea responsabil de activitatea anticoagulant este o secven pentazaharidic specific, cu =r (I**. . Actiunea anticoagulant a heparinei fiziologice, se e!ercit direct asupra unor factori plasmatici ai coagulrii. Ea este imediat, de durat relativ scurt i se evideniaz att in vitro ct i in vivo. Mecanismul !e aciune al heparinei const n inhibarea coagulrii care se datorete cuplrii heparinei cu un anticoagulant fiziologic + antitrombina :::. Aomple!ul heparin+ antitrombin ::: determin modificri conformaionale ale antitrombinei :::, care i accelereaz considerabil aciunea anticoagulant, inactivnd o serie de enzime procoagulante% trombina i factorii activai ;, ;::, ;:, :;. Aea mai sensibil este trombina, urmeaz apoi factorul ;a. 7i!area de antitrombina ::: este condiionat de prezena secvenei pentazaharidice specifice a heparinei. 0entru inactivarea trombinei este necesar ca heparina s se fi!eze att de antitrombina ::: ct i de trombin. $egarea de trombin este posibil cnd lungimea catenei este de cel puin (5 uniti monozaharidice. :nactivarea factorului ;a necesit numai legarea heparinei de antitrombina :::, pentru care este suficieut un numr mai mic de uniti monozaharidice. Heparina favorizeaz eliberarea lipoproteinlipazei din esuturi, cu hidroliza consecutiv a trigliceridelor din componena chilomicronilor i a lipoproteinelor. Are efect analgezic, antialergic, antiinflamator, imunosupresiv, hipoglicemiant, diuretic. Este antagonistul fiziologic al histaminei, serotoninei, aldosteronului, frneaz reacia antigen+anticorp, sporete fosforilarea o!idativ n peretele vascular i mduva spinrii. 0reparatul sporete funcia tiroidei, diminuiaz legarea tiro!inei de proteine, ca consecin scade nivelul hormonului tireotrop. Efectul anticoagulant al heparinei poate fi modificat de o serie de factori. 7ibrina din componena cheagului de snge poate prote1a trombina de inactivare prin comple!ul heparin+antitrombin :::. 0entru inactivarea trombinei legat de fibrin sunt necesare concentraii de heparin de apro!imativ ,* de ori mai mari dect pentru inactivarea trombinei libere. Aceasta e!plic de ce dozele necesare curativ, atunci cnd trombusul este constituit, sunt mai mari dect cele necesare profilactic. $ezarea endoteliului

vascular prote1eaz proteinele procoagulante de inactivare. $eagarea heparinei de anumite proteine n caz de boli inflamatorii, cancer .a. de asemenea, i inhib efectul. Aauz de rezisten la heparin servete deficitul cantitativ sau calitativ de antitrombin :::. 4ate !e $armacocinetic % anticoagulantul este ineficace cnd este administrat oral, deorece nu se absoarbe din mucoasa tractului gastro+intestinal. e absoarbe bine la administrarea subcutanat, intramuscular i intravenoas. 6n cazul in1ectarii subcutanate biodisponibilitatea heparinei standard este limitat la ,-+>*@. 6n snge se leag n proporie mare de proteinele plasmatice /impul de n1umtire dup in1ectarea intravenoasa a anticoagulantului este dpendent de doz + astfel timpul de n1umtire dup in1ectarea unei doze de ,- u)Bg, este de >* minute, a unei doze de I-+(** u)Bg, este de 5* minute i a unei doze de 2** u)Bg, este de (-, minute. / (), este mai mic la brbai i la fumtori i se mrete n caz de insuficien hepatic i renal. Heparina este captat de celulele endoteliale, care o depolimerizeaz i, n msur mai mic, de fagocitele mononucleare, care o desulfateaz. " parte se elimin urinar n form depolimerizat i parial desulfatat, care pstreaz apro!imativ -*@ din activitate. Heparina nu traverseaz bariera placentara i nu este duntoare pentnru ft, fiind de ales atunci cnd este necesar adnministrarea unui anticoagulant n timpul sarcinii. /n!icaii, tratamentul i profila!ia trombozei venoase profunde i al emboliei pulmonare, bolnavilor cu risc moderat i la cei cu risc mare &vrsta peste 2* ani, intervenii chirurgicale ma1ore pelvine sau abdominale, cancer, intervenii ortopedice pe old .a.'. Heparina n doze mici &- u)Bg i or n perfuzie intravenoas', poate fi folosit n stri de coagulare intravascular diseminat. 8e asemenea este util pentru a evita ocluzia canulelor intravasculare i a aparatelor de hemodializ sau bFpass cardiopulmonar. 4o+a:ul heparinei se face n funcie de indicaii. 6n tratamentul trombozei venoase profunde i al emboliei pulmonare se introduce de preferin intravenos, iniial -*** u n bolus, apoi >**** + >-*** u)zi n perfuzie continu. 8urata tratamentului este de 2+zile, i pn la (* zile n caz de tromboz ileofemural masiv. 8e regul, n continuare se recomand un anticoagulant oral. /ratamentul tromboembolilor se poate face i cu heparin subcutanat, cte (-***+,**** u la fiecare (, ore. 6n scop profilactic se recomand in1ecii subcutanate de -*** u la fiecare ?+(, ore4 pot fi utile chiar doze de >-** u la fiecare ? ore. 5eacii a!verse , hemoragii, trombocitopenie &dupa >+(- zile de la debutul tratamentului', tromboz arterial care este atribuit agregrii plachetare, stimulat de heparin i cea venoas, atribuit eliberrii de factor plachetar 2, care provoac rezisten la efectul anticoagiilant4 osteoporoz, chiar fracturi spontane alopecie, fenomene de hipoaldosteronism, cu hiperBalieinie. Alte efecte nedorite sunt de natur alergic% febr, frisoane, erupii cutanate, rareori oc anafilactic. ontrain!icaii , %Heparina este contraindicat n hemoragii sau tendine la hemoragii, n ulcerul gastric sau duodenal activ, n accidentele vasculare cerebrale hemoragice, endocardita bacterian acut, dupa interveniile pe sistemul nervos central, ateroscleroza vaselor cerebrale. Aontraindicaii relative prezint hipertensiunea arterial, afectarea vaselor retinei, insuficiena hepatic i renal, antecedente ulceroase, vrsta naintat, la bolnavii cu alergie specific la anticoagulant.

Este necesar controlul de laborator al coagulrii sngelui. /estul cel mai sensibil, recomandat actualmente este timpul de tromboplastin parial activat &//0A' care msoar capacitatea de coagulare intrinsec i trebuie meninut la valori de (,-+,,- ori mai mari dect cele normale. Alt test mai puin sensibil este timpul de recalcifiere &HoLell', care trebuie meninut de ,+,,- ori mai mare dect valoarea normal. Aontrolul sngelui se face imediat naintea in1eciei intravenoase sau pe parcursul perfuziei, la nceput la fiecare 2 ore, apoi o dat)zi. /nteraciuni me!icamentoase. e evit amestecul, n acelai flacon, cu alte medicamente din cauza incompatibilitilor multiple. Administrarea simultan de acid acetilsalicilic i alte antiinflamatorii nesteriodiene, antiagregante plachetare sau anticoagulante cumarinice crete riscul de hemoragie. Heparina este incompatibil cu gentamicina, streptomicina, cefalosporinele, adrenomimeticele, hidrocortisonul, antihistaminicile, papaverina, insulina, vitamina A. 0enicilinele, tetraciclinele i anticoncepionalele diminuiaz efectul heparinei. Heparina deplaseaz din legtura cu proteinele propranololul, verapamilul i hinidina. Heparinele cu masa moleculara mic Heparinele cu masa molecular mic &>.*** i (*.*** 8.' sunt fragmente de heparin produse prin depolimerizarea chimic sau enzimatic a acesteia. 8in aceast grup fac parte preparatele % 7alteparina so ic % alteparin so ium, te elparin, fra(min'2 eno,aparina %eno,aparin, cle,ane'2 na roparina calcic %na roparin calcium, fra,iparine'2 re$iparina so ic %re$iparin so ium, cli$arin'2 parnaparina so ic %parnaparin so ium, #amaparin, flu,um2 tinzaparina so ic %tinzaparin so ium, innolo(, lo(iparin'. Aompoziia preparatelor farmaceutice difer prin proporia moleculelor cu mas molecular divers, prin structura lor i prin gradul de sulfatare. Aaracteristica biologic principal const n actiunea marcat de inhibare a factorului ;a. Aciunea de inhibare a trombinei este slab sau nul + aceasta nu se poate lega de molecula de heparin de dimensiune mic &cuplarea nu este posibil penlru moleculele care cuprind mai puin de (? uniti monozaharidice'. Activilatea heparinelor cu =r mic se e!prim la greutate)corp sau n uniti antifactor ;a &uA;A'. 8oza convenional este de >*** u in1ectate subcutanat o dat pe zi. :n cazul interveniilor chirurgicale se in1ecteaz subcutanat o doz cu , ore nainte, apoi cte o doz)zi timp de I+(* zile postoperatoriu. Aomparativ cu heparina standard biodisponibilitatea heparinelor cu masa molecular mic este superioar, timpul de n1umtire este mai lung. :n1ectate subcutanat, preparatele a1ung n circulaie n proporie de circa M*@, concentraia plasmatic fiind ma!imal dup ,+> ore. =oleculele sunt captate n mic msur de ctre celulele reticuloendoteliale. /impul de n1umtire este de apro!imativ 2 ore, iar efectul anticoagulant se menine (? ore. Heparinele cu mas molecular mic favorizeaz fibrinoliza. -n icaii : tratamentul i profila!ia trombozelor venoase i a emboliilor de cauz medical sau chirurgical. unt de ales n chirurgia ortopedic i general, la persoanele

vrstnice4 infarct miocardic acut4 accidente vasculare cerebrale &se asociaz tromboliticelor i acidului acetilsalicilic'. e indic pentru prevenirea coagulrii la bolnavii sub hemodializ Efectele a $erse ale heparinelor cu masa molecular mic sunt asemntoare celor produse de heparina standard, ns frecvena hemoragiilor este redus, trombocitopenia este relativ rar. unt posibile erupii alergice, rareori hiperBaliemie &prin hipoaldosteronism trector', foarte rar necroz cutanat la locul in1eciei. .u provoac osteoporoz. 7oza8ul : e in1ecteaz subcutanat o dat pe zi,cu el profilactic i de ,ori)zi n scop de tratament. 8ozele sunt variate n funcie de preparat% (, mg &*,, ml' pentru eno!aparina, >5 mg sau ,?-* u &*,> ml' pentru nadroparin &fra!iparin', (>,? mg sau (I-* u &*,,- ml' pentru reviparin &clivarin' i ,*,?> mg sau >-** u &*,> ml' pentru tinzaparin. upravegherea biologic a bolnavilor aflai sub tratamentul cu heparine cu masa molecular mic nu este obligatorie ca n cazul heparinei standard. Heparinoi+ii Heparinoizii sunt derivai de heparin cu structur de mucopolizaharizi sulfatai, folosii pentru efectul anticoagulant, antiinflamator &local' sau hipolipidemiant. 7anaparoi ul so ic % anaparoi so ium, or(aran' este un heparinoid cu masa molecular mic &--**+5***'. 7avorizeaz aciunea antitrombinei :::, inhibnd factorul ;a i mai puin trombina. Este folosit pentru profila!ia trombozei venoase la bolnavii chirugicali. e in1ecteaz subcutanat I- u antifactor ;a de , ori)zi. Aa reacii adverse pot aprea sngerri &mai puin dect pentru heparina standard', creterea trectoare a enzimelor hepatice, trombocitopenie, reacii alergice. "entosanul polisulfat e so iu %pentosan polsulfate so ium, f#rase, throm-#oci ', are proprieti anticoagulante mai slabe dect heparina. Este folosit limitat pentru tratamentul bolii tromboembolice. Sulo e,i ul %sulo e,i e, aterol, luzone' este utilizat ca anticoagulant, fibrinolitic, hipolipidemiant i angioprotector. 0reparatul i manifest aciunea prin inhibarea factorului ;a, creterea nivelului activatorului tisular al plasminogenului i reducerii concentraiei inhibitorului plasminogenului n snge. ulode!idul reduce agregarea plachetar, scade concentraia fibrinogenului din snge. Efectul hipolipidemiant se e!plic prin stimularea activitii lipoproteinlipazeii catabolismului lipoproteinelor aterogene. Efectul angioprotector se datorete inhibrii proliferrii celulelor musculare netede vasculare, favoriznd restabilirea structurii i funciei endoteliocitelor. -n icaii: ateroscleroza arterelor periferice cu risc de tromboz, angiopatii diabetice, infarct miocardic acut. e administreaz iniial 5** $ C intramuscular o dat pe zi, timp de (-+,* de zile, apoi cu scop de ntreinere ,-* $ C oral de , ori pe zi, n perioada dintre mese timp de >*+2* de zile. 6n infarctul miocardic acut se indic 5** $ C intramuscular o dat pe zi ncepnd cu ziua I+(* postinfarctic timp de o lun, apoi -** $ C oral de , ori)zi timp de (, luni i mai mult. Aa efecte adverse pot fi dureri n regiunea epigastric, greuri, vom, erupii cutanate, dureri i hematoame n regiunea ingectrii.

:nteraciuni medicamentoase % Anticoagulantele, antiagregantele fibrinoliticele administrate concomitent pot crete riscul de hemoragii. Aontraindicaii prezint diatezele hemoragice, stri de hipocoagulabilitate, sarcina. Hiru!ina (hiru!in', un anticoagulant natural din saliva de lipitoare %5iru o me icinalis', este o polipeptid care conine 5- aminoacizi, avnd =r circa I***. :nhib specifc trombina, inclusiv pe cea cuprins n trombus, cu care formeaz un comple! stabil. 0reparate de hiru in recom#inant sunt investigate ca alternativ a heparinei n infarctul acut de miocard i angina instabil. 5ivaluri!ina (bivaluri!ine, hirulog) este un analog al hirudinei cu proprieti anticoagulante, n curs de investigare. A-./ 0A123A-.(3( /-4/5( .(, 2MA5/-/ ( (A-./ 0A12'3A-.(3( 05A3() 1. 4erivaii !e 8'hi!ro)icumarin, 0cenocumarolul %acenocumarol, nicoumalone, sintrom, trom#ostop'2 9iscumacetatul e etil %eth3l #iscoumacetate, eth3l icoumarol, pelentan, tro-me,an'2 :arfarina %/nrfarin, couma in, pan/arfin'2 *enprocumona %phenprocoumon, fnlithrom, li6uamar, marcumar', 6. 4erivaii !e in!an'1,7' !ion , 7ifena iona % iphena ione, epa,in.'2 "henin iona2 ;mephin. Mecanismul !e aciune, anticoagulantele indirecte acioneaz ca antivitamin < i sunt active pe cale oral. 8atorit analogiei structurale cu vitamina <, ele inhib competitiv epo!ireductaza i, posibil, reductaza o enzim specific, care transform vitamina din forma o!idat, inactiv n forma sa redus &vitamina <H 2', activ, necesar pentru perfectarea unor proteine procoagulante, care se sintetizeaz n ficat% protrombina, factorii 9::, :; si ;. 6n prezena acestor anticoagulante ficatul produce i secret proteine parial carbo!ilate sau necarbo!ilate, care nu sunt funcionale + cunoscute sub denumirea de 0:9<A &Nprotein induced bF vitamin < absenceN'. Aciunea anticoagulantelor orale este prezent numai in vivo. Ea se instaleaz lent deoarece diminuarea concentraiei factorilor coagulrii are loc n funcie de timpul de n1umtire al acestora. 0rimul afectat este factorul 9::, care are un timp de n1umtire de - ore, factorul :; are un timp de n1umtire ,*+>* ore, factorul ; + ,-+5* ore, iar protrombina + -*+?* ore. 8urata efectului anticoagulant este de lung durat i constitue ,+(* zile dup ntreruperea tratamentului, fiind dependent de timpul necesar refacerii cantitii fiziologice de factori ai coagulrii. Anticoagulantele indirecte se absorb bine din tubul digestiv. :n plasm se leag n proporie de M*+MM@ de albumin. unt n ma1oritate metabolizate n ficat. /impul de n1umtire n plasm este cuprins ntre ,,- ore pentru etil biscoumacetat i >I ore pentru Larfarin. /rec prin bariera placentar i ptrund n lapte. Este absolut necesar controlul efectului anticoagulantelor orale, care se face, prin msurarea timpului e protrom#in sau a timpului HuicB, care evalueaz activitatea comple!ului protombinic. /impul de protrombin trebuie controlat zilnic n primele 2+zile de tratament &n spital', n urmtoarele (+, sptmni de , ori pe sptmn, apoi o dat n sptmn timp de (+, luni i, n continuare, dac valorile sunt stabile, o dat sau de , ori pe lun. 8ac devine necesar a1ustarea dozei, se mrete frecvena controlului, pn ce se obin valori constante.

/n!icaiile , Anticoagulantele indirecte sunt indicate pentru tratamentul curativ i profila!ia tromboemboliilor si al trombozei venoase profunde. unt de ales la bolnavii cu risc mare pentru prevenirea trombozei venoase postoperatorii dup intervenii ortopedice asupra oldului i intervenii chirurgicale ginecologice ma1ore4 risc mare de embolie n infarct transmural anterior &favorizeaz formarea de trombui murali', infarct ntins, insuficien cardiac, anevrism ventricular, fibrilaie atrial, angina instabil, n arteriopatii periferice4 profila!ia accidentelor embolice la bolnavii cu fibrilaie atrial i la purttorii de valvule cardiace protetice. 5eacii a!verse, Accidente hemoragice, n timpul sarcinii pot provoca hemoragii letale la ft. :n timpul primului trimestru pot fi cauz de malformaii &hipoplazie nazal, calcificri epifizare'. 0ot aprea diverse malformaii ale sistemului nervos central pentru folosirea n orice perioad a sarcinii, rareori erupii cutanate, febr, leucopenie, de natur alergic. 7oarte rar pot aprea leziuni necrotice ale pielii, mai ales la nivelul snilor, de patogenie neprecizat. 8erivaii de indandion sunt to!ici i pot provoca leziuni hepatice, leziuni renale, diaree sever. ontrain!icaiile , " contraindicaie absolut reprezint lipsa posibilitii de control periodic al coagulrii. Alte contraindicaii prezint hemoragiile, traumatismele i alte leziuni sngernde, ulcerul n evoluie, prezena sindroamelor hemoragice, interveniile operatorii neurologice sau oculare, hipertensiunea arterial malign, accidentele cerebrovasculare, insuficiena hepatic i renal grav, alergia specific, leziunile canceroase, sarcina. Hemoragiile provocate de anticoagulantele orale se trateaz cu vitamina < + fitomena iona, care este antidotul specific. 8ozele utile sunt cuprinse ntre - mg i ,mg, administrate oral, n in1ecii intramusculare sau in1ecii intravenoase lente. Meto!ele !e !o+are, Anticoagulantele cumarinice nu pot fi folosite ca medicaie de urgen. e recomand nceperea tratarnentului cu heparin i continuarea cu un anticoagulant cumarinic &introdus naintea opririi heparinoterapiei'. Administrarea se face pe cale oral. 6n general, se folosesc iniial doze de atac, ,+> zile, apoi se continu cu doze de ntreinere. Actualmente e!ist tendina de a recomanda de la nceput doze relativ mici. 8eoarece efectul este deplin abia dup -+I zile. /nteraciuni me!icamentoase , :nteraciunile medicamentoase pot favoriza accidentele hemoragice, sau pot crete riscul trombozrii. Asocierea cu heparin, antiagregante plachetare, &acid acetilsalicilic, ticlopidin, antiinflamatoare nesterondene etc.', dei util terapeutic, impune pruden deoarece efectul preparatelor se sumeaz, ceea ce poate fi cauz de hemoragii. Este contraindicat asocierea fenilbutazonei pentru pericolul mare de hemoragii din cauz aciunii de inhibare a inactivrii metabolice a moleculelor de anticoagulant. Alte medicamentc care mresc riscul de snge sunt% sulfinpirazona, disulfiramul, metronidazolul, co+trimo!azolul, amiodarona, cimetidina, omeprazolul &inhib metabolizarea anticoagulantclor cumarinice', tiro!ina &crete metabolizarea factorilor procoagulani', carbenicilina i dozele mari de alte peniciline &inhib funciile plachetare', cefalosporinele din generaia a ,+a i a >+a &inhib interconversiunea ciclic a vitaminei <, iar pentru latamo!ef inhib funciile plachetare', eritromicina, clofibratul, steroizii anabolizani &cresc timpul de protrombin prin mecanism neprecizat'. Efectul anticoagulantelor orale poate fi ma1orat de stri de deficit al vitaminei <, bolile hepatice &sintez insufcient a factorilor coagulrii', insuficiena cardiac. Hiperlipidemiile, diabetul, hipotiroidismul le micoreaz efectul. cad eficacitatea anticoagulantelor % colestiramina, care le micsoreaz absorbia intestinal, din care cauz administrarea celor , medicamente trebuie fcut la intervale de ,+> ore. 3arbituricele, rifampicina, griseofulvina, carbamazepina grbesc metabolizarea anticoagulantelor prin inducie enzimatic. Asocierea acestor medicamente crete riscul de tromboz i oblig la mrirea dozelor de anticoagulant4 iar dup oprirea administrrii inductorilor enzimatici nivelul concentraiei plasmatice de anticoagulant crete, ceea ce poate duce la hemoragii, dac doza nu este sczut corespunztor. $a rndul lor, anticoagulantele cumarinice pot influena efectele altor medicamente% favorizeaz reaciile hipoglicemice a sulfamidelor antidiabetice, crete to!icitatea fenitoinei.

Caracteristica comparati$ a anticoa(ulantelor in irecte. Preparatul Acenocumarol Etilbiscoumacetate 3atena ,2+>5 ore (?+,2 ore 4urata aciunii 2?+I, ore >5+2? ore 4o+area :niial+ 2mg n , prize, 8oza de ntreinere E(+ , mg)zi : zi E *,5 E (,,g)zi, :: zi+ *,>+*,5g)zi4 8oze de ntreinere E *,>+*,22g)zi :niial + (*E(- mg)zi4 8oze de ntreinere ,+ (- mg)zi. : zi E (-E,( mg)zi4 :: zi E M+(, mg)zi4 8oze de ntreinere E *,-+2,- mg)zi. : zi E ,*E>* mg)zi4 :: zi E (*+(- mg)zi4 8oze de ntreinere E ,,-+-mg)zi.

Oarfarina 7enprocumona

>I+5* ore 2? EI, ore

- EI zile ? E(* zile

8ifenandione

>5+I, ore

,* zile

M(4/ AM(-.(3( /-H/B/.0A5( A3( #2- ;//305 P3A H(.A5( ' A-./A15(1A-.(3( P3A H(.A5( =edicamentele care inhib diferite funcii plachetare mpiedicnd formarea trombusului plachetar sunt numite inhi#itoare ale funciilor plachetare, antia(re(ante plachetare sau antiplachetare. 0lachetele sunt factorul hemostazei responsabil, n principal, de tromboza arterial. Alasificarea dup mecanismul de aciune% A. /nhibitorii cicloo)igena+ei , aci ul acetilsalicilic %acet3lsalicilic aci , aspirin', sulfinpirazona %sulfinp3razone, anturan'. B. /nhibitoii trombo)an sinteta+ei , in o#ufenul %in o#ufen, i#ustrin'. . /nhibitorii receptorilor trombo)anului , 7e,tranul <0, sulotra#anul %n curs e e$aluare'2 4. /nhibitorii $os$o!iestera+ei ( cresc !isponibilul !e a!enilat ciclic) , ipiri amolul % ip3ri amol, cleri ium, curant3l, perazo in, persantin'. (. Preparate care mresc !isponibilul !e AMPc epoprostenolul %epoprostenol, flolan'. #.Blocatorii receptorilor membranari plachetari 1P /lb<//la )iclopi ina %ticlopi ine, ticli '. 1. Antagoni*tii glicoproteinelor !e pe membrana plachetar , tirof#anul %tirofi#an', inte(relina.

Antiagregantele plachetare sunt indicate pentru profila!ia i tratamentul trombozelor arteriale n boala coronarian, angina instabil, a infarctului miocardic, accidentele vasculare cerebrale, pentru profila!ia trombozei n boala arterial periferic aterosclerotic, profila!ia trombozei pe materiale protetice. 0ci ul acetilsalicilic %acet3lsalicilic aci , aspirin', analgezic, antiinflamator i antipiretic din grupa salicilailor are aciune antiagregant plachetar de lung durat. 0reparatul inhib cicloo!igenaza plachetar, mpiedicnd sinteza trombo!anilor. Administrat oral, n doz unic, prelungete timpul de sngerare pentru cteva zile. 0reparatul se administreaz n doza1 divers% n scop profilactic sunt eficiente doze mici de I-mg)zi acid acetilsalicilic, mai ales folosite pentru efectul antiplachetar n bolile cardiovasculare. e recomand administrarea dozei de (5* mg de acid acetilsalicilic imediat dup debutul simptomelor de infarct miocardic care se sfrm n gur sau se mestec, pentru a realiza un efect antiplachetar ct mai rapid. /ratamentul se continu cu (5* mg zilnic + de preferin ntr+o form enterosolubil + timp de civa ani sau indefinit. =edicamentul, administrat pe cale oral, este hidrolizat n proporie mare n mucoasa gastrointestinal, n snge i ficat. 7orma neschimbat, activ &capabil s acetileze', realizeaz n snge concentraii mici &P ,* mg)ml', dar suficiente pentru eficacitate. 8ozele mici de acid acetilsalicilic sunt bine suportate. 7enomenele de iritaie gastric sunt rare. #iscul hemoragic este mic, dar crete n condiiile asocierii cu anticoagulante i trombolitice. Aontraindicaii% reaciile alergice severe, sngerrile gastrointestinale recente, ulcerul n evoluie. Sulfinpirazona %sulfinp3razone, anturan' este un metabolit al fenilbutazonei, folosit ca antigutos + uricozuric. Aa i acidul acetilsalicilic inhib cicloo!igenaza plachetar, mpiedicnd sinteza trombo!anilor. Efectul este ns reversibil fiind de durat relativ scurt. ulfinipirazona se absoarbe repede din intestin. e elimin >M@ sub form neschimbat, pe cale renal. /impul de n1umtire este de 2 ore. e administreaz oral, dozele ncccsare pentru inhibarea funciilor plachetare este de ,** mg de 2 ori)zi &la mese sau cu lapte'. #eaciile adverse % intoleran gastric relativ frecvent, sngerri gastro+ intestinale, e!anteme cutanate4 mai rar, anemie, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoz. 6n general, este mai greu suportat dect acidul acetilsalicilic, iar eficacitatea este mai slab. Aontraindicaiile % ulcer gastric sau duodenal, la cei cu boli parenchimatoase renale sau hepatice grave, prezena alergiei la medicament i compuii nrudii, cu nucleu pirazolic &aminofenazon, noraminofenazon, fenilbutazon etc.', litiaza uratic i nefropatia gutoas. Este necesar pruden la asocierea cu alte antiagregante plachetare i cu anticoagulante. ulfinpirazona crete i prelungete efectul antidiabeticelor orale, al sulfamidelor i penicilinelor. 7ipiri amolul & ip3ri amol, cleri ium, curant3l, perazo in, persantin', medicament cunoscut, dar puin eficace ca antianginos, inhib unele funcii plachetare.

Eficacitatea antiagregant este slab concentraiile realizate prin dozele obinuite fiind insuficiente. ingurul efect evident produs de dipiridamol, cnd este administrat oral, const n prelungirea vieii plachetelor. Administrat n doze mari, 2** mg)zi, dipiridamolul poate reduce incidena emboliilor la purttorii e $al$ule car iace protetice. e poate asocia medicaiei anticoagulante. Asocierea cu aspirin permite folosirea de doze mai mici &(** mg)zi'. Eficacitatea profilactic n accidentele cerebrovasculare i la coronarieni nu a fost dovedit. Aa reacii adverse au fost descrise cefalee vascular, grea i vom, care sunt frecvente la dozele mari. -n o#ufenul %in o#ufen, i#ustrin' este un antiagregant plachetar care inhib electiv formarea de trombo!an i mpiedic consecutiv eliberarea de A80, serotonin i ali metabolii activi de ctre plachete. :ndicaii % vasculopatii ischemice cardiace, cerebrale i periferice, prevenirea trombozei n circulaia e!tracorporal. e absoarbe repede din intestin, se leag MM@ de proteinele plasmatice, este, metabolizat n ma1oritate, are un timp de n1umtire de circa ? ore. 8up administrarea oral efectul cste ma!im la ,+ 2 ore i se menine (,+,2 ore. e administreaz obinuit oral, dup mese, (**+,** mg de , ori)zi &do+zele mai mici pentru tratament cronic, la vrstnici i, n prezena insuficienei re+nale'4 se poate administra i parenteral &intravenos, intramuscular'. #eacii adverse % fenomene de iritaie gastric, chiar ulcer, sngerri, reacii alergice cutanate. Epoprostenolul %epoprostenol, flolan' sau prostaciclina . e folosete n perfuzie intravenoas sau introdus n circulaia e!tracorporal, cte - mg)Bg i minut, ca o alternativ a heparinei n cadrul dializei renale. Are i proprieti vasodilatatoare. Este repede metabolizat n organism, cu un timp de n1umtire de ,+> minute. #iscul hemoragic este comparativ mic. 0rovoac frecvent congestia feei, uneori cefalee, grea, vom, colici abdominale. #eacii advese % 8ozele mari pot fi cauz de hipertensiune marcat. )iclopi ina %ticlopi ine, ticli ' este un compus de sintez cu stnictur tienopiridinic, are aciune marcat e inhi#are a funciilor plachetare - mpiedic adeziunea i agregarea, nu permite retracia cheagului, preluagete timpul de sngerare. Administrat oral se absoarbe repede, n proporie de ?*@. e fi!eaz de proteinele plasmatice M*+M5@. Aoncentraia plasmatic constant se realizeaz dup >+zile de tratament. e metabolizeaz practic n totalitate. /impul de n1umtire esle de >*+-* ore. e administreaz n doze de ,-* mg de , ori)zi &la mese'4 uneori, n tratamentul de scurt durat sunt necesare ,-* mg de > ori)zi. 4eacii a $erse % ticlopidina provoac frecvent &,*@' diaree, uneori grea, dureri abdominale, tulburri dispeptice, rareori ulcer i sngerri. Erupiile cutanate sunt relativ frecvente. Cneori, n primele ,+> luni de tratament apare neutropenie reversibil la oprirea medicaiei. Au fost semnalate, de asemenea rar, disfuncie hepatic, icter colestatic, hiperlipidemie &la tratament prelungit'.

ontrain!icaii , diatezele hemoragice i afeciunile cu risc hemoragic, ulcerul n evoluie i insuficiena he+patic sever. Este contraindicat asocierea cu acidul acetilsalicilic, anticoagulantele i glucocorticoizii. 4e)tranul 8= amelioreaz microcirculaia i mpiedic staza, diminund procesul de formare a agregatelor plachetare i hipercoagulabilitatea sngelui. /n!icaii , profila!ia trombozelor dup intenii chirurgicale ginecologice i ortopedice. e introduce intravenos, n soluie de 5@, ,-*+-** ml la nceputul anesteziei, -** ml la sfritul intcrveniei chirurgicale, n prima zi i a doua zi dnp aceasta, apoi de , ori)sptamn, tot timpul ct bolnavul pstreaz repaus la pat. Eficacitatea este inferioar celei a anticoagulantelor. 8e!tranul este lipsit de valoare terapeutic n caz de tromboz venoas constituit. 5eacii a!verse % senzaie de greutate n piept, erupii urticariene, rareori reacii anafilactice grave. Aomplicaiile hemoragice sunt rare. Este contraindicat la bolnavii cu anemie sever, trombocitopenie i hipofibrinogenemie. #/B5/-03/./ (3( (trom,oliticele) 7ibrinoliticele sunt preparate capabile s lizeze chiagul de fibrin. 8in aceast grup fac parte% treptoBinaza &aLelFsin, streptase'4 - Antistreplaza &eminase'4 - CroBinaza &uroBinase, abboBinase, actosolv, uBidan'4 - .asaruplaza &nasaruplase, prouroBinaza'4 - Alteplaza &activase, actilFse' sau t+0A+activatorul tisular al plasminogenului. :ntroduse n circulaia sistemic medicamentele fibrinolitice, se leag de plasminogenul fi!at pe chiagul format i lizeaz fibrina, desfcnd chiagul. 0roteoliza se e!ercit i asupra fibrinogenului, ca consecin se micoreaz viscozitatea i se amelioreaz reologia sngelui. /romboliza este eficace n primele ore, cnd trombusul este freabil i fle!ibil. /rombuii vechi sunt insolubili. 0entru mrirea eficacitii fibrinoliticelor se poate asoca heparin n doza1 de -** E?** u )or. 0entru a asigura eficacitatea i securitatea tratamentului fibrinolitic &evitarea hemoragiilor' se controleaz obligator timpul e trom#in, care trebuie meninut de ,+2 ori mai mare dect valoarea normal. -n icaiile: embolii pulmonare grave cu modificri hemodinamice, unde sunt superioare heparinei i pot salva veaa pacientului - tromboze venoase profunde, tromboflebit ileofemural sever, ocluzii arteriale periferice, infarct acut de miocard &n primele (, ore de la debut', infarct cerebral &primele >+5ore' tromboza suturilor arteriovenoase e!terne, tromboze pe valvule cardiace, tromboze intraventriculare dup infarct miocardic. 4eacii a $erse % accidente hemoragice, sngerri interne i intracraniene, reacii alergice pn la oc i frevent + cefalee febr, dureri lombare . 0retratamentul sau asocierea de anticoagulante, antiagregante plachetare, cresc riscul hemoragiilor. 8ac apar hemoragii grave se administreaz preparate inhibitoare ale fibrinolizei &antifibrinolitice' E aprotinina, acidul aminocaproic . a. $a nevoie fibrinogen uman. 7ibrinoliticele sunt contraindicate n caz de hemoragii, sau scurt timp dup acestea, diateze hemoragice, valori ridicate ale tensiunii arteriale &peste ,** mm Hg

presiunea sistolic i (** mm Hg presiunea diastolic', stri septice, pancreatit acut, ultimile > luni dup ictus. Aontraindicaii relative prezint tuberculoza cavitar, ateroscleroza avansat, vrsta naintat, prima 1umtate a sarcinei &dezlipirea placentei', mai puin de 2 zile dup natere. Strepto1inaza este preparat de origine proteic, obinut din culturi de streptococ Q hemolitic. =ecanismul e aciune: treptoBinaza i manifest aciunea prin formarea unui comple! cu plasminogenul, care are aciune proteolitic asupra plasminogenului liber, transformndu+l n plasmin. 0lasmina lizeaz fibrinogenul din chiagul format, ca consecin are loc recanalizarea vaselor obstruate. / este de ,> minute, deacea durata scurt a efectului face obligatorie administrarea prin perfuzie. E!ist mai multe scheme de administrare a streptoBinazei. 8e obicei, iniial se administreaz (,- milioane C: n decurs de o or &n primele ore de infarct, tromboz arterial' sau ,-*.*** C: n decurs de o or &n tromboze periferice', urmate de (,milioane C:)or timp de 5 ore. 6n caz de tromboliza prelungit, iniial se introduc ,-*.*** C: n >* min, apoi cte (**.*** C:)or pn la ,2 ore pentru infarctul de miocard i pn la - zile pentru embolie pulmonar, tromboze arteriale i venoase periferice. e poate administra intracoronarian iniial ,*.*** C: n cteva minute, apoi ,.***+2.*** C: timp de R + (R or. 6n tromboze sau embolii ale venelor i arterelor periferice se pot ntroduce local intraarterial (***+,*** C: la intervale de >+- minute, timp de pn la > ore. .ecesitatea administrrii unei doze iniiale mari de streptoBinaz se e!plic prin faptul, c ma1oritatea bolnavilor au anticorpi fa de preparat n snge din cauza infeciilor streptococice curente. =edicamentul este contraindicat, deoarece este ineficace la bolnavii cu titru nalt de antistreptoBinaz &reumatism poliarticular acut, glomerulonefrit acut folosiea n ultimele > luni a streptoBinazei'. Antistrepla+a %eminase' >ro1inaza %uro1inase, a##o1inase, actosol$, u1i an' este preparat de origine proteic, obinut din culturile de celule renale umane. 6i manifest aciunea trombolitic transformnd direct plasminogenul n plasmin. e introduce n perfuzie intravenoas n doza1 de ((>.-** u.i.)or, timp de (,+(2 ore . Este bine suportat, reaciile adverse sunt rare, ns are un pre destul de ridicat.

$nticoa.ulantele A. Au aciune direct &remedii ce acioneaz asupra factorilor de coagulare predominant n snge' (. preparatele heparinei Heparina standard Heparina cu masa molecular mic++?a roparina, Eno,aparina ,. heparinoizii++Sulo e,i >. hirudina i analogii ei 5iru ina, @epiru ina, 9a$iliri ina 2. preparatele antitrombinei :::--antitrom#ina ---

remedii ce fi!eaz Aa n snge++ hi rocitrat e ?a Antagoni*ti ai heparinei &Protamina sul$at 3. Au aciune indirect &remedii ce inhib factorii de coagulare n ficat' (. derivaii cumarinici 9iscumacetatul e etil, 0cenocumarol, :arfarina, *epromaron ,. derivaii indandionei *enin iona, 7ifena iona Antagon*tii>Vitamina %1 /i,rinoliticele A. Au aciune direct++*i#rinolizina 3. Au aciune indirect Strepto1inaza, 0nistreplaza, >ro1inaza, 0lteplaza, )enecteplaza, Stafilo1inaza $ntia.re.antele A. :nhibitorii activitii trombo!anului (. inhibitorii sintezei trombo!anului inhibitorii cicloo!igenazei-- 0. acetilsalicilic inhibitorii selectivi ai trombo!ansintetazei++ 7azo,i#en ,. preparate ce blocheaz receptorii trombo!anici A,++ 7altro#an >. remedii cu mecanism mi!t de aciune++ 4i o(rel 3. #emedii ce cresc activitatea sistemului prostaciclinic stimulatori ai receptorilor prostaciclinici i activatori ai prostaciclinsintetazei+++Epoprostenol, Car#aciclin A. #emedii ce inhib legarea cu fibrinogenul i receptorii glicoproteicii trombocitari Anatagonitii receptorilor glicoproteici )irofi#an, 0#ci,ima# #emedii ce blochez receptorii purinergici de pe trombocite i prentmpin aciunea stimulant a A80 )icopi ina, Clopi o(rel 8. #emedii cu aciune antiagregant divers 7ipiri amol, Sulfinpirazon $ntihemora.ice A. Hemostatice (. cu aciune local preparate ce acioneaz ca factori de coagulare i materiale hemostatice )rom#oplastina, )rom#ina, *i#rina uman, Spon(ia hemostatic, +elatina preparate vasoconstrictoare Epinefrina, ?orepinefrina, 7ifetur, -zoturon preparate de origine vegetal *olia urticae, 5er#ae milifolii, *loris arnicae ,. cu aciune sistemic direct &factorii ai coagulrii' *i#rino(en, 9atrio,o#ina, *i#racel, Concentratele factorilor &---, -. ,. -- indirect ++*itomena iona, =ena iona 3. Antifibrinolitice Au aciune sistemic 0. aminocapronic, 0. aminometil#enzoic, 0. trane,anic 8e provenien animalier 0protinina A. Agregante Agregante plachetare++ CaCl2, +luconat e Ca, Serotonina, Car#azocrom (emedii cu aciune asupra eritropoezei A. #emedii ce stimuleaz eritropoeza (. preparate utilizate n anemiile hipocrome

-.

 anemii ferodeficitare + preparate de 7e Sulfat feros, @actat feros, 7e,troferon, *erumlec, *erco$en, 5emofer + preparate de Ao+ Coami anemii ce apar n urma bolilor cronice+ Epoetina S i Q ,. preparate utilizate n anemiile hipercrome Cianoco#alamina, 0. folic, ;,ico#alamina, Co#amami 3. #emedii ce inhib eritropoeza ++*osfat e ?a cu "A2 marcat (emedii ce influeneaz leucopoeza (. remedii ce stimuleaz leucopoeza ?ucleinat e ?a, @euco(en, =etiluracil, "ento,il, *il(rastim, =ol(ramostim ,. remedii ce inhib leucopoeza ?o$e#ehina, )iosulfan, =ercaptopurina, )iotep, 7opan