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COAGULOPATAS. CRITERIOS
DIAGNSTICOS Y TRATAMIENTO
M. Viso Sarmiento, M.F. Lpez Fernndez, M.S. Noya Pereira y J. Batlle Fonrodona
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Complexo Hospitalario Juan Canalejo. A Corua. Departamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela.

Concepto, etiopatogenia y clasificacin

Las coagulopatas constituyen un grupo heterogneo de enfermedades que cursan con ditesis hemorrgica, y que son producidas por alteraciones de las protenas plasmticas de la hemostasia primaria (por ejemplo el factor de von Willebrand [FvW]), de la coagulacin o de la fibrinlisis. Se clasifican en congnitas o hereditarias y adquiridas (tabla 1). Pueden coexistir ambos tipos en un mismo paciente, como ocurre en la deficiencia hereditaria de un factor asociada a inhibidor circulante de dicho factor tras tratamiento sustitutivo. La deficiencia puede afectar a un factor procoagulante (factor VIII [FVIII]) o a un inhibidor natural (2-antiplasmina). Las coagulopatas congnitas, a su vez, pueden ser consecuencia del defecto selectivo de un factor o, ms raramente, de una combinacin de 2 o ms defectos. Finalmente, las alteraciones de la hemostasia pueden ser de tipo cuantitativo o cualitativo (molculas disfuncionales o variantes). No se incluyen en esta revisin las coagulopatas congnitas o adquiridas esencialmente trombticas (dficit de protena C, S, etc.) por conllevar acercamientos clnicos muy diferentes a las de tipo hemorrgico. Tanto una historia personal y familiar, con especial nfasis en las manifestaciones hemorrgicas, como una cuidadosa exploracin fsica son de gran valor en el diagnstico de cualquier coagulopata, ya sea congnita o adquirida. La historia clnica se completar con una serie de pruebas de laboratorio que se indican ms adelante, lo que en su conjunto, en la mayo-

ra de los casos, permite deducir el diagnstico, as como las medidas teraputicas a adoptar. Dentro de las coagulopatas congnitas merecen mencin especial la enfermedad de von Willebrand (EvW), ya que afecta al 1%-3% de la poblacin, y la hemofilia, con una frecuencia de 1/ 8.000-15.000 varones nacidos vivos, pero que es de gran relevancia sanitaria. En lo que respecta a trastornos adquiridos el ms frecuente es el dficit de vitamina K (vit K). Por el contrario la coagulacin intravascular diseminada (CID), aunque menos frecuente, es de gran inters por su trascendencia clnica. Un aspecto importante a considerar en las coagulopatas son las medidas higinico-dietticas, tales como evitar inyecciones intramusculares y frmacos como el cido acetilsaliclico (en su lugar debe recurrirse al paracetamol o metamizol), as como no realizar ejercicios violentos y vacunarse contra la hepatitis A y B.

Mtodos diagnsticos en coagulopatas

Se dispone de 2 tipos de pruebas: unas bsicas, que analizan varios factores o com-

ponentes a la vez, y son muy tiles como prueba de escrutinio de anomalas coagulativas y otras son especficas , como la cuantificacin individual de los distintos factores. Se consideran pruebas bsicas el recuento plaquetar, el tiempo de hemorragia (TH), el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y el tiempo de trombina (TT). Las 2 primeras exploran la hemostasia primaria, mientras que las 3 restantes evalan la coagulacin. Su normalidad, salvo en raras excepciones, descarta trastornos hemostticos de significacin clnica. Su alargamiento puede ser debido a deficiencia de un factor o a la existencia de un anticuerpo inhibidor de protenas de la coagulacin. La correccin, o no, de la prueba, al mezclar plasma del paciente con plasma normal, informar si se trata de deficiencia o de un inhibidor, respectivamente. Las pruebas especficas permiten cuantificar factores individuales. Se utilizan cuando una o ms pruebas bsicas aparecen alteradas, o aun siendo normales, cuando existe sospecha clnica de una coagulopata sistmica. Son de 2 tipos: ensayos, funcionales e inmunolgicos. Los primeros, a su vez, pueden ser mtodos coagulativos (utilizan plasmas deficientes en el factor a analizar), y mtodos amidolticos (emplean sustratos cromognicos). Los mtodos inmunolgicos, mediante anticuerpos, valoran la concentracin del antgeno de la protena (pero no su funcin). La discrepancia entre los niveles obtenidos por mtodos funcionales e inmunolgicos revelan la existencia de anomalas moleculares o disfuncionales (tambin llamadas formas variantes). El sistema fibrinoltico se analiza tambin a travs de mtodos globales (lisis del cogulo, lisis de las euglobulinas y la pla-

TABLA 1 Coagulopatas
Congnitas Enfermedad de von Willebrand Hemofilia A y B Otras deficiencias (menos frecuentes): Fibringeno, protrombina FV, FVII, FX, FXI, FXII, FXIII Precalicrena, etc. Adquiridas Dficit vitamina K Enfermedad hepatocelular Coagulacin intravascular diseminada Amiloidosis Anticoagulantes circulantes Hiperfibrinolisis primaria Sndrome de von Willebrand

Medicine 2001; 8(53): 2809-2816

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

ca de fibrina) o de mtodos especficos, que permiten la cuantificacin funcional o inmunolgica del plasmingeno, de sus activadores o de los inhibidores de la fibrinlisis. Otras pruebas permiten valorar la actuacin de la fibrinlisis sobre el fibringeno o fibrina (productos de degradacin del fibringeno/fibrina o PDF). La determinacin en plasma o en suero de los dmeros D (DD), que se forman por la accin de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor XIII, indica ms especficamente la accin de la trombina. A continuacin se revisan las coagulopatas de mayor relevancia clnica.

TABLA 2 Clasificacin de la enfermedad de von Willebrand

Tipo 1 (75%): deficiencia cuantitativa Tipo 2 (19%): deficiencia cualitativa 2A: disminucin de la interaccin FvW-plaqueta con ausencia de los multmeros de mayor peso molecular 2B: aumento de la afinidad del FvW por la GPIb 2M: disminucin de la interaccin FvW-plaqueta sin ausencia de los multmeros de mayor peso molecular 2N o variante Normanda: disminucin de la afinidad por el FVIII Tipo 3: deficiencia de FvW virtualmente completa
FvW: factor von Willebrand; FVIII: factor VIII.

Coagulopatas congnitas
Enfermedad de von Willebrand
La EvW constituye el desorden hemorrgico hereditario ms frecuente, causado por una deficiencia o anomala del FvW que se transmite con herencia autosmica dominante o, ms raramente, recesiva. El gen del FvW se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12, existiendo un pseudogn no funcionante en el cromosoma 22. El FvW es una glucoprotena formada por multmeros de distinto peso molecular, que circula en plasma unida no covalentemente al FVIII impidiendo su rpido aclaramiento. Acta como mediador en la adhesin plaquetar al endotelio lesionado interaccionando con 2 glucoprotenas de membrana plaquetar (GPIb y GPIIb/IIIa). En la tabla 2 se definen los diferentes tipos de EvW. Manifestaciones clnicas Principalmente mucocutneas (epstaxis, gingivorragias y metrorragias). Las hemorragias gastrointestinales acontecen en el 10% de los casos, generalmente asociadas a malformaciones vasculares o angiodisplasias. Las hemorragias musculares y las hemartrosis slo se observan en el tipo 3 y, ocasionalmente, en el tipo 2. Diagnstico El TH est alargado en todos los casos, mientras que el TTPA est prolongado si el FVIII se encuentra disminuido. La presencia de una trombopenia y/o agregados plaquetares en frotis sugiere el tipo 2B.
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Dentro de las pruebas especficas se encuentran el FvW: RCo (actividad del FvW como cofactor de la ristocetina), FvW: Ag (antgeno del FvW)), anlisis multimrico (fig. 1), dominio para el FVIII (capacidad de unin al FVIII), VIII: C (actividad coagulativa del FVIII), RIPA (aglutinacin de plasma rico en plaquetas con el antibitico ristocetina). Adems, se pueden incluir la capacidad de unin del FvW al colgeno (FvW: CB) y el anlisis de funcin plaquetaria (PFA-100 ). Este ltimo podra sustituir en un futuro al TH, cuyo empleo est siendo controvertido. Algunos autores, respecto al PFA-100, indican que es altamente sensible como despistaje de las alteraciones del FvW, aunque no podra ser utilizado como prueba diagnstica especfica de la EvW. El diagnstico se confirma con una disminucin del FvW: RCo y/o FvW: Ag. Ante un RIPA alterado hay que descartar alteraciones plaquetarias. Diversos tipos de anomalas genticas (mutaciones puntuales, inserciones, deleciones) pueden encontrarse en la EvW, especialmente en el tipo 2 y muy raramente en el tipo 1, a pesar de ser el ms frecuente. De cara a un correcto diagnstico hay que tener en cuenta que el FvW aumenta durante el embarazo y con la

edad, y su nivel es mayor en individuos del grupo sanguneo A que en el O. Diagnstico diferencial El sndrome de Bernard-Soulier cursa con nula aglutinacin a la ristocetina. En la hemofilia no se alteran los niveles de FvW. En la pseudoenfermedad de von Willebrand la GPIb plaquetar es anormal. La EvW 2B se confunde en ocasiones con la prpura trombopnica idioptica. Tratamiento Los recursos teraputicos disponibles son de 2 tipos: farmacolgicos y el tratamiento sustitutivo. Dentro de los primeros destacan: 1. Antifibrinolticos especialmente tiles en hemorragias leves (contraindicados en hematurias). 2. DDAVP (acetato de desmopresina) (Minurn, Ferring) que principalmente se emplea en el tipo 1, es parcialmente efectivo en el tipo 2 y prcticamente ineficaz en el tipo 3, y puede originar aglutinacin plaquetaria y trombopenia en el 2B y en la pseudoenfermedad de von Willebrand. Es aconsejable realizar la prueba de resFig. 1. Autorradiografa del anlisis multimrico del factor von Willebrand (FvW) normal y en la enfermedad de von Willebrand (EvW) en geles de baja (izquierda) y alta (derecha) capacidad de resolucin: lisado plaquetar (Pt) y plasma de individuo normal (N) y de pacientes con EvW tipos 2A (formas IIA y IIC de la clasificacin antigua), 2B y 3. Se aprecia la ausencia de multmeros de alto peso y reduccin o ausencia de los de tamao intermedio en las formas tipo 2, as como ausencia total de FvW en el tipo 3. El patrn de bandaje del tipo 2 es diferente al normal, y vara con los diferentes subtipos. Tomada de Batlle J1. Con el permiso del Fondo de Imagen en Hematologa, AEHH).

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COAGULOPATAS. CRITERIOS DIAGNSTICOS Y TRATAMIENTO

puesta al DDAVP en el momento del diagnstico a todos aquellos pacientes en los que no est contraindicado. Se debe realizar en situacin basal y sin ditesis hemorrgica, monitorizando el TH, TTPA, VIII: C, FvW, antes y despus de su administracin. Se considera como respuesta positiva un aumento de 2-5 veces. Se estima que un 80% de los pacientes con EvW responden, y aun con una respuesta pobre y en ciruga menor pueden ser suficientes la asociacin de DDAVP y antifibrinolticos. 3. Estrgenos de sntesis se pueden emplear en los tipos 1 y 2. El tratamiento sustitutivo incluye: 1. Crioprecipitado, que est en desuso al disponer de otros recursos con mayor rendimiento y seguridad. 2. Concentrados de FVIII ricos en FvW (Haemate-P, Aventis-Behring y Fandhy, Grifols, este ltimo muy prometedor, se encuentra en fase de ensayo clnico en la EvW). Se emplean en hemorragias graves, en algunas cirugas y en el tipo 3 (e incluso algunos tipo 2). Mientras que para el segundo se utiliza un doble sistema de inactivacin vrica el Haemate-P se inactiva por pasteurizacin. La dosis est en funcin del incremento de FvW: RCo deseado. As, la infusin de 1 UI/kg de FvW: RCo aumenta 2 UI/dl el nivel plasmtico. 3. Los concentrados de plaquetas estn indicados en algn caso del tipo 3, en el tipo plaquetar o cuando persiste la hemorragia a pesar de los tratamientos comentados. Algunos pacientes con EvW tipo 3, especialmente multitransfundidos, desarrollan aloanticuerpos inhibidores del FvW, con diferentes efectos sobre las funciones de dicho factor (bloqueando la unin a la GPIb, al FVIII, etc.). Generalmente son de tipo IgG y puede ser necesario, para su erradicacin, el intercambio plasmtico o la inmunoabsorcin en columnas de protena A, siendo en algunos casos efectivo el FVII activo recombinante (Novoseven, Novo Nordisk). El desarrollo de la terapia gnica en la EvW depender muy probablemente de los resultados que se obtengan en el campo de la hemofilia. El FvW recombinante se encuentra an en fase experimental, observndose en algunos ensayos una actividad comparable a la del derivado plasmtico y sin alguno de los inconvenientes de este ltimo (degradacin proteoltica en el proceso de elaboracin, necesidad de donantes, etc.).

Hemofilia
La hemofilia es una enfermedad hereditaria caracterizada por una deficiencia de la actividad del F-VIII (hemofilia A o clsica) o del FIX (hemofilia B o enfermedad de Christmas), la primera es unas 6-8 veces ms frecuente. El tipo de herencia es recesiva ligada al cromosoma X, por ello las mujeres pueden transmitir la enfermedad pero no padecerla (salvo raros casos de homocigocias o en portadoras con alto grado de lyonizacin del cromosoma normal). El FVIII es sintetizado en el hgado (sinusoides) y el FIX es uno de los factores vitamina K-dependiente, que se sintetiza en el hepatocito. Manifestaciones clnicas Existen una serie de parmetros clnicobiolgicos propios de cada paciente que incluyen: modo de presentacin, nivel basal del factor deficitario y presencia o ausencia de historia familiar. Las ditesis hemorrgicas afectan sobre todo a articulaciones, msculos, sistema gnito-urinario y sistema nervioso central (SNC). De forma espordica presentan hemorragias en mucosas, especialmente gingivorragias o epistaxis. La frecuencia e intensidad de las manifestaciones hemorrgicas generalmente guarda relacin con las concentraciones de factor circulante. Con fines clnicos, esta deficiencia se clasifica segn los niveles plasmticos de factor como: grave (< 0,01 IU/ml o < 1% del normal), moderada (0,01-0,05 IU/ml o 1%-5%) y leve (> 0,05 < 0,40 IU/ml o > 5% < 40% del normal). El nmero de accidentes hemorrgicos anuales es muy variable y pueden aparecer a edades muy tempranas, incluso despus del nacimiento. Las hemorragias ms frecuentes (75%) son las articulares, principalmente de rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muecas. Se acompaan de inflamacin y dolor. El tratamiento rpido y adecuado es fundamental para evitar lesiones degenerativas (hiperplasia sinovial y destruccin del cartlago articular). Las hemorragias musculares pueden producir atrofia muscular, contracturas y parlisis nerviosas, de ah la importancia de un tratamiento rehabilitador. El hematoma del iliopsoas (fig. 2) puede simular una apendicitis aguda o un hemartros de cadera. El hematoma de la cara palmar del

Fig. 2. Hematoma del psoas. Tomografa axial computarizada (TAC) abdominal mostrando un gran hematoma del psoas en paciente hemoflico con inhibidor del factor VIII de alta respuesta. Se indican los dimetros de la lesin. Adems de dolor, el paciente presentaba un claro compromiso neurolgico por compresin.

antebrazo puede ser responsable del sndrome de Volkmann. A veces se forman quistes seos y pseudotumores hemoflicos, cuyo nico tratamiento es la ciruga. Mediante resonancia magntica articular se pueden observar signos iniciales no visibles en la radiografa (hipertrofia sinovial) y valorar el estado de la articulacin, mientras que para el diagnstico es suficiente la ecografa. La hematuria, en las formas graves, es casi siempre microscpica, y la formacin de cogulos ureterales pueden provocar clicos nefrticos. Las hemorragias ms graves son las del SNC, siempre a considerar ante un paciente hemoflico con repentina cefalea intensa. Diagnstico Se basa en la historia hemorrgica personal y/o familiar, el TTPA prolongado y su correccin con plasma normal, en la titulacin especfica de los factores y, si procede, del inhibidor anti-FVIII. Las funciones del FvW permanecen intactas. El estudio de gentica molecular permite en bastantes pacientes detectar las siguientes anomalas: deleciones, inserciones, duplicaciones, mutaciones (por codon de terminacin, en el lugar de splicing y puntuales), inversin del intrn 22 (en el 50% de hemofilias severas), etc. El correcto diagnstico prenatal (biopsia de vellosidades corinicas y amniocentesis a las 9-11 y 12-15 semanas, respectivamente). La deteccin de portadoras se realiza bien mediante la investigacin del defecto gentico familiar (cuando se conoce) o mediante el anlisis de los fragmentos de restriccin del ADN de longitud polimrfica (RFLP) o de los polimorfismos de un solo nucletido (SNP).
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

Diagnstico diferencial Con la EvW o con la existencia de un inhibidor adquirido frente la VIII: C. Estos ltimos se han encontrado en situaciones como: postparto, enfermedades del tejido conjuntivo y sndromes linfoproliferativos (hemofilia adquirida). En ocasiones se encuentra una discreta prolongacin del TP, que puede corresponder a deficiencias combinadas de FV y FVIII. En la deficiencia de vit K se encuentran disminudos tanto el FIX como los dems vit K dependientes. Tratamiento La mejor analgesia para el dolor de la hemorragia es el tratamiento precoz. En caso de duda se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor puede acortar la duracin del tratamiento y limitar la lesin residual. Es til el paracetamol. El dolor crnico de la artropata hemoflica puede aliviarse con ibuprofeno, indometacina o prednisona. Existen varias modalidades de tratamiento: a) profilaxis primaria, para prevenir el acontecimiento hemorrgico; b) profilaxis secundaria, indicada cuando el paciente ha padecido al menos un episodio de sangrado; c) tratamiento a demanda, durante dicho episodio, y d) profilaxis quirrgica. Tratamiento farmacolgico. Los antifibrinolticos de sntesis pueden ser tiles en la hemofilia leve, hemorragias discretas y ciruga menor. La dosis recomendada para el cido tranexmico es de 0,25mg/kg/6-8 horas y para el cido psilon aminocaproico (EACA) en el adulto es de 4g/4-6 horas. Con el mismo fin se utiliza el DDAVP en dosis de 0,3 g/kg por va intravenosa (iv), ya que consigue incrementar el nivel de FVIII 2 3 veces, sin embargo, no es eficaz en las formas graves. Al igual que en la EvW, se debera realizar la prueba de respuesta teraputica al DDAVP en las formas leves y moderadas de hemofilia. Tratamiento sustitutivo. En la hemofilia A actualmente se emplean concentrados de muy alta pureza y, principalmente, el FVIII recombinante. En el tratamiento de la hemofilia B se emplean concentrados de FIX altamente purificado (25-50
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U/kg/12-24 horas), y a veces, concentrados plasmticos de complejo protrombnico (CCP), inactivados vircamente, los cuales no se aconseja combinar con antifibrinolticos por su potencial trombogenicidad y riesgo de CID. Para establecer la dosis necesaria hay que tener en cuenta el peso del paciente y la dosis de factor que se desea alcanzar. Por ejemplo: (peso en kg) x (% de nivel de FIX deseado) = unidades de FIX; para el FVIII se divide entre 2. Se estima que la infusin de 1U de FVIII o FIX por kg de peso aumentar el nivel circulante de factor 2U/dl y 1U/dl respectivamente. En la tabla 3 se indican los niveles plasmticos deseados de FVIII ante diferentes situaciones. Adems del tratamiento sustitutivo es muy importante la rehabilitacin de las articulaciones afectadas. Ante la sospecha clnica de hemorragia cerebral debe iniciarse inmediatamente tratamiento sustitutivo. Complicaciones del tratamiento. 1. infecciosas (hepatitis, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] y parvovirus B19) se han erradicado con los nuevos factores obtenidos por tcnicas de recombinacin gentica. 2. Inhibidores se presentan en el 20%30% de pacientes con hemofilia A tratados y en el 5% de hemofilia B. Se clasifican en 2 tipos: de baja respuesta los que tras estmulos antignicos repetidos (infusiones de FVIII) no exceden en ttulo de 10 unidades Bethesda (UB) y de alta respuesta los que sobrepasan las 10 UB. 3. Reacciones alrgicas.

Otras coagulopatas congnitas

Trastorno de los factores de la fase de contacto (precalicrena, ciningenos de alto y bajo peso molecular, FXI y FXII) La mayora se diagnostican de forma fortuita ante un TTPA alargado. En la deficiencia de FXII se ha observado una tendencia a la aparicin de trombosis arterial y venosa, posiblemente por un trastorno en la activacin de la fibrinlisis. La deficiencia de FXI o hemofilia C (nivel plasmtico hemosttico: 20-30 U/dl) cursa con hemorragias y tanto la profilaxis como el tratamiento se realiza con concentrados plasmticos de FXI (Hemoleven , LFB, France) en dosis de 30 U/kg o plasma fresco congelado (PFC). Alteraciones del fibringeno Lo ms frecuente son las deficiencias funcionales. El 45% de las disfibrinogenemias presentan clnica hemorrgica, el 10% clnica trombtica y el resto permanecen asintomticas. Se observa un alargamiento del TT y del tiempo de reptilase, con un nivel antignico de fibringeno normal. La afibrinogenemia cursa con hemorragia, en ocasiones grave. Un rasgo caracterstico es la hemorragia de cordn umbilical, y son relativamente frecuentes las hemorragias en mucosas. La sangre de estos pacientes es virtualmente incoagulable y el diagnstico se realiza mediante cuantificacin del fibringeno. El tratamiento se basa en concentrados de fibringeno inactivados vricamente (1-2 g/8-12 horas para niveles plasmticos > 100 mg/dl). (Nivel

TABLA 3 Niveles deseados de factor VIII para el tratamiento de pacientes con hemofilia A, ante determinadas situaciones y complicaciones hemorrgicas
FVIII deseado (%) Extraccin dental Ciruga mayor Hemartrosis Hemorragia gastrointestinal Hematoma intramuscular Hemorragia SNC Hemorragia del iliopsoas Hematuria 50 50-100 30-40 50-100 30-50 80-100 50-100 30-75 Inicialmente reposo, luego fisioterapia Aumento de la ingesta de lquidos, reposo y esteroides Inicialmente reposo y fro local, luego fisioterapia Inicialmente reposo y fro local, luego fisioterapia Otras medidas Generalmente son suficientes: antifibrinolticos + DDAVP+ punto de sutura

FVIII: factor VIII; DDAVP: acetato de desmopresina; SNC: sistema nervioso central.

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COAGULOPATAS. CRITERIOS DIAGNSTICOS Y TRATAMIENTO

plasmtico hemosttico: 50-100 mg/dl). La hipofibrinogenemia suele ser asintomtica. Deficiencia de FII (protrombina) Es una coagulopata muy rara. La profilaxis y el tratamiento se realiza con CCP (Prothromplex , Baxter): 20-30 U/kg seguidos de un mantenimiento de 5 U/kg/24 horas) o PFC. Deficiencia de FV Slo presentan manifestaciones hemorrgicas las formas homocigotas, siendo suficiente un nivel plasmtico de 10 U/dl para evitarlas. El tratamiento se realiza con PFC en dosis de 15-20 ml/kg/12 horas y se pueden aadir concentrados de plaquetas en hemorragias graves. Deficiencia de FVII En ella existe una elevada heterogeneidad molecular. El nivel plasmtico hemosttico es de 10-15 U/dl. En deficiencias graves las hemorragias pueden ser intensas. Se han descrito complicaciones trombticas, y es especialmente elevada la incidencia de hemorragia cerebral en los primeros aos de vida. Se dispone de preparados de FVII activo recombinante (20 g/kg/6 horas, ajustando la dosis segn niveles plasmticos) o tambin de concentrados plasmticos de FVII (30-40 U/kg). Deficiencia de FX Cursa con hemorragia, principalmente en las formas homocigotas. Al igual que en la deficiencia de FVII se observa una elevada heterogeneidad molecular. El tipo de herencia es recesiva incompleta. Su nivel hemosttico es similar al del FVII. El tratamiento se realiza con CCP o PFC. Deficiencia de FXIII Su sospecha se basa en historia de hemorragia y pruebas coagulomtricas normales y se investiga mediante el estudio de la solubilidad del cogulo en urea o cido monocloroactico, pudindose confirmar con ensayos ms especficos. Son rasgos clnicos caractersticos la hemorragia en el cordn umbilical o en el SNC, retraso en la cicatrizacin de las heridas y la

existencia de abortos de repeticin. El tratamiento se realiza con concentrados de FXIII (Fibrogamn, Aventis-Behring) en dosis de 10-20 U/kg o con PFC. El nivel plasmtico hemosttico es de 5-10 U/dl. Dficit de 2-AP Los homocigotos presentan ditesis hemorrgicas graves. Puede asociarse a hemorragia de cordn umbilical. Los estados hiperfibrinolticos se tratan con antifibrinolticos

Coagulopatas adquiridas
Dficit de sntesis de los factores procoagulantes
La deficiencia ms frecuente afecta a los factores vitamina K dependientes (FII, FVII, FIX, FX, protenas C y S). Los dficits de sntesis de otros factores slo ocurren en las hepatopatas graves, as, el descenso de FV es un indicador de afectacin heptica ms sensible que los primeros, mientras que la disminucin del FXIII no tiene repercusin clnica. El FVIII y el FvW slo disminuyen en la necrosis heptica masiva, y estn elevados en las restantes hepatopatas. La hipofibrinogenemia intensa y la afibrinogenemia slo acontecen en los estados finales de las enfermedades hepticas.

Dficit de sntesis de factores vitamina K dependientes En los microsomas hepticos, la vit K interviene en la carboxilacin de los residuos del cido glutmico. En su ausencia los factores son sintetizados, pero inactivos. Esta deficiencia puede ser provocada por: 1. Frmacos que impiden la utilizacin de la vit K (cumarnicos) o su sntesis (sulfamidas, -lactmicos y antibiticos de amplio espectro). 2. Hepatopatas: provocan defectos de la coagulacin complejos, porque adems ocasionan descenso de inhibidores de la coagulacin (antitrombina y protenas S y C), hiperfibrinlisis y alteraciones plaquetarias. 3. Falta de aporte de vit K: por carencia alimentaria (muy rara), y generalmente se asocia a procesos de esterilizacin intes-

tinal por antibiticos de amplio espectro. 4. Hipocoagulabilidad fisiolgica del recin nacido (RN) por dficit de aporte e inmadurez heptica. Puede cursar con hemorragia intracraneal o digestiva en los primeros das de vida constituyendo la enfermedad hemorrgica del RN. 5. Falta de absorcin en las fstulas biliares, ictericia obstructiva, tratamiento con colestiramina, lesiones de la mucosa intestinal, resecciones amplias, fstulas yeyunales, espre y enterocolitis. 6. Dficit de transporte en la hipertensin portal. El cuadro clnico se caracteriza por equimosis, hematomas subcutneos y musculares, as como hemorragias en mucosas, sobre todo hematurias y menorragias, e incluso hemartrosis. El diagnstico se basa en el alargamiento del TP y TTPA y la disminucin de los factores vit K dependientes con niveles normales de FvV. El tratamiento consiste en la administracin intravenosa de 5-10 mg de vit K1. La rpida normalizacin de los tiempos de coagulacin confirma esta deficiencia, siendo slo parcial en las hepatopatas. El tratamiento de la enfermedad hemorrgica del RN consiste en la administracin de una dosis nica de 100 g. En la profilaxis de las hemorragias del RN se aconseja la administracin intramuscular de 1 mg de vit K1 en dosis nica. Pacientes malnutridos o sometidos a teraputica antibitica de amplio espectro deberan recibir 5 mg de vit K1 2 veces por semana. En situaciones de urgencia puede ser necesario tratamiento sustitutivo con PFC o CCP (Prothromplex, Baxter). Enfermedad hepatocelular Causa una disminucin de los factores de sntesis en el hepatocito (salvo el FVIII), y cuando se asocia a colestasis origina un defecto en la absorcin de vit K. Tambin existe una hiperfibrinlisis por disminucin de sntesis de inhibidores de la misma ( 2-AP y PAI-1), trombopenia (secuestro) y trombopata (alteracin de las glucoprotenas de membrana). Las manifestaciones clnicas suelen ser menos graves de lo esperado debido a que existen defectos de sntesis, factores y enzimas que se compensan. Se observa un TP prolongado con TH y TTPA normales o alargados, aumento de los PDF y DD, disminucin de factores de sntesis heptica y acortamiento del tiempo de lisis de las
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

euglobinas. El tratamiento se realiza con vit K, si es deficitaria, o PFC en situaciones de urgencia. Tambin se pueden utilizar los CCP para situaciones muy graves dado su potencial trombognico y el reducido nivel de AT III en estos pacientes. El DDAVP (0,3 g/kg) puede corregir el TH.

Anticoagulante circulante
Anticuerpos especficos de protenas de la hemostasia El anticoagulante antitrombnico se produce de forma provocada en el tratamiento con heparina o, excepcionalmente, debido a la aparicin de antitrombina endgena en pacientes con mastocitosis papulosa. Los enfermos multitransfundidos con tratamiento sustitutivo por deficiencias hereditarias de factores de la coagulacin pueden desarrollar anticuerpos frente a ellos. Los ms frecuentes son los anticuerpos antiFVIII, seguidos de IX, XI, V y XIII. Se han descrito inhibidores frente al FvW en pacientes con la EvW (sobre todo, tipo 3), linfomas, gammapatas o lupus eritematoso sistmico (LES), en los que se puede desarrollar la EvW adquirida. Casi todos son inmunoglobulinas tipo IgG. Adems, se observan espontneamente (hemofilia adquirida) en sujetos sanos, en el embarazo o en pacientes con gammapatas o enfermedades autoinmunes. Es caracterstica la ausencia de efecto hemosttico con el tratamiento sustitutivo, debido a que el factor deficitario que se aporta es neutralizado. Se produce una alteracin de las pruebas bsicas de la coagulacin que no se corrigen al mezclar plasma del paciente con plasma normal (anticuerpos neutralizantes o inhibidores). Los anticuerpos no neutralizantes pueden acelerar el aclaramiento del factor exgeno, por lo que requieren para su deteccin estudios de recuperacin o vida media de dicho factor infundido. El tratamiento se basa en el control de la hemorragia, y en la erradicacin del inhibidor con concentrados de factor humano o recombinante. En pacientes con ttulos bajos de inhibidor o de baja respuesta suele ser suficiente incrementar la dosis de concentrado a infundir (FVIII o FIX) alcanzando niveles de entre 30-50 U/dl. En los de alta respuesta los concentrados de FVIII porcino, vricamente atenuados (FVIII porcino de tercera generacin), son efec2814

tivos en un 90% de las hemorragias (cuando no hay reaccin cruzada del inhibidor con la molcula porcina). Puede ser necesario el empleo de agentes que acten mediante un mecanismo de by-pass en la cascada de la coagulacin: CCP, CCP activado y FVII activo recombinante (de eleccin en ciruga y hemorragias graves en dosis de 90-120 g/kg/2-4 horas). La erradicacin a largo plazo se puede conseguir con protocolos de inmunotolerancia basados en la administracin continuada del factor. Otras alternativas son la gammaglobulina en dosis altas, plasmafresis, inmunosupresores, etc. Anticoagulante lpico Es un anticuerpo antifosfolpido dirigido contra un complejo protrombina-fosfolpido que impide que el proceso de coagulacin se desarrolle in vitro. Se observa en el 10%-25% de enfermos con LES y en otras muchas situaciones. Su presencia se pone de manifiesto con la prolongacin del TTPA, TP, veneno de Rusell y la falta de correccin de dicha prolongacin con plasma normal y, por el contrario, correccin con la adicin de fosfolpidos plaquetarios. Los anticuerpos dirigidos contra el complejo 2 GP I-fosfolpido se llaman anticardiolipina (ACA) y se detectan mediante tcnicas de ELISA. El sndrome antifosfolpido (SAF) se caracteriza por la presencia de anticuerpos antifosfolpido y manifestaciones clnicas tales como: trombosis venosas y arteriales, abortos de repeticin y trombopenias. Rara vez se asocia a ditesis hemorrgica, por lo que no se analiza con detalle en este captulo.

brina, con el consiguiente consumo de factores de la coagulacin y plaquetas y aceleracin de la fibrinlisis por activacin de la plasmina. Todo ello conlleva la aparicin de hemorragias, trombosis, necrosis de tejidos y disfunciones orgnicas. Existen factores desencadenantes directos (el factor tisular como consecuencia de lesin tisular o de expresin de clulas tumorales, monocitos, etc.) e indirectos (virus, bacterias gramnegativas e inmunocomplejos). Las citocinas desempean un importante papel en la patognesis de la CID. Gran cantidad de situaciones clnicas pueden conducir al desarrollo de una CID: a) liberacin de tromboplastina tisular en accidentes obsttricos o en neoplasias como la leucemia aguda promieloctica; b) infecciones por grmenes gramnegativos, sobre todo sepsis meningoccicas, y tambin por grampositivos, rikettsias y virus; c) formacin de inmunocomplejos en los accidentes transfusionales causados por incompatibilidad sangunea o por fenmenos autoinmunes; y d) estasis sanguneo asociado a la acidosis que se produce en las situaciones de shock. La CID se clasifica en crnica o compensada cuando la velocidad de consumo de factores y plaquetas no excede a la produccin y generalmente los tiempos de coagulacin son normales o acortados; y CID aguda o descompensada con importante repercusin clnica y en los estudios de coagulacin. Manifestaciones clnicas Consisten en hemorragias (80%) cutneas y en los tejidos lesionados por intervenciones quirrgicas, fiebre (en caso de infeccin) o cianosis de partes acras. La trombosis se debe a la formacin de fibrina y a los microagregados en los pequeos vasos. Las alteraciones orgnicas se evidencian por: coma en las lesiones del SNC, hipoxia en la CID pulmonar, paro cardaco o hipotensin cuando se afecta el corazn, prpura y hematomas en las alteraciones cutneas (incluso prpura fulminante con gangrena de dedos o extremidades) (fig. 3), oliguria o anuria en las injurias renales (hemorragia suprarrenal sndrome de Waterhouse-Friderichsen y necrosis cortical renal) y acidosis u oligohemia cuando la sangre se almacena en el msculo. La aparicin de shock sin sndrome hemorrgico que lo justifique es caracterstico de la CID.

Amiloidosis
Puede asociarse a un dficit de FX (e incluso FIX, fibringeno y 2-AP) debido a la afinidad de ste por las fibras de amiloide, siendo retirado del plasma. Las ditesis hemorrgicas (prpura, gingivorragias, hemartrosis, etc.) pueden controlarse, no sin cierta dificultad, mediante CCP no activados.

Coagulacin intravascular diseminada

Este sndrome consiste en la generacin extensa de trombina y formacin de fi-

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COAGULOPATAS. CRITERIOS DIAGNSTICOS Y TRATAMIENTO

Fig. 3. Coagulacin intravascular diseminada de predominio trombtico. Lesin necrtica en la pierna de un lactante afectado de sepsis meningoccica y cuadro de coagulacin intravascular diseminada. A pesar del tratamiento instaurado fue necesaria la amputacin de un dedo del pie.

Diagnstico Se basa en las consecuencias de la coagulacin intravascular diseminada: consumo de plaquetas y de la mayora de los factores de la coagulacin, y en las consecuencias de la fibrinlisis: presencia de los PDF y DD, y descenso de factores que son el sustrato de la plasmina (fibringeno, FV y FVIII). Un descenso importante de la 2AP sugiere activacin de la fibrinlisis. Las pruebas de funcin plaquetaria estn alteradas, mientras que el TP, el TTPA y el TT pueden estar alargados. El descenso en los niveles de ATIII y plasmingeno puede ayudar a valorar la severidad de la CID. Tambin pueden aumentar los complejos trombina-antitrombina (TAT) y el fragmento 1 + 2 de la protrombina. Suelen observarse datos de hemlisis microangioptica (esquistocitos y esferocitos). Otras pruebas tiles: a) la dosificacin del FV, que disminuye exclusivamente en casos de consumo generalizado y hepatopatas graves; b) el cociente FVIII: Ag/FVIII: C est aumentado y c) el fibrinopptido A, el factor 4 plaquetario y la -tromboglobulina tambin se encuentran elevados. Tratamiento Debe ser en primer lugar etiolgico. En caso de ditesis hemorrgica debe ins-

taurarse tratamiento sustitutivo con PFC y concentrados de plaquetas. Los concentrados de antitrombina pueden ser tiles en la CID asociada a sepsis y shock sptico, segn estudios recientes, aunque su utilizacin sigue siendo controvertida. Tambin existe controversia en relacin con el uso de heparina en la CID aguda por aumentar el riesgo de hemorragia, sobre todo si est asociada a procesos obsttricos y quirrgicos, mientras que en las sepsis por gramnegativos y aborto sptico podra utilizarse. No debe administrarse en la fase descompensada sin asociar tratamiento sustitutivo. En las formas crnicas, sobre todo si domina la trombosis, podra resultar beneficiosa. La administracin profilctica de heparina podra indicarse ante un desarrollo brusco de una CID (sospecha de embolia de lquido amnitico, retencin de feto muerto y transfusiones incompatibles). Las dosis de heparina (intravenosa o heparina de bajo peso molecular [HBPM] subcutnea) son las empleadas en el tratamiento de la trombosis. Los antifibrinolticos se utilizaran cuando hay clara evidencia de que la fibrinlisis grave es el principal componente, estando contraindicados en los dems casos por aumentar el riesgo de trombosis microvasculares. Existe muy poca experiencia con el tratamiento tromboltico, a excepcin de algunos casos de prpura fulminante y de sndrome urmico hemoltico (SUH), mientras an no se ha demostrado la eficacia de la medicacin antifuncionalismo plaquetario.

merulonefritis y algunas nefropatas asociadas al LES. Su tratamiento debe ser etiolgico y, en ocasiones, con heparina.

Hiperfibrinlisis primaria
Las formas ms frecuentes son las inducidas por tratamientos fibrinolticos. La hiperplasminemia primaria es infrecuente. Puede aparecer tras una ciruga o lesin de tejidos ricos en activador del plasmingeno (cncer de prstata metastsico, de pncreas y en algunas leucemias agudas) y en la cirrosis heptica. Es muy difcil diferenciarla de la hiperfibrinolis secundaria a CID, y apoyara su diagnstico un aumento desproporcionado de los PDF con respecto a los DD, un recuento plaquetar normal y la formacin de complejos plasmina-antiplasmina. Adems, existe una disminucin del plasmingeno, _2-AP y del fibringeno. El tratamiento se basa en la reposicin de la sangre perdida por hemorragia y en los frmacos antifibrinolticos (EACA y cido tranexmico).

Sndrome de von Willebrand o enfermedad de von Willebrand adquirida

La EvW adquirida se encuentra asociada a procesos linfoproliferativos (48%) y mieloproliferativos (15%), neoplasias (5%), trastornos inmunes (2%), enfermedades cardiovasculares (21%), etc. Las manifestaciones clnicas son similares a la EvW congnita y el laboratorio se asemeja a los tipos 2A y 2B con disminucin de los multmeros de alto peso molecular, del FvW: RCo y del FvW: CB, mientras que el VIII: C puede ser normal. El tratamiento es el de la enfermedad subyacente y, con diferente xito: DDAVP, concentrados de FVIII/FvW, e inmunoglobulinas intravenosas en dosis altas, plasmafresis, corticoides o inmunosupresores. Agradecimientos Este trabajo ha sido realizado parcialmente merced a la Ayuda de Investigacin FIS #00-01/0951, y de las ayudas de Bayer, Novo Nordisk y Wyeth Orfi.
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Sndromes de hiperconsumo localizado

Aneurisma artico Se acompaa principalmente de consumo de plaquetas y de fibringeno. El tratamiento es quirrgico. Hemangiomas Es ms frecuente en nios y el tratamiento es quirrgico o mediante embolizacin. Nefropatas El consumo acontece en el rechazo hiperagudo en el trasplante renal, algunas glo-

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)

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