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c 2007
Rcgcncrccicn !c |csicn mc!u|cr
ARTCULO DE REVI$IOM
Lcsin dc mduIa cspinaI
y mcdicina rcgcncrativa
Sanolno Lstraoa-Monoaca, D en C,
(1)
Al|onso Carren-Poorlguez, M en C,
(2)
Marla oel Carmen Parra-Clo, M en C,
(1)
Clemente |barra-Ponce oe Len, MD, MC,
(3)
Crlstlna velasqulllo-Martlnez, M en C,
(3)
Cbarles A. vacantl, MD,
(4)
[alme 8elklno-Gerson, MD, MC.
(2)
Estrada-Mondaca 5, Carren-Rodrguez A, Parra-Cid MC,
lbarra-Ponce de Len C, VeIasquiIIo-Martnez C,
Vacanti CA, BeIkind-Gerson j.
Lesin de nduIa espinaI y nedicina regenerativa.
5aIud PubIica Mex 2007,49:437-444.
Resumen
La lesln meoular (LM) es un problema que a|ecta sobre tooo
a la poblacln en eoao laboral y, por lo tanto, sus repercu-
slones rebasan el mblto |amlllar. La LM es lrreverslble para
la mltao oe las vlctlmas y en la actualloao los tratamlentos
elstentes conslsten en la aslstencla y la establllzacln esplnal.
Con el reconoclmlento oe la elstencla oe clulas maore
(CM), el tratamlento oe la LM ba reclbloo otro en|oque. Las
CM se encargan oe la renovacln oe los tejloos ourante la vloa
oel lnolvlouo y su reparacln en caso oe lesln. Las CM ms
atractlvas oesoe el punto oe vlsta teraputlco son las capaces
oe generar olversos tejloos, obtenlbles con |acllloao, y cuya
manlpulacln es aceptable en trmlnos tlcos. Ln este artlculo
se presentan algunos oe los estuolos reallzaoos con CM oe
olversos orlgenes y su apllcacln al tratamlento oe la LM.
Palabras clave. lesln meoular, clulas maore, meolclna rege-
neratlva, neurognesls, slstema nervloso central
Estrada-Mondaca 5, Carren-Rodrguez A, Parra-Cid MC,
lbarra-Ponce de Len C, VeIasquiIIo-Martnez C,
Vacanti CA, BeIkind-Gerson j.
5pinaI cord injury and regenerative nedicine.
5aIud PubIica Mex 2007,49:437-444.
Abstract
Splnal coro lnjury (SC|) ls a trauma problem strlklng malnly
worklng age aoults, tbere|ore a||ectlng soclety beyono tbe
vlctlm's |amlly clrcle. Most o| tbe vlctlms o| SC| wlll never
recover, tberapy |or tbls type o| lnjury conslsts baslcally on
splnal coro support ano stablllzatlon. Wltb tbe olscovery o|
stem cells (SC), SC| treatment bas been glven anotber cbance.
Stem cells are responslble |or tlssue renewal tbrougbout tbe
lnolvloual's ll|e, as well as tlssue repalr wben neeoeo. From
tbe tberapeutlc polnt o| vlew, tbe most appeallng SC are
tbose capable o| generatlng a varlety o| tlssues, tbose easlly
barvesteo, ano nally, tbose etblcally unquestloneo. Tbls artlcle
summarlzes some stuoles carrleo wltb SC o| varlous orlglns
ano tbelr appllcatlon to SC| treatment.
Key woros. splnal coro lnjury, stem cells, regeneratlve meol-
clne, neurogenesls, central nervous system
(1) |nstltuto Naclonal oe Pebabllltacln, Grupo oe Meolclna Pegeneratlva, Unloao oe |ngenlerla oe Tejloos.
(2) |nstltuto Naclonal oe Saluo Publlca, Centro oe |nvestlgacln en Saluo Poblaclonal.
(3) Unloao oe |ngenlerla oe Tejloos y Terapla Celular, |nstltuto Naclonal oe Pebabllltacln.
(4) Laboratorlo oe |ngenlerla oe Tejloos y Meolclna Pegeneratlva, 8rlgbam Women's Hospltal. 8oston MA, Lstaoos Unloos.
Fecha de recibido: 8 oe agosto oe 2006 Fecha de aprobado: 30 oe jullo oe 2007
Sollcltuo oe sobretlros. [alme 8elklno-Gerson. Centro oe |nvestlgacln en Saluo Poblaclonal. |nstltuto Naclonal oe Saluo Publlca.
Avenloa Unlversloao 655, col. Santa Marla Abuacatltln, 62508, Cuernavaca, Morelos, Mlco.
Correo electrnlco. jbelklno@correo.lnsp.m
ARTCULO DE REVI$IOM
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|sirc!c-Mcn!ccc S q cc|.
S
e calcula que la incidencia anual de lesin medular
(LM) en Mxico es de 18.1 or milln de habilanles y
ocurre con ms frecuencia en hombres en edad roduc-
liva (16 a 35 aos de edad).
1
Ln Lslados Unidos (LU),
cada ao sufren LM alrededor de 11 OOO individuos.
2

Ls robable que dichos dalos esln subeslimados, ya
que no se regislran los casos en los cuales la vclima
muere inmedialamenle desus de la lesin o en los
que exislen olras anomalas neurolgicas. Se conside-
ra, adems, que olras 2O vclimas or cada milln de
habilanles (4 86O or ao) mueren anles de llegar al
hosilal
3
y que el coslo anual del lralamienlo de los
acienles que no mueren de inmedialo se aroxima a
los 11 mil millones de dlares.
2
Se ha calculado que en
LU, hasla diciembre de 2OO3, el nmero de ersonas
vivas con LM era de casi 243 OOO.
2
De acuerdo con esladslicas elaboradas en la Uni-
versidad de Alabama en 2OO2,
3
se sabe que en ese as
82/ de los acienles con LM es del sexo masculino y que
la edad romedio de los lesionados es de 31 aos. La LM
es consecuencia de accidenles vehiculares (37/), aclos
violenlos (28/), cadas (21/), accidenles deorlivos
(6/) y olros (8/).
Tratamlento actuaI
La alencin de la LM incluye lralamienlos de soorle
y eslabilizacin esinal, si exisle subluxacin o dislo-
cacin se realiza una descomresin cerrada o abierla.
Con oslerioridad, la mayora de los su|elos requiere
un rocedimienlo de descomresin o eslabilizacin
quirrgica. De manera adicional, a esar de que su
benehcio es conlroversial,
4
casi lodos los individuos
reciben melilrednisolona como anliinamalorio.
5
Una
vez suerada la fase aguda, el lralamienlo lo dicla sobre
lodo el equio de rehabililacin.
Pronostlco y HslopatoIogia
Ln oco ms de 5O/ las LM ocasionan cuadrile|a,
cuya incidencia aumenla en vclimas mayores de 45
aos (66/ en mayores de 6O aos, 87/ en mayores de 75
aos).
3
La LM secundaria a aclividades deorlivas causa
cuadrile|a en 9 de cada 1O veces.
3
La mayora de los
acienles con LM comlela arriba de C-3 muere anles de
recibir lralamienlo mdico, los que logran sobrevivir casi
siemre deenden de resiracin asislida ermanenle.
3

Hasla 45/ de las LM corresonde a anormalidades
comlelas (rdida lolal de sensacin y funcin deba|o
del nivel de la lesin) y 55/ a incomlelas (rdida
arcial de la funcin).
3
Ior desgracia, slo O.9/ de las
LM exerimenla una recueracin lolal
3
y, si bien es
osible una me|ora neurolgica local, la LM comlela
no resenla una recueracin dislal molora.
6
La me|ora
local y la falla de recueracin dislal sugieren que la
caacidad regeneraliva de la mdula es me|or en los
cueros neuronales que en las vas largas.
6
Dichas vas
incluyen la roiocecin, la lermalgesia y el reslo de la
funcin sensorial, adems de lodas las hbras nerviosas
moloras. Ln el sislema nervioso cenlral (SNC) del adullo
exisle un equeo nmero de clulas madre nerviosas
(CMN)
7
(hgura 1) con caacidad de aulorrelicacin y
diferenciacin hacia los diversos lios neurales.
8
Lsla
caacidad inlrnseca regeneraliva del SNC es sin duda
insuhcienle, a la luz del obre ronslico relacionado
con lesiones de vas neurales largas. A diferencia del
sislema nervioso erifrico (SNI), en el que s hay
regeneracin axonal,
9
en el SNC se han idenlihcado
mecanismos hsioalolgicos que no ermilen la reco-
nexin de las vas.
A rinciios de la dcada de los novenla se demos-
lr que era osible lograr la regeneracin de neuronas
del SNC cuando sus axones se exonan a fragmenlos
de nervio erifrico imlanlados en las vas corlicales
lesionadas,
1O
eslo sugera que haba diferencias signi-
hcalivas enlre la gla del SNI y el SNC en lrminos
de su comosicin y su caacidad ara eslimular la
regeneracin. Ln el SNI, las clulas de Schvann son
el rincial comonenle de la gla y se organizan en
las bandas de unger, que son caaces de romover,
nulrir, guiar y mielinizar los axones que se regeneran.
11

Dichas bandas ersislen aun desus de la degeneracin
axonal y mielnica y al arecer son imorlanles en el
roceso de regeneracin.
12
Ln el SNC, la gla se inlegra
con oligodendrocilos y aslrocilos. Los diferenles lios
FlGURA 1. CLULA5 MADRE NEURALE5 AL DlFERENClAR5E EN
NEURONA5
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de gla secrelan roduclos dislinlos, or e|emlo, slo
los oligodendrocilos elaboran la glucorolena relacio-
nada con mielina (myelin associaled glycorolein) y la
lenacina R (lenascin R).
13
Cuando se roduce una lesin del SNC, los aslro-
cilos se aclivan ara formar un comle|o le|ido cicalri-
zal. Lsle imide la reconexin de los axones, rimero
or la barrera fsica que reresenla y segundo orque
dicha barrera secrela faclores (or e|emlo, roleoglu-
canos sulfalados y glucorolena CD44) que inhiben
la formacin de conos de crecimienlo y rolongacin
axnica.
14,15
Lsle roblema es en arlicular grave en los
casos de lesiones crnicas en las cuales se ha roducido
una densa y bien organizada cicalriz glial.
Si los axones no se regeneran, la neurona uede de-
generarse. La regeneracin in vilro de axones lesionados
uede iniciar en las rimeras seis horas lras la lesin. Sin
embargo, en varios casos el crecimienlo se inlerrume
anles de alcanzar 1 mm,
16
quiz or la resencia de
seales inhibilorias en el microambienle de la lesin.
Se han emleado diferenles rolenas neurolrhcas
17,18
ara lralar de acelerar y dirigir el crecimienlo axonal,
revenir la aolosis neuronal y surimir las inuencias
inhibilorias. Ior llimo, una vez que el cono axnico se
ha regenerado y alcanzado su deslino, se deben resla-
blecer las conexiones sinlicas ara resliluir la funcin,
ara lo cual se han ulilizado diferenles combinaciones
de rolenas neurolrhcas que favorecen la formacin
y eslabilizacin de sinasis.
19
Ls robable que no se re-
quiera la lolalidad de la regeneracin / ara recuerar
la funcin, en roedores, or e|emlo, 1O/ arece ser
suhcienle.
2O
Reparar eI slstema nervloso centraI
Como se describi con anlerioridad, es difcil lograr la
regeneracin axnica y sla es necesaria ara evilar
la degeneracin neuronal, con la hnalidad de reslable-
cer la conduccin elclrica y que sla alcance su blanco
a lravs de nuevas sinasis. Iara lralar de facililar la
regeneracin de las hbras nerviosas, se ha inlenlado el
uso de uenles, lanlo sinllicos como biolgicos.
21
Ll
uso de uenles slo ha conseguido una recueracin
funcional mnima. Ior esla razn, en la medicina rege-
neraliva se han emleado diferenles lios de clulas,
faclores, genes y frmacos, solos o en con|uncin con los
uenles ya mencionados. Ln esle lraba|o la alencin se
cenlra slo en los comonenles celulares y su uso en la
regeneracin de LM.
Uso de cIuIas madre
C|u|cs mc!rc
La medicina regeneraliva liene en las clulas madre
(CM) una herramienla de gran olencial y eseranza
en virlud de sus caacidades roliferaliva y aulorreno-
vadora y la osibilidad de generar clulas de diferenles
eslires. Las CM ueden rovenir del embrin, el felo
o un organismo adullo. Las rimeras roceden de la
caa inlerna del blaslocislo y ueden dar origen a c-
lulas de cualquiera de las lres caas germinales. Ya se
ha ublicado su uso en modelos de enfermedades del
sislema nervioso, or e|emlo, en un modelo animal
ara la enfermedad de Iarkinson.
22
Lslas CM embrio-
narias son lambin una herramienla muy imorlanle en
invesligacin bsica, ya que al manlenerlas en cullivo
ha sido osible esludiar las seales que inlervienen en
su roliferacin y diferenciacin.
23
Las CM felales derivan del embrin ya formado,
lienen menos versalilidad que las clulas embrionarias
y lambin revislen un alraclivo leraulico. Lslas clulas
en cullivo han resullado liles al conocerse su comor-
lamienlo lrico y bioqumico una vez lraslanladas en
roedores, or e|emlo, en cerebro isqumico
24
o en un
modelo de la enfermedad de Hunlinglon.
25
Las CM que rovienen de organismos adullos se
dislinguen orque son clulas indiferenciadas que se
localizan en le|idos esecializados, son oco abundanles,
aulorrenovables y roducen clulas esecializadas del le-
|ido que les dio origen (hguras 2 y 3). Son las encargadas
de la rearacin lisular en caso de enfermedad o lesin.
Hasla el momenlo no se han aislado CM de adullo que
sean caaces de originar lodos los lios celulares re-
senles en el cuero. Sin embargo, las clulas de mdula
sea, ya sea lroncales mesenquimalosas
26
o rogeniloras
adullas mulliolenles (MAIC, or sus siglas en ingls),
27

han moslrado cierla versalilidad al inducir la formacin
de diferenles le|idos, as como de exhibir las caraclers-
licas roias de las CM embrionarias.
Las CM me|or esludiadas son las hemalooylicas
(CMH), que dan origen al le|ido sanguneo y las clulas
del sislema inmunilario, se las encuenlra en mdula
sea, sangre erifrica y cordn umbilical. Son caaces
de aulorrelicarse y diferenciarse en varios lios de
clulas esecializadas.
Iara que las CM uedan emlearse en medicina
regeneraliva es imorlanle que uedan diferenciarse
en el lio celular requerido. Si adems las clulas con
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|sirc!c-Mcn!ccc S q cc|.
dicho olencial rovienen de le|idos no embrionarios,
su acelacin es mayor.
C|u|cs mc!rc !c scngrc !c ccr!cn um|i|icc|
Ll cordn umbilical, desechado al momenlo del arlo,
conliene una mezcla de clulas enlre las cuales deslacan
las CMH de sangre de cordn umbilical (CMH-SCU),
ob|elo de diversos esludios que han revelado su como-
sicin oblacional, fenolio,
28
algunas de las caraclers-
licas que exlican su caacidad roliferaliva,
29,3O
adems
de evaluar su uso en lraslanles exerimenlales.
31,32
Sin
embargo, la roiedad que ms inleresa ara los hnes
de esle arlculo es aquella relacionada con el olencial
de regenerar le|ido nervioso. Ln realidad, se han ais-
lado clulas rovenienles de cordn umbilical que no
exresan los marcadores hemalooylicos de suerhcie
CD34 y CD45. uzanska y colaboradores
33
obluvieron
clulas con caraclerslicas de CMN que exresan mar-
cadores esechcos como neslina y la rolena acdica
hbrilar de gla (GIAI). De manera inleresanle, eslas
clulas con caraclerslicas de CMN exresan canales
inicos deendienles de volla|e y ligando. Sun y cola-
boradores,
34
al cullivar eslas clulas y realizar anlisis
or microacomodos e inmunociloqumica, idenlihcaron
eslados de diferenciacin neural que deenden de
las condiciones de cullivo y que se dislinguen or la
exresin de diferenles canales inicos y recelores a
neurolransmisores.
La resencia de CM mesenquimalosas en SCU esl
suhcienlemenle documenlada. Iara la formacin de
neuroeclodermo, or e|emlo, se urihcaron clulas mo-
nonucleares a arlid de SCU humana, que exresan los
marcadores roios de CM mesenquimalosas y, desus
de cullivarlas en condiciones neurognicas, exresaron
faclores neurales
35,36
o bien formaron neuroesferas.
37

Ll lraba|o in vilro de Ian y colaboradores
38
su-
giere que el cordn umbilical favorece la exresin de
FlGURA 2. A) CLULA5 MADRE ME5ENQUlMATO5A5 DE MDULA O5EA AL ADHERlR5E Y FORMAR COLONlA5. B) DlFERENClAClON
HAClA EL LlNAjE NEURAL
A) 8)
FlGURA 3. CLULA5 MADRE DE CEREBRO ADULTO EN PROCE5O
DE DlFERENClAClON
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faclores neurolrhcos en clulas mesenquimalosas.
Dichos invesligadores aislaron ARN mensa|eros de
clulas mononucleares de SCU y, al emlear sondas
que reconocen lranscrilos de faclores neurolrhcos,
idenlihcaron GDNI (glial derived nerve faclor), NT-415
(neurolrohna 415), NGI (nerve grovlh faclor), NT-3
(neurolrohna 3) y DNI (brain derived nerve faclor).
Los niveles de exresin de eslos mensa|eros fueron
cualilalivamenle sueriores en SCU en comaracin
con sangre erifrica. La misma observacin se efeclu
en el caso de las rolenas NT-415 y DNI.
Sin embargo, el hecho de que las CM rovenienles
de SCU exresen faclores neurognicos no garanliza
su xilo en lraslanles. As lo sugieren los lraba|os de
Walczak y colaboradores
36
y Coenen y colaboradores,
39

quienes lraslanlaron clulas mononucleares de SCU
humano (CD45
+
los rimeros, CD34
-
1CD45
-
los segun-
dos) en la zona subvenlricular (enlorno neurognico rico
en CMN) de roedores. Ln ambos casos, las clulas de
origen humano fueron caaces de migrar y sobrevivir,
ero al arecer no udieron diferenciarse hacia el lina|e
neural, como lo evidenci la ausencia de lincin ara
GIAI, Tu|1, NeuN y CNI.
Ln lrminos de la medicina regeneraliva, es muy
imorlanle saber si las clulas de SCU seran caaces de
inducir la rearacin en LM. La fraccin no hemalooy-
lica (CD34
-
1CD45
-
) de SCU es caaz de exresar faclores
neurales, ero qu asara si se usa con la inlencin de
rearar LM` Ln un modelo de arale|a exerimenlal
or lesin medular en T819 en ralas, Saorla y colabo-
radores
4O
informaron que clulas mononucleares de SCU
humano inyecladas or va inlravenosa romovieron
una signihcaliva recueracin molora. Se sabe que las
clulas humanas fueron caaces de llegar al silio de la
lesin y que lo oblaron, ero se desconoce la naluraleza
de las clulas ni cun eslables son. De gran imorlan-
cia son los esludios inmunolgicos e hislolgicos que
ermilen conocer el fenolio hnal en esle lio de exe-
rimenlos.
An queda mucho camino or andar si las clulas
de SCU han de converlirse en herramienla leraulica
en la LM. La romesa de la regeneracin de LM a lravs
del lraslanle de CM debe considerarse con rudencia,
como lo enunciaron rliz-Gonzlez y colaboradores
41

al insislir en la necesidad de caraclerizar lolalmenle las
oblaciones de CM adullas. Advierlen lambin que, en
funcin del adecimienlo, las condiciones de cullivo y
aislamienlo ueden ser diferenles. Ior llimo, y ara
evilar osibles comlicaciones, debe asegurarse cul es
el deslino de las CM una vez lraslanladas.
C|u|cs mc!rc !c m!u|c cspinc|
Ll cerebro de organismos en edades no embrionarias
osee zonas neurognicas ricas en CMN (la zona sub-
venlricular del venlrculo laleral en el cerebro anlerior,
el hiocamo y la zona erivenlricular del III venlrculo
en el cerebro medio y, hnalmenle, la zona erivenlricular
del IV venlrculo en el cerebro oslerior). Tambin se han
enconlrado CMN en la mdula esinal (ML), un silio
no neurognico.
42
Ln el lralamienlo de LM con CMN,
la rincial dihcullad roviene de la nula caacidad
neurognica inherenle a la ML. Se ha observado que en
resuesla a LM, las clulas eendimales, idenlihcadas
como CMN, slo roducen gla,
43
ero cuando se lras-
lanlan en el conlexlo del cerebro s roducen neuro-
nas.
44
Lslo mueslra de forma conlundenle la imorlancia
y la inuencia que liene el enlorno celular en el deslino
de las CMN.
45
Ln un modelo murino, Mikami y colabo-
radores
46
consiguieron la neurodiferenciacin de CMN
en ML al cullivarlas en resencia de clulas dendrlicas
(CD) de bazo de raln. Ln condiciones de cocullivo se
obluvieron ms neuroesferas que en cullivos conlrol. Ior
si ello no baslara, una vez que las CD se lraslanlaron
en ralones con LM, las CMN endgenas se eslimularon.
Ll efeclo es claramenle deendienle de la resencia de
las CD, lal vez a lravs de un faclor de corla vida media
secrelado or ellas. Medidas similares, basadas en el
uso de clulas del sislema inmunilario ara eslimular
la neurognesis en ML, odran ermilir el lralamienlo
de LM a lravs de leraia celular con CMN.
Ll desarrollo de cullivos celulares en los que se
arovecha la caacidad clonognica de las CM ha sido
un logro biolecnolgico de imorlancia, en realidad, la
formacin de neuroesferas es la caraclerslica roia de
los cullivos de CMN. Ll uso de faclores de crecimienlo
como IGI
2
y LGI en cullivos in vilro de CMN ha
ermilido el manlenimienlo del eslado indiferenciado
de las clulas y acelerar su roliferacin. Ll liemo de
dulicacin de las CMN que calcularon Kanemura y
kano
47
en ausencia de faclores de crecimienlo, cercano
a las 22O horas, arece incomalible con la exansin
celular masiva que la medicina regeneraliva exige.
Iara exandir in vilro a las CMN es necesario ri-
mero idenlihcarlas, lo cual no es fcil. Los marcadores
que indican la resencia de CMN no corresonden a
rolenas de suerhcie, lo cual dihculla la idenlihcacin
redicliva de oblaciones de CMN. Ln un inlenlo or
idenlihcar marcadores de suerhcie en CMN, Nagalo
y colaboradores
48
esludiaron clulas rovenienles del
lelencfalo de ralones de 14.5 das de edad embrionaria,
ARTCULO DE REVI$IOM
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|sirc!c-Mcn!ccc S q cc|.
roensas a la formacin de neuroesferas. Lsle equio
de invesligadores idenlihc que sindecan 1, nolch 1
e inlegrina 1 se exresan con inlensidad en dichas
clulas, que adems moslraron amlio olencial de
diferenciacin y migracin.
Aun cuando las CMN se idenlihcaran y exandie-
ran in vilro, se sabe que las inleracciones clula-clula
y su eslado de maduracin inducen la resuesla a los
diferenles faclores de crecimienlo, lambin se ha do-
cumenlado que la resuesla a dichos faclores in vivo
no es en lodos los casos la misma observada in vilro.
42

Ior e|emlo, los cullivos de aslrocilos rovenienles de
ML daada s son caaces de diferenciarse en neurona,
aslrocilo y oligodendrocilo,
49
un roceso que no se
conslala in vivo.
Ln el caso arlicular de las neuronas de ML, el
manlenimienlo de las relaciones enlre los diferenles
lios celulares es imorlanle. La mayor arle de las
clulas resenles en ML corresonde a inlerneuronas,
que deben eslablecer conexiones con neuronas moloras
o sensoriales. Las inlerneuronas venlrales, or e|emlo,
lienen como blanco de sus conexiones a las moloneuro-
nas, con las que han eslablecido una eslrecha deenden-
cia, or medio de ligandos y recelores en la suerhcie
celular,
5O
al grado de que al morir las moloneuronas, las
inlerneuronas lambin lo hacen.
Hay que recordar que al ocurrir una LM, lanlo neu-
ronas como clulas de la gla se ven afecladas, lo que se
manihesla en la forma de una desmielinizacin rogresiva
y crnica. Iara limilar la desmielinizacin rogresiva ob-
servada en la LM se han cullivado CMN caninas sensibles
a LGI
51
y humanas
52
ara oblener oligodendrocilos, lras-
lanlado clulas que uedan diferenciarse en oligoden-
drocilos, inducido la diferenciacin de CMN residenles en
la misma ML e incluso alicado bloqueadores de canales
de sodio y olasio.
53

Se ha mencionado anles que la ML resenla varios
lios celulares, necesarios lodos ellos ara garanlizar
su funcionalidad esencial, recrear esle ecosislema es
lambin ob|elivo de la regeneracin de la LM. Ln el caso
arlicular de las neuronas moloras, se han dehnido las
vas que ermilen oblener dicho fenolio. Ln aarien-
cia, lales neuronas adquieren un carcler roslral inicial
a lravs de la regulacin de MI, IGI y Wnl. Lslos
rogenilores neurales roslrales loman una osicin
denlro de la ML, en arle como resuesla a la seali-
zacin caudalizanle del cido relinoico y venlralizanle
de Sonic hedgehog (Shh). La accin combinada de eslos
faclores suslrae a las neuronas moloras del ciclo millico
y dirige la accin de olras rolenas que consolidan esla
idenlidad, or e|emlo, H9. Lsle conocimienlo se ha
alicado de forma racional a CM felales de raln ara
emular el desarrollo embriolgico y oblener neuronas
fenolicamenle moloras, caaces de reoblar la regin
venlral de la ML, formar redes en la eriferia y dar
origen a sinasis hacia los msculos.
54
Ln la rearacin de le|ido nervioso es imeralivo
oblener neurilas lo suhcienlemenle largas que garanli-
cen la rearacin de los circuilos daados. A lravs del
lraslanle en hiollamo de CMN felales exueslas a
faclores neurolricos (DNI) ha sido osible oblener
crecimienlo neurlico.
55
lra aroximacin ara resol-
ver el roblema de la longilud de las neurilas consisle
en el diseo de lraclos axnicos fasciculados a arlir
de clulas del ganglio de la raz dorsal de embriones de
rala de 15 das de desarrollo.
56
Ll gruo de Hideyuki kano de la Universidad de
Keio en }an ha enfocado sus esfuerzos en el esludio
de la migracin y sobrevivencia de CMN. Medianle
lcnicas de bioluminiscencia en roedores se idenlihc
el momenlo en el que las CMN deban lraslanlarse
ara osibililar la me|or recueracin a largo lazo,
dicho momenlo corresonde a nueve das desus de
la lesin.
57
Al combinar CMN de ML de ralas adullas y olme-
ros bioabsorbibles (Iluronic 127 y cido oligliclico),
Vacanli y colaboradores
58
consiguieron la rearacin
de LM comlela, la recueracin molora y el aseclo
hislolgico normal. Lsle lio de resullados eslimula
la exerimenlacin en modelos ms rximos al ser
humano.
ConcIuslones
Los esludios ara la rearacin de una LM se han
concenlrado en la limilacin del dao, dado que hasla
el momenlo eslo ha sido ms faclible que inlenlar su re-
aracin, un roceso que debe ocurrir en varios niveles:
reconslilucin de las diferenles oblaciones celulares
exislenles en ML (neuronas y gla de dislinlos lios),
reslablecimienlo de la coneclividad enlre las neuro-
nas, crecimienlo de las neurilas con las dimensiones
adecuadas y remielinizacin de los axones. Iara esle
lio de leraia, el uso de CM se roone como una al-
lernaliva alracliva. Sin embargo, el lralamienlo de una
LM con CMN es hasla el momenlo slo una romesa.
Ln realidad, anles de que las CMN sean una realidad
leraulica es necesario que la invesligacin bsica y la
clnica resuelvan algunas de las dihcullades descrilas
en rrafos anleriores. De manera adicional, es reciso
conceder mayor nfasis al esludio del microambienle
caraclerslico de la ML, ya que es sle el que en llima
inslancia dirige o inhibe la diferenciacin de las CM,
endgenas o lraslanladas, que se encuenlren en o cerca
del silio de lesin. Lslo se iluslra con la observacin de
Walanabe y colaboradores,
47
quienes al lraslanlar en
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Rcgcncrccicn !c |csicn mc!u|cr
ARTCULO DE REVI$IOM
ML de ralas lesionadas CMN de cerebro anlerior ML
obluvieron lodos los lios celulares caraclerslicos de la
ML. Lo inleresanle de esla observacin es que las CMN
rovenienles de cerebro anlerior, que se diferenciaron en
neuronas, lambin lo hicieron en fenolios exclusivos
de ML, lo que subraya la imorlancia que el medio
ambienle celular revisle ara la diferenciacin de las
CMN. Ior suueslo, los faclores inlrnsecos de las c-
lulas (faclores de lranscricin o incluso inhibidores de
slos) |uegan un ael reonderanle,
59
muchas veces
a esar de las seales dicladas or el nicho en el que se
encuenlran las clulas.
Lnlre las CM, aquellas de origen embrionario, or
su luriolencialidad, han recogido la mayor alencin
de la medicina regeneraliva. Iese a ello, lambin conlle-
van las mayores imlicaciones licas, or lo que ha sido
necesario reslar mayor alencin a las CM que exislen
en le|idos ya esecializados. Lsla rula, si bien ms larga,
no de|a de ser de allo valor informalivo orque suone
considerar las relaciones que las diferenles eslires
celulares manlienen enlre s en la ML. Ls de deslacar
lambin la imorlancia que el medio ambienle comienza
a cobrar como dehnilorio del deslino de las clulas. Ior
e|emlo, gracias a las nuevas lecnologas anallicas se
han odido describir molculas que eslimulan la ro-
liferacin de CMN, como son las rolenas de unin a
carbohidralos,
6O
cuya inleraccin con clulas del sislema
nervioso se desconoca. Si se logran descifrar las seales
del medio ambienle que conducen a la diferenciacin de
las CMN hacia los diferenles lios celulares, y dichas se-
ales se inlerrelan y roorcionan de manera adecuada
y oorluna, odra ensarse en un diseo racional de
leraia regeneraliva de ML en el que se diri|a a volunlad
la diferenciacin de las CMN.
Reterenclas
1. Dlsponlble en. bttp.//www.olscapaclnet.gob.m/wb2/eMe/eMe_
Leslones_Meoulares
2. Dlsponlble en. www.coc.gov/bealtb/oe|ault.btm.
3. Natlonal Splnal Coro |njury Assoclatlon Pesource Center. Dlsponlble
en. bttp.www.scl-ln|o-pages.com.
4. Coleman WP, 8enzel D, Cablll DW, Ducker T, Gelsler F, Green 8,
A crltlcal appralsal o| tbe reportlng o| tbe Natlonal Acute Splnal Coro
|njury Stuoles (|| ano |||) o| metbylpreonlsolone ln acute splnal coro lnjury.
[ Splnal Dlsoro 2000,13.185-199.
5. Gomes [A, Stevens PD, Lewln [[ |||, Mlrskl MA, 8barowaj A.
Glucocortlcolo tberapy ln neurologlc crltlcal care. Crlt Care Meo
2005,33.1214-1224.
6. Flsber CG, Noonan vK, Smltb DL, Wlng PC, Dvorak MF, Kwon 8. Motor
recovery, |unctlonal status, ano bealtb-relateo quallty o| ll|e ln patlents
wltb complete splnal coro lnjurles. Splne 2005,30.2200-2207.
7. Poskams A[, Tetzla|| W. Dlrectlng stem cells ano progenltor cells on tbe
stage o| splnal coro lnjury. Lp Neurol 2005,193.267-272.
8. Alvarez-8uylla A, Serl 8, Doetscb F. |oentlcatlon o| neural stem cells ln
tbe aoult vertebrate braln. 8raln Pes 8ull 2002,57.751-758.
9. 8elkas [S, Sbolcbet MS, Mloba P. Perlpberal nerve regeneratlon tbrougb
guloance tubes. Neurol Pes 2004,26.151-160.
10. 8ray GM, vlllegas-Perez MP, vloal-Sanz M, Carter DA, Aguayo A[.
Neuronal ano nonneuronal lnNuences on retlnal gangllon cell survlval,
aonal regrowtb, ano connectlvlty a|ter aotomy. Annals NY Acao Scl
1991,633.214-228.
11. Taylor [S, 8ampton LT. Factors secreteo by Scbwann cells stlmulate tbe
regeneratlon o| neonatal retlnal gangllon cells. [ Anat 2004,204.25-31.
12. Dubey N, Letourneau PC, Tranqulllo PT. Guloeo neurlte elongatlon
ano Scbwann cell lnvaslon lnto magnetlcally allgneo collagen ln slmulateo
perlpberal nerve regeneratlon. Lp Neurol 1999,158.338-350.
13. Caronl P, Scbwab ML. Coolstrlbutlon o| neurlte growtb lnblbltors ano
ollgooenorocytes ln rat CNS. appearance |ollows nerve ber growtb ano
preceoes myellnatlon. Dev 8lol 1989,136.287-295.
14. Fawcett [W, Asber PA. Tbe gllal scar ano central nervous system repalr.
8raln Pes 8ull 1999,49.377-391.
15. Okano H. Stem cell blology o| tbe central nervous system. [ Neuroscl
Pes 2002, 69.698-707.
16. Scbwab ML. Myelln-assoclateo lnblbltors o| neurlte growtb. Lp
Neurol 1990,109.2-5.
17. Llnovall O, Kokala Z, 8engzon [, Llmer L, Kokala M. Neurotropblns ano
braln lnsults. Trenos Neuros 1994,17.490-496.
18. Wang 8, Zbang N, Qlan KX, Geng [G. Conserveo molecular players |or
aon guloance ano anglogenesls. Curr Proteln Pept Scl 2005,6.473-478.
19. Hu 8, Nlkolakopoulou AM, Coben-Cory S. 8DNF stablllzes
synapses ano malntalns tbe structural complelty o| optlc aons ln vlvo.
Development 2005,132.4285-4298.
20. Fawcett [W. Splnal coro repalr. |rom eperlmental mooels to buman
appllcatlon. Splnal Coro 1998,36.811-817.
21. Zbang N, Yan H, Wen X. Tlssue-englneerlng approacbes |or aonal
guloance. 8raln Pes Pev 2005,49.48-64.
22. Klm [H, Auerbacb [M, Poorlguez-Gmez [A, velasco |, Gavln D, Lumelsky
N, . Dopamlne neurons oerlveo |rom embryonlc stem cells |unctlon ln
an anlmal mooel o| Parklnson's olsease. Nature 2002,418.50-56.
23. Patbjen [, Patbjen PD. Formatlon o| neural precursor cell populatlons
by ol||erentlatlon o| embryonlc stem cells ln vltro. Sclen Worlo [
2002,2.690-700.
24. Kelly, S, 8llss, TM, Sbab, AK, Sun, GH, Ma, M, Foo, WC, Transplanteo
buman |etal neural stem cells survlve, mlgrate ano ol||erentlate ln lscbemlc
rat cerebral corte. PNAS 2004,101.11839-11844.
25. Mc8rloe [L, 8ebrstock SP, Cben LY, [akel P[, Slegel |, Svenosen CN,
Human neural stem cell transplants lmprove motor |unctlon ln a rat
mooel o| Huntlngtons olsease. [ Comp Neurol 2004,475.211-219.
26. Zbao L-P, Duan W-M, Peyes M, Keene CD, ver|allle CM, Low
WC. Human bone marrow stem cells eblblt neural pbenotypes ano
amellorate neurologlcal oeclts a|ter gra|tlng lnto lscbemlc braln o| rats.
Lp Neurol 2002,174.11-20.
27. Keene CD, Ortlz-Gonzlez XP, [lang Y, Largaespaoa DA, ver|allle CM,
Low WC. Neural ol||erentlatlon ano lncorporatlon o| bone marrow-
oerlveo multlpotent aoult progenltor cells a|ter slngle cell transplantatlon
lnto blastocyst stage mouse embryos. Cell Transplant 2003,12.201-213.
28. Mayanl H, Lansoorp PM. 8lology o| buman umblllcal coro blooo-
oerlveo bematopoletlc stem/progenltor cells. Stem Cells 1998,16.153-65.
29. Srour LF, Abonour P, Cornetta K, Trayco|| CM. L vlvo epanslon o|
bematopoletlc stem ano progenltor cells. are we tbere yet [ Hematotber
1999,8.93-102.
30. Lansoorp PM. Pole o| telomerase ln bematopoletlc stem cells. Ann NY
Acao Scl 2005,1044.220-227.
31. Laploot T, PNumlo F, Doeoens M, Muroocb 8, Wllllams DL, Dlck [L.
Cytoklne stlmulatlon o| multlllneage bematopolesls |rom lmmature buman
cells engra|teo ln SC|D mlce. Sclence 1992,255.1137-1141.
32. Leor [, Guetta L, Felnberg MS, Galskl H, 8ar |, Holbova P, . Human
umblllcal coro blooo-oerlveo CD133+ cell enbance |unctlon ano repalr o|
tbe ln|arcteo myocarolum. Stem Cells 2006,24.772-780.
ARTCULO DE REVI$IOM
444 sc|u! p||icc !c mxicc / tc|.49, nc.6, ncticm|rc-!icicm|rc !c 2007
|sirc!c-Mcn!ccc S q cc|.
33. 8uzanska L, Macbaj LK, Zablocka 8, Pojoa Z, Domanska-[anlk K.
Human coro blooo-oerlveo cells attaln neuronal ano gllal |eatures ln vltro.
[ Cell Sclence 2002,115.2131-2138.
34. Sun W, 8uzanska L, Domanska-[anlk K, Salvl P[, Stacbowlak MK.
voltage-ensltlve ano llgano-gateo cbannels ln ol||erentlatlng neural stem-
llke cells oerlveo |rom tbe nonbematopoletlc |ractlon o| buman umblllcal
coro blooo. Stem Cells. 2005,23.931-945.
35. [eong [A, Gang L[, Hong SH, Hwang SH, Klm SW, Yang |H, Paplo
neural ol||erentlatlon o| buman coro blooo-oerlveo mesencbymal stem
cells. Pegen Transplan 2004,15.1731-1734.
36. Walczak P, Cben N, Huoson [L, Wllllng AL, Garbuzova-Davls SN, Sng
S, Do bematopoletlc cells eposeo to a neurogenlc envlronment
mlmlc propertles o| enoogenous neural precursors [ Neuroscl Pes
2004,76.244-254.
37. McGuckln CP, Forraz N, Allouaro Q, Pettengell P. Umblllcal coro blooo
stem cells can epano bematopoletlc ano neurogllal progenltors ln vltro.
Lp Cell Pes 2004,295. 350-359.
38. Fan C-G, Zbang Q-[, Tang F-W, Han Z-8, Wang G-S, Han Z-C. Human
umblllcal coro blooo cells epress neurotropblc |actors. Neuroscl Lett
2005,380.322-325.
39. Coenen M, Kogler G, Wernet P, 8rstle O. Transplantatlon o| buman
umblllcal coro blooo-oerlveo aoberent progenltors lnto tbe oeveloplng
rooent braln. [ Neuropatbol Lp Neurol 2005,64.681-688.
40. Saporta S, Klm [[, Wllllng AL, Fu LS, Davls CD, Sanberg PP. Human
umblllcal coro blooo stem cells ln|uslon ln splnal coro lnjury. engra|tment
ano beneclal lnNuence on bebavlor. [ Hematotber Stem Cell Pes
2003,12.271-278.
41. Ortlz-Gonzlez XP, Keene CD, ver|allle CM, Low WC. Neural
lnouctlon o| aoult bone marrow ano umblllcal coro stem cells. Curr
Neurovasc Pes 2004,1.207-213.
42. Temple S, Alvarez-8uylla A. Stem cells ln tbe aoult mammallan central
nevous system. Curr Op ln Neuroblol 1999,9.135-141.
43. [obansson C8, Momma S, Clarke DL, Plsllng M, Lenoabl U, Frlsn [.
|oentlcatlon o| a neural stem cell ln tbe aoult mammallan central nervous
system. Cell 1999,96.25-34.
44. Sblbabuooln LS, Homer P[, Pay [, Gage FH. Aoult splnal coro stem
cells generate neurons a|ter transplantatlon ln tbe aoult oentate gyrus. [
Neuroscl 2000,20.6727-6735.
45. Okano H. Stem cell blology o| tbe central nervous system. [ Neuroscl
Pes 2002,69.698-707.
46. Mlkaml Y, Okano H, Sakagucbl M, Nakamura M, Sblmazakl T, Okano H[,
|mplantatlon o| oenorltlc cells ln lnjureo aoult splnal coro results ln
actlvatlon o| enoogenous neural stem/progenltor cells leaolng to oe novo
neurogenesls ano |unctlonal recovery. [ Neuroscl Pes 2004,76.453-465.
47. Watanabe K, Nakamura M, |wanaml A, Fujlta Y, Kanemura Y, Toyama Y,
Comparlson between |etal splnal-coro-ano |orebraln-oerlveo neural
stem/progenltor cells as a source o| transplantatlon |or splnal coro lnjury.
Dev Neuroscl 2004,26.275-287.
48. Nagato M, Helke T, Kato T, Yamanaka Y, Yosblmoto M, Sblmazakl T,
. Prospectlve cbaracterlzatlon o| neural stem cells by Now cytometry
analysls uslng a comblnatlon o| sur|ace markers. [ Neuroscl Pes
2005,80.456-466.
49. Lang 8, Llu HL, Llu P, Feng GD, [lao XY. Astrocytes o| lnjureo aoult rat
splnal coro may acqulre tbe potentlal o| neural stem cells. Neurosclence
2004,128.775-783.
50. 8ecbaoe C, Mallecourt C, Seoel F, vyas S, Trlller A. Motoneuron-
oerlveo neurotropbln-3 ls a survlval |actor |or PAX2-epresslng splnal
lnterneurons. [ Neuroscl 2002,22.8779-8784.
51. Mllwaro LA, Lunoberg CG, Ge 8, Llpsltz D, Zbao M, Duncan |D.
|solatlon ano transplantatlon o| multlpotentlal populatlons o| eploermal
growtb |actorresponslve, neural progenltor cells |rom tbe canlne braln. [
Neuroscl Pes 1997,50.862-871.
52. Faulkner [, Kelrsteao HS. Human embryonlc stem cell-oerlveo
ollgooenorocyte progenltors |or tbe treatment o| splnal coro lnjury.
Transpl |mmunol 2005,12.343-348.
53. Myckatyn TM, Macklnnon SL, McDonalo [W. Stem cell transplantatlon
ano otber novel tecbnlques |or promotlng recovery |rom splnal coro
lnjury. Transplant |mmunol 2004,12.343-358.
54. Wlcbterle H, Lleberman |, Porter [A, [essell TM. Dlrecteo ol||erentlatlon
o| embryonlc stem cells lnto motor neurons. Cell 2002,110.385-397.
55. Sbetty AK, Turner DA. Neurlte outgrowtb |rom progeny o| eploermal
growtb |actorresponslve blppocampal stem cells ls slgnlcantly
less robust tban |rom |etal blppocampal cells |ollowlng gra|tlng
onto organotyplc blppocampal sllce cultures. e||ect o| braln-oerlveo
neurotropblc |actor. Neuroblol 1999,38.391-413.
56. Pster 8[, |wata A, Taylor AG, Wol| [A, Meaney DF, Smltb DH.
Development o| transplantable nervous tlssue constructs comprlseo o|
stretcb-grown aons. [ Neuroscl Metboos 2006,153.95-103.
57. Okaoa S, |sbll K, Yamane [, |wanaml A, |kegaml T, Katob H, |n
vlvo lmaglng o| engra|teo neural stem cells. lts appllcatlon ln evaluatlng
tbe optlmal tllng o| tranaplantatlon |or splnal coro lnjury. FASL8 [
2005,19.1839-1841.
58. vacantl MP, Leonaro [L, Dore 8, 8onassar L[, Cao Y, Stacbelek S[,
Tlssue-englneereo splnal coro. Transplant Proc 2001,33.592-598.
59. Hermanson O, [epsen K, Posen|elo MG. N-CoP controls ol||erentlatlon
o| neural stem cells lnto astrocytes. Nature 2002,419.934-939.
60. Sakagucbl M, Sblngo T, Sblmazakl T, Okano H[, Sblwa M, |sblbasbl S.
A carbobyorate-blnolng proteln, Galectln-1, promotes proll|eratlon o|
aoult neural stem cells. PNAS 2006,103.7112-7117.