LEUCEMIILE ACUTE

Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor stem pluri-/ unipotente, caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule imature care i-au pierdut capacitatea de difereniere i proliferare [9,15].

EPIDEMIOLOGIE
Incidena LA variaz ntre 1-6.5 cazuri/100000 locuitori/an. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des diagnosticat neoplazie, de 4 ori mai frecvent fa de LA non-limfoide) i tineri (60% din cazuri la vrste <20 ani). Incidena specific vrstei este bimodal: primul vrf de inciden apare ntre 2-4 ani, frecvena scade apoi n copilrie, adolescen, la adultul tnr, i un al doilea vrf de inciden (mai mic: 1% din toate neoplaziile i 20% din LA) apare n decada a asea de via *2,9,15+. LAM poate apare la orice vrst dar este mai obinuit la aduli, incidena crescnd cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani). LAM reprezint mai puin de 15% din leucemii la copilul <10 ani i 20-25% din cazuri la copii ntre 10-15 ani.Incidena brut a LAM la aduli n Europa este de aproximativ 5-8 cazuri/100.000 locuitori/an (80-85% dintre leucemii). Mortalitatea este de circa 4-6 cazuri/100.000 locuitori/an [9,15,16].

ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit. Au fost identificai o serie de factori implicai n procesul de leucemogenez: Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice (n special agenii alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II). Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor boli clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic, policitemia rubra vera, trombocitemia esenial, osteomielofibroza idiopatic, sindroamele mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn *15+. Virusurile rol lor demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1) i pentru organismul uman. Factorii congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de LA i alte neoplazii hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu deficite imunologice congenitale sau unele instabiliti cromozomiale [15]. Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate primitive.

Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia LA se asociaz unui context bine definit, cum ar fi: evoluia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau non-hematologice, sau alte afeciuni ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie, cazuri considerate secundare.

CLASIFICAREA FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere al celulei leucemice pe baza aspectului morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i precizarea subtipului, examenul medular este indispensabil. Diagnosticul de LA este stabilit n prezena celulelor blastice ntr-un procent > 30% din totalul celulelor nucleate medulare. Leucemiile acute limfoblastice Clasificarea FAB recunoate 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite pe baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mrimea celulei, aspectul cromatinei nucleare, forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasm) *2,9+. L1 populaie limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici (dublul dimensiunii limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezint 80% din LAL la copil i doar 30% din cele ale adultului. L2 populaie celular mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule mai mari ca n L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogen, unul sau mai muli nucleoli proemineni. Reprezint 67% din LAL la adult i doar 18-20% din cazurile la copil. L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) celule mari, cu nucleu regulat, cromatin fin granular i dispus omogen, nucleoli mari; citoplasm moderat abundent, intens bazofil i vacuolar. Este forma cea mai rar (sub 3% din cazuri) i cu prognosticul cel mai rezervat. Leucemiile acute mieloblastice Sistemul de clasificare FAB recunoate 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM) sau nonlimfoblastice. Mo (LAM fr maturaie, 2-3% din cazuri) populaie blastic format din mieloblati mari, agranulari ce pot fi uneori confundai cu cei din LAL2. Diagnosticul nu poate fi stabilit n microscopie optic (MO), ci doar pe baza demonstrrii prezenei granulaiilor citoplasmatice n microscopia electronic (ME), a exprimrii de ctre celulele blastice a unor antigene aparinnd liniei mieloide (CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca i absena exprimrii antigenelor specifice liniei limfoide *2,7]. M1 (LAM cu maturare minim, 20% din cazuri) populaia blastic (80-90% din celulele non-eritroide) este format din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile fine; n jumtate din cazuri sunt prezeni corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dac >3-5% din celule reacioneaz pozitiv pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan [2,7].

 M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80% dintre celulele non-eritroide sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr variabil de granulaii azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii Auer, iar n 10% dintre celule maturaia depete stadiul blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz este intens pozitiv, ca i cea cu negru Sudan *2,7+. M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este dominat de prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoat, citoplasma abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale, cu corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic este foarte intens. M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni precursori ai liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile, fiecare linie reprezentnd >20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer. Monoblatii sunt celule mai mari dect mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin dispersat, nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii azurofile. Exist un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul este completat de citochimie, cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice i nespecifice *2,7+. M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i monocitele reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru mieloperoxidaz este negativ, cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint >50% din celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri megaloblastice i anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi pentru PAS i esteraz. M7 (LA megakariocitar, 1 % din cazuri) numeroi megakarioblati cu stadii diferite de difereniere: forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu cromatina dens, omogen i nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redus, sau forme difereniate, mai mari, cu cromatina fin granular, citoplasma abundent cu granulaii azurofile. Se asociaz cu creterea fibrelor de reticulin, ceea ce face adesea dificil puncia medular. n general diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice (prezena markerilor specifici) i ultrastructurale (prezena peroxidazei plachetare) *2+.

DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice Examen clinic Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii necontrolate a celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la nivelul altor determinri extramedulare *2,9,15+. Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor. Simptomele pot apare

cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar sunt nespecifice (diagnosticul este uneori tardiv sau neclar). Semne i simptome generale Febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene eliminate de celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%). Semne i simptome datorate insuficienei medulare Astenia este o manifestare frecvent a anemiei la diagnostic. La pacienii vrstnici anemia se poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase, ameeli. Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral) Durerile osoase, artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare la aduli) se explic prin infiltrarea periostal/osoas/articular sau expansiunea medular datorat proliferrii leucemice. O parte dintre pacieni pot avea necroz medular manifest (dureri osoase intense i sensibilitate la palpare, febr i valori crescute ale LDH). Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar, pacienii pot prezenta infecii severe i hemoragii masive potenial fatale (intracraniene etc.). La nivelul tegumentelor se observ paloare, erupie purpuric de tip peteial, echimoze. La palpare se remarc sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase datorat infiltrrii leucemice periostale. Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai frecvente determinri extramedulare, mult mai pronunate la copii dect la aduli. Masa tumoral mediastinal (710% din copii i 15% dinaduli, n special cei cu LAL-T) se poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinal (tuse, dispnee, ortopnee, stridor, disfagie, cianoz, edem facial, hipertensiune intracranian, sincop). Infiltrarea leucemic la nivelul SNC (3% la copii, 10% la aduli) este de obicei asimptomatic sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial). Compresiunea mduvei spinrii (rar) reprezint o urgen terapeutic pentru a evita instalarea leziunilor ireversibile neurologice. Examinarea oftamologic poate evidenia edem papilar, infiltrarea leucemic a nervului optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoz. Mrirea de volum asimptomatic a scrotului poate fi semnul infiltrrii testiculare (1-2% dintre pacieni, n special copii, cei cu LAL-T i hiperleucocitoz) sau a hidrocelului datorat obstruciei limfatice. Alte manifestri rare includ nodulii subcutanai, mrirea de volum a glandelor salivare (sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei n copul cavernos i venele dorsale). La copii poate apare o

infiltrare amigdalian, adenoidian, apendicular sau a ganglionilor mezenterici, putndu-se ajunge la intervenie chirurgical naintea diagnosticrii leucemiei *2+.

Investigaii paraclinice Hemograma hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3la <20% din cazuri) cu predominana celulelor blastice; prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele intermediare de maturare, creeaz aspectul de hiatus leucemic semne de insuficien medular: anemie normocrom normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL Unii pacieni, n principal cei de sex masculin ce asociaz t(5;14)(q31;q32), pot s prezinte manifestrile clinice ale sindromului hipereozinofilic (febr, tuse, wheezing, insuficien cardiac congestiv) *2+. uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena acestora (forme hipo-sau aleucemice); alteori citopenie izolat. Mielograma Este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip, utiliznd toate metodele semnalate mai sus (morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic). mduv bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice (25%, uneori >80-85%), cu diminuarea net a liniilor celulare normale. Alte investigaii evaluare pentru CID apare mai frecvent la pacienii cu LAL pre-B ce asociaz t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare dect n LAM) dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei crescute datorit turn-over-ului crescut al celulelor leucemice (creterea LDH corespunde unei mase tumorale mari i este un factor de prognostic negativ) ionograma urinar, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia i uricozuria transaminazele crescute (10-20% din pacieni) imunoglobulinele serice (mai ales IgA i IgM) uor sczute bilanul bacteriologic

 puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce poate fi prezent chiar n lipsa unor manifestri clinice neurologice). Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele blastice din sngele periferic ! radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior revrsat pleural n 5-10% din cazuri, n special n LAL- T) radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor, osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni) *2,9,15+. Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice Examen clinic Semne i simptome generale alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context infecios evident (datorit proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate, dureri osoase Semne i simptome datorate insuficienei medulare Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee, palpitaii, tahicardie) Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse i frecvente, febr) Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase) Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral) hipertrofie gingival dureroas (n special n formele M4 i M5) hepato-/splenomegalie moderat (5 cm sub rebord); splenomegalia masiv sugereaz transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic adenopatiile (rare fa de LAL, prezente mai ales n formele M4, M5) pot atinge un volum tumoral impresionant (diagnostic diferenial cu limfoamele) hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales n formele monocitare) infiltraii blastice dermoepidermice, sub form de leziuni nodulare violacee, nedureroase; se asociaz adesea cu alte infiltraii extramedulare sindromul Sweet (dermatoza acut neutrofilic) sindrom cutanat paraneoplazic (plci i noduli dureroi n special la nivelul extremitilor) care poate uneori precede diagnosticul cu cteva luni; apare frecvent n LA monocitar, prin stimularea de ctre factorii de cretere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice i dermice, cu acumularea local de neutrofile, i rspunde la tratamentul cortizonic sarcomul granulocitar (cloromul) tumor unic cu localizare predominant orbitar i n

sinusurile paranazale, dar i n tubul digestiv, aparatul genito-urinar, sni, mediastin, pleur, peritoneu; frecvent (4-12%) n formele M1, M2, se asociaz cu prognostic negativ infiltrarea SNC (mai rar ca n LAL; mai frecvent la vrste tinere, n formele cu hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar) asimptomatic sau manifest: paralizii de nervi cranieni sau mas expansiv intracranian (cefalee, greuri, vrsturi, letargie, iritabilitate, tulburri vizuale) leucocitoz extrem (GA>200.000/mm3) asociat cu hipervscozitate, leucostaz i hemoragie cerebral tiflit (dureri intense n fosa iliac dreapt, ce pot mima o apendicit) *2,9,14,15+. Investigaii paraclinice Hemograma hiperleucocitoz (>50% din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii i corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie normocrom normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie); uneori forme hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate (monocitopenii izolate). Numrul GA poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3, majoritatea pacienilor avnd ntre 5.000-30.000 GA/mm3 la diagnostic Mielograma mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele nucleate) celulele leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaii azurofile i corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4). Liniile celulare normale sunt aproape absente. Caracterul mieloid este dat de prezena granulaiilor i pozitivitatea reaciei mieloperoxidazice. Biopsia osteo-medular este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM apreciaz celularitatea medular, numrul de megacariocite, fibroza reticulinic i este singura manevr diagnostic n cazul punciei albe dar nu este indicat n mod curent. Alte investigaii lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5) poate leza tubii renali proximali determinnd hipopotasemie LDH i acid uric crescute (proliferare celular crescut) bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de CID (constant n M3 i frecvent n M5), fie la debut, fie precipitat de CHT de inducie datorit eliberrii din granulaiile blatilor a unor procoagulani de tip factor tisular.

 ionogram (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie i uricozurie (crescute), uree i creatinina (alterate n sindromul de liz blastic) bilan bacteriologic radiografie toracic (focar infecios, plmn hiperleucocitar) *2,9,14,15+

PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice. Dou criterii sunt definitorii n evaluarea prognosticului: obinerea remisiunii complete i durata acesteia. Au fost identificai o serie de factori prognostici eseniali n LAL, ns rspunsul terapeutic rmne elementul prognostic principal. Expresia markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este considerat un factor de prognostic negativ, n special la aduli *5,6,9,15+. n funcie de aceti factori de prognostic s-a stabilit o stratificare a riscului de recdere care permite alegerea strategiei terapeutice, orientnd eventual spre o abordare mai agresiv (includerea unei grefe de celule stem etc.) [9]: LAL cu risc sczut GA<30.000/mm3 Intervalul de obinere a RC <4 sptmni Alte forme dect pro-B i t(4;11) LAL-T timocite corticale LAL cu risc crescut GA >30.000/mm3 Intervalul de obinere a RC> 4 sptmni LAL pro-B i t(4;11) LAL pro-T i T matur LAL cu risc foarte crescut LAL Ph1+/BCR-ABL pozitiv LAL-B matur

Prognosticul leucemiei acute mieloblastice n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal. Obinerea remisiunii sub tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a pacienilor. Studiile efectuate au evideniat existena unor factori prognostici i predictivi care pot influena negativ rspunsul terapeutic i durata acestuia [3,9,15]. TABEL 7. Factori de prognostic n LAM [9] Prognostic favorabil Vrsta Contextul etiologic Numr GA Subtipul FAB Citogenetica <50 ani De novo <25.000/mm3 M3, M4 t(15;17), inv(16;16), t(8;21), cariotip normal Determinri extramedulare Absente Prezente Prognostic nefavorabil >60 ani Secundar >100.000/mm3 M5, M6, M7 Anomalii 5, 7, 8 i crs Ph1

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din cel utilizat n cazurile pediatrice (vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor obinute la copil. Terapia LAL se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de risc. n general, exist 4 etape ale tratamentului: inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea, ntreinerea i profilaxia recderilor n SNC *5+.Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesit tratament diferit fa de celelalte forme. Tratamentul de inducie al remisiunii complete Scopul tratamentului de inducie este de a ameliora semnele i simptomele bolii i de a restaura hematopoieza normal. Aceste aspecte sunt de obicei obinute prin reducerea numrului de celule leucemice i instalarea remisiunii complete. Remisiunea complet (RC) este definit prin:

 lipsa oricrui simptom/semn legat de boal <5% blati la examenul morfologic al mduvei osoase constante hematologice normale absena bolii extramedulare i a infiltrrii SNC detectabile la examenul clinic i investigarea LCR *3+ Tratamentul const n general din administrarea a patru citostatice (vincristin, corticosteroizi, antracicline, L-asparaginaz) i se etaleaz pe o durat de 4-8 sptmni. Protocoale terapeutice recente folosesc tratamentul cu citarabin (ara-C) n doze mari (1-3 g/m2), 12 administrri naintea sau dup tratamentul standard de inducie. Se pare c aceast abordare nu modic rata RC (79%), dar ar prelungi supravieuirea *5,6,9+. Dup tratamentul de inducie persist ntre 108-109 celule leucemice reziduale. n cazul n care terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar reevolua rapid, astfel nct se impune un tratament de consolidare asociat cu profilaxia recderilor n sistemul nervos central (SNC), urmate de un tratament de ntreinere. Tratamentul de consolidare Tratamentul de consolidare / intensificare se aplic numai dup obinerea remisiunii complete. Const fie n chimioterapie (CHT) n doze mari, fie n utilizarea unor ageni terapeutici noi, fie reluarea administrrii tratamentului de inducie. CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C highdose sau metotrexat n doze intermediare sau mari. Transplantul alogenic de celule stem i autotransplantul sunt cele mai eficiente opiuni terapeutice n LAL cu risc nalt. Indicaiile de transplant n prima remisiune sunt reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ i LAL cu t(4;11) [5,8,9]. Profilaxia recderilor n SNC LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particulariti (LAL-B matur, LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de proliferare leucemic crescut, afectare organic extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare de recdere n SNC. Profilaxia recderilor n SNC const n administrri intratecale (I.T.) de metotrexat ara-C i metilprednisolon, iradiere cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat high-dose i ara-C. Pacienii cu LAL ce nu primesc tratament profilactic recad n SNC n proporie de 30% *5,6,9,15+.

Tratamentul de ntreinere Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD), definit prin prezena celulelor leucemice nedetectabile morfologic, poate fi detectat prin tehnici avansate de imunofenotipare i biologie molecular.La copiii cu LAL s-a demonstrat c nivelul i evoluia MRD sunt factori independeni de prognostic, pacienii MRD negativi (<10-4) avnd cel mai bun prognostic. Pacienii aduli MRD negativi sunt n numr foarte redus, i se pare c n aceste cazuri evoluia MRD este mai important dect nivelul su *5,8+. Tratamentul de ntreinere are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata optim nu este cunoscut, dar n general se ntinde 24-30 luni. Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6mercaptopurin 60-75 mg/m2 cu metotrexat 20-25 mg/m2, la care se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C, ciclofosfamid, metotrexat, L-asparaginaz, etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni) *5,9,15+. Tratamentul recderilor Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de la tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel neuromeningean sau testicular). Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid i constant urmate de recderi medulare. Tratamentul recderilor este mai puin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de durata primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au aproape aceeai ans de a obine o remisiune complet ca i prima dat. Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu ct recderea este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu citostatice care nu dau rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand folosirea schemelor terapeutice cu ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se asociaz antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune n proporie de 30%; etoposid, teniposid, amsacrin obin rspunsuri n proporie de aproximativ 10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C high-dose i idarubicin / fludarabin. Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termn lung este de aproximativ 5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena unei grefe de celule stem hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni pacienii trebuie orientai spre alogref. n absena unui donator potenial, se va practica o autogref sau o alogref de la un donor parial compatibil. Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic postremisiune. Rata supravieuirii (posttransplant alogenic de la donor nrudit) la a doua remisiune este de 26%, iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%. n concluzie, toi pacienii cu LAL de risc nalt sunt candidai pentru alotransplant n prima remisiune, la fel ca i pacieni cu recdere i cei aflai la a doua remisiune.

Tratamentul leucemiei acute mieloblastice Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chimioterapie. Strategia terapeutic cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducie al remisiunii complete i tratamentul postinducie (tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul de ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice) [3,9,14,15]. Scopul principal al tratamentului este obinerea i meninerea remisiunii complete (RC), definit prin dispariia semnelor clinice de infiltrare tumoral, a semnelor de insuficien medular (>1.000 neutrofile/mm3 i >100.000 trombocite/mm3 n sngele periferic), absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv de aspect normal cu <5% celule blastice [4]. Remisiunea parial (RP) are aceleai caracteristici clinice, numr de neutrofile i de trombocite ca i RC, dar cu un procent de blati medulari ntre 6-25%. A fost propus i un alt tip de rspuns RC cu refacerea incomplet a plachetelor la pacienii ce ntrunesc criteriile de RC dar au valori ale trombocitelor cuprinse ntre 30.000-100.000/mm3 Remisiunea complet citogenetic se definete ca prezena de anomalii citogenetice la diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard dup obinerea RC. Remisiunea molecular extinde conceptul de remisiune citogenetic, dar este relevant din punct de vedere terapeutic numai n cazul LA promielocitare [4,9]. Tratamentul de inducie Trerapia de inducie standard asociaz citozin-arabinosid i o antraciclin, cel mai adesea daunorubicin. Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic al citidinei), care dup conversia n ara-C-trifosfat este ncorporat n ADN i duce la moartea celular. Se administreaz 100-200 mg/m2/zi, 7-10 zile, n perfuzie continu (sering automat) sau fracionat n 2 prize *9+. Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi, timp de 2-3 zile, poate produce 40%RC (60 mg/m2zi, 3 zile). Acest tip de asociere a fost denumit convenional 3+7, n funcie de numrul de zile de administrare. Se administreaz 1-3 cicluri, n funcie de obinerea RC *9,14,15+. Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere) Tratamentul postremisiune este necesar la toi pacienii pentru a preveni recderea. Protocoalele recente prefer o terapie intensiv, apropiat de momentul obinerii RC. Cel mai utilizat protocol const n 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin, mitoxantron sau amsacrin, permind antrenarea unui procentaj important de RC prelungite i supravieuire fr recderi de 20-50%. Deoarece dozele mari de ara-C pot antrena toxicitate neurologic (somnolen, sindrom cerebelos), pulmonar sau ocular major, unii autori prefer utilizarea de doze intermediare, cu eficien posibil comparabil.

O alt opiune terapeutic postremisiune este transplantul de celule stem hematopoietice, n general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile celule stem recoltate n remisiune (autotransplant). Scopul transplantului alogenic este dublu: 1) reconstituirea hematopoiezei dup un tratament citostatic n doze mari; 2) efectul gref-contra-leucemie, celulele donorului recunoscnd celulele leucemice ca non-self[9,15] Rezultatele autotransplantului (la aduli sau la copii) nu s-au dovedit semnificativ mai bune fa de cele ale alotransplantului sau ale CHT. Tratamentul simptomatic Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie. Tratamentul anemiei : transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl. Iniierea transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei; tarele organice asociate pot antrena decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii) oblignd la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb). Tratamentul infeciilor: infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele cauze de mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de infiltraia leucemic/ CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i fenomenului de translocaie microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei saprofii i cei multiplu rezisteni (de spital), putnd surveni infecii bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), fungice (Candida, Aspergillus)sauvirale (Herpex simplex, Cytomegalovirus) [2,9,15]. Msuri generale: izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena special a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor. Antibioterapia se instituie n momentul cnd febra depete 38C, dup efectuarea prelevrilor bacteriologice. Se demareaz empiric, cu o asociere cu spectru larg care s acopere i bacteriile Gramnegative: beta-lactamin/cefalosporin de generaia III + aminoglicozid antistafilococic (vancomicin, fosfomicin). Dac febra persist >48h se asociaz antistafilococicul, iar ulterior un antifungic (amfotericina B 1-2 mg/kg/zi, fluconazol 200 mg/zi) i eventual tratament antiviral (aciclovir pentru HSV, foscarnet pentru CMV) [2,9,15]. Tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand. Transfuziile de concentrat leucocitar n infecii grave/ abcese/ celulite necontrolate de antibioterapie; determin reacii alergice i au eficacitate de scurt durat. Tratamentul hemoragiilor: Trombocitopenie concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari, cnd trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm3 (factori de risc crescut sepsis, alt

tulburare de coagulare asociat, folosirea concomitent a antibioticelor). Valoarea Tr trebuie meninut >20.000/mm3, respectiv >50.000/mm3la pacienii cu LAM3 *2,9,15+. Sindrom de coagulare intravascular diseminat (CID) transfuzii de concentrat trombocitar pentru meninerea Tr >20.000/mm3la pacienii asimptomatici,i >50.000/mm3 la cei care snger; crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului >100 mg/dl plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu sngerare activ heparin 500 U/h n lipsa controlului sngerrii i a corectrii parametrilor de coagulare antifibrinolitice (acid epsilon-amino-caproic *EACA+ sau acid tranexamic) pentru cei care continu s sngere sub heparin *2,9,15+ Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice care pot fi provocate de distrucia celular masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n formele hiperleucocitare: aport lichidian I.V. 2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunztoare alcalinizarea urinii bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat) sau 14%o (o treime din aportul lichidian) uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului uric), i ulterior allopurinol 100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la nceput [2,9] Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare : leucaferez pn cnd numrul de celule blastice scade la >50.000/mm3 hidratare + alcalinizare hidroxiuree n doze mari,sau demararea rapid a tratamentului de inducie evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava vscozitatea sanguin) *2,9+ EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT Rspunsul la terapia de inducie va fi monitorizat prin examinare fizic, examene hematologice i puncii aspirative medulare repetate. n cursul aplaziei medulare induse de terapia de inducie se va efectua un aspirat medular (evaluarea persistenei blatilor). Remisiunea LAM este certificat de celularitatea medular normal, nivelul blatilor <5% n mduv, i hematopoiez de aspect morfologic normal (grad de recomandare B) [16]. Pacienii vor fi urmrii clinic i prin examene hematologice pentru a depista precoce recidiva. Examinarea repetat a mduvei prin puncii aspirative prezint o valoare incert la pacienii n remisiune, fr evidene clinice/hematologice de recidiv *16+.

Bibliografie
1. Bn M, Bernier M, Castoldi G, et al. Impact of immunophenotyping on management of acute leukemias. Hematologica 1999;84(11):1024-1034. 2. Beutler E, Lichtman M, Coller B, et al. Williams Hematology. 6th ed. Londra: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2001:1047-1085,1141-1162. 3. British Committee for Standards in Hematology / British Society for Hematology. Guidelines on management of acute myeloid leukemia in adults. Br J Hematol 2006;135:450-474. 4. Cheson B, Bennet M. Revised recommendations of International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649. 5. Conter V, Rizarri C. Acute lymphoblastic leukemia. Orphanet Encyclopedia 2004. 6. Densmore J, Camitta B, Williams M. Acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. ASHSAP (American Society of Hematology Self-Assessment Programme) 2006:228-234 7. Faguet G. Hematological malignancies: methods & techniques. Londra: Humana Press, 2000:198-201. 8. Gkbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2006:122. 9. Hoffman R. Hematology - basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:cap 59-66. 10. Johnson PRE, Liu Yin JA. Acute myeloid leukemia in the elderly: biology and treatment. Br J Hemtol 1993;83:1-6. 11. Larson R. Acute lymphoblastic leukemia in adults. Treatment of Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2005:118-121. 12. Linker C, Damon L, Ries C, et al. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002;20(10):2464-2471. 13. Tallman M. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents. Hematology ASH 2005:143-149. 14. Tallman M, Nabhan C, Camitta B. Acute myeloid leukemia. ASH-SAP (American Society of Hematology Self-Assesement Programme) 2006:211-223. 15. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins 2006: 348402, 417-447. 16. Fey M. Acute myeloblastic leukemia in adult patients: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii47-ii48.